喬科平，李紅燕

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830001；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830001)

·綜 述·

VPS35基因和帕金森病

喬科平1，李紅燕2

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830001；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830001)

帕金森病(PD)是一種嚴(yán)重威脅中老年人健康和生活質(zhì)量的神經(jīng)功能障礙性疾病。該病的發(fā)病原因和確切的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。多數(shù)研究認(rèn)為PD是由遺傳易感性和環(huán)境因素共同作用的多基因疾病。最近，與遲發(fā)性常染色體顯性遺傳帕金森病相關(guān)的液泡分揀蛋白35同源基因(VPS35)為PD的發(fā)病機(jī)制提供了新的線索。對(duì)VPS35基因的研究將有助于該病的基因診斷、病理生理學(xué)機(jī)制的闡明和治療。

帕金森?。籚PS35基因；基因診斷；病理生理學(xué)機(jī)制

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是僅次于老年癡呆的第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，平均發(fā)病年齡為60～80歲，在超過(guò)65歲人群中PD患病率為l%，超過(guò)85歲人群中患病率為4%[1]。帕金森病臨床表現(xiàn)主要因多巴胺神經(jīng)元損傷和丟失導(dǎo)致[2]，其病理改變不僅在大腦和腦干系統(tǒng)還涉及其他器官如，心臟、腸道、膀胱等。目前很多治療方法可以改善PD的癥狀，但不能減緩或阻止疾病的發(fā)展進(jìn)程[3]。帕金森病是多因素作用疾病，與遺傳、環(huán)境、衰老、病毒[4]、同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C(Cys C)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)[5]等有關(guān)。但隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的證據(jù)顯示遺傳因素在帕金森病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。在過(guò)去的20年里至少有18個(gè)染色體位點(diǎn)(PARK1-18)通過(guò)多種方法被識(shí)別，包括經(jīng)典的連鎖分析、候選基因關(guān)聯(lián)分析、全基因組關(guān)聯(lián)研究、外顯子測(cè)序等[6]。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)與家族性帕金森病明確有關(guān)的致病基因有6個(gè)，SNCA，LRRK2，VPS35為常染色體顯性遺傳，PARKIN，PINK1，DJ1為常染色體隱性遺傳[7]。VPS35基因是第一個(gè)通過(guò)外顯子測(cè)序被明確的帕金森致病基因[8]。本文就VPS35基因及其與帕金森病研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 VPS35基因的結(jié)構(gòu)和功能

VPS35基因，又名PARK17，位于16q11.2位點(diǎn)內(nèi)，全長(zhǎng)29.6 kb，17個(gè)外顯子，共編碼796個(gè)氨基酸，分子質(zhì)量是92 000，等電位點(diǎn)是5.32，它屬于重組人液泡分揀蛋白基因[9-10]。

VPS35是進(jìn)化上保守的retromer復(fù)合體上的核心組件主要表達(dá)在流動(dòng)的內(nèi)涵體膜上[11-13]，能調(diào)節(jié)蛋白分揀、組裝和指導(dǎo)特異性蛋白質(zhì)運(yùn)輸?shù)椒疵娓郀柣W(wǎng)或細(xì)胞表面。因此，retromer復(fù)合體可以防止特異性蛋白質(zhì)在溶酶體降解[14]。retromer復(fù)合體主要由兩大亞基構(gòu)成，包括一個(gè)負(fù)責(zé)膜結(jié)合和膜變形的SNX二聚體以及一個(gè)負(fù)責(zé)貨物選擇識(shí)別的Vps26-Vps29-Vps35三聚體，兩者結(jié)合在一個(gè)PI3-P-內(nèi)涵體膜上[15]。etromer復(fù)合體通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白分選參與許多不同的細(xì)胞代謝過(guò)程，除了包括限制SNARE蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)外還有β腎上腺素受體[16]，陽(yáng)離子非依賴性甘露糖-6-磷酸受體的轉(zhuǎn)運(yùn)[17]，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖，銅和鐵動(dòng)態(tài)平衡。VPS35通過(guò)與貨物蛋白的分選序列(sorting motif)結(jié)合來(lái)募集貨物蛋白。貨物選擇復(fù)合體的核心組分是VPS35、VPS26和VPS29分別連接在VPS35馬蹄形螺旋的兩端[18]，它沒(méi)有膜結(jié)合序列，通過(guò)與Rab7和GTP蛋白相互作用實(shí)現(xiàn)與早期內(nèi)體結(jié)合[19-20]。貨物選擇復(fù)合體與Rab7的結(jié)合限制了本身的流動(dòng)性，使得VPS35募集的貨物蛋白數(shù)量增加，從而形成一個(gè)穩(wěn)定的成核復(fù)合物。此外，VPS26-VPS29-VPS35復(fù)合體還與Rab-GTP酶激活蛋白(GAP)TBC1結(jié)構(gòu)域蛋白家族成員5(TBC1 domain family member 5，TBC1D5)作用，Rab-GTP酶激活蛋白的循環(huán)對(duì)成核復(fù)合物起調(diào)節(jié)作用，作用機(jī)制與Arf1-GTP和Sar1-GTP類似——Arf1-GTP和Sar1-GTP分別調(diào)控COPⅠ和COPⅡ上小泡的組裝[21]。

2 VPS35基因中的突變位點(diǎn)

2011年，Vilarino-Guell等[22]和Zimprich等[23]應(yīng)用外顯子測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)VPS35(p.D620N)(c.1858G＞A)突變是遲發(fā)性帕金森病常染色體顯性遺傳致病基因，也是最常見(jiàn)的錯(cuò)義突變，分別在兩個(gè)家族中發(fā)現(xiàn)了同樣的該錯(cuò)義突變，這兩個(gè)家族分別來(lái)自于瑞士和奧地利。其他的罕見(jiàn)突變位點(diǎn)p.P316S、p.R524W、p.I560T、p.H599R、p.M607V可能與帕金森有關(guān)，但其致病機(jī)制目前還不清楚[22，24]。由于許多遺傳決定因素如不完全外顯率、新生突變的影響，要證明這些位點(diǎn)突變是致病的很困難，假如這些突變位點(diǎn)能被證實(shí)是致病的，那么根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，VPS35基因編碼區(qū)的突變頻率約為0.13%。VPS35是繼SNCA和LRRK2第三個(gè)最常見(jiàn)的家族性帕金森病的致病基因[22，23，25]。

3 VPS35基因p.D620N突變攜帶者的臨床表現(xiàn)

在VPS35(p.D620N)基因突變的人群研究中，篩查了35例與帕金森病無(wú)關(guān)的患者并概括了它們的臨床表現(xiàn)[8]。平均年齡51.4歲(45～59歲)，白種人占82.9%，有家族史的占91.4%，在VPS35(p.D620N)基因突變病例中，出現(xiàn)動(dòng)作遲緩、肌肉僵硬、震顫和姿勢(shì)步態(tài)異常的比例分別是91.4%、80%、77.1%和60%，而服用左旋多巴對(duì)這些患者都有良好的效果，對(duì)這些患者臨床表現(xiàn)的評(píng)估揭示了VPS35(p.D620N)基因突變?cè)谂两鹕〉陌l(fā)展中起到一個(gè)重要作用，尤其是有家族史和服用左旋多巴有良好效果的患者。

4 VPS35基因突變的致病機(jī)制

有研究表明，VPS35基因不僅與PD有關(guān)，而且還涉及其他神經(jīng)系統(tǒng)退行性變疾病，例如阿爾茲海默癥(AD)。目前有兩個(gè)假設(shè)通路可能與VPS35誘發(fā)PD有關(guān)：(1)影響wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路；(2)影響二價(jià)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)體(DWT1)調(diào)節(jié)鐵離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑[8]。

4.1 Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路 Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路在中腦多巴胺神經(jīng)元的發(fā)育起到重要作用，Wnt/β-連環(huán)蛋白或者Wnt-PCP通路功能的退化可導(dǎo)致帕金森患者的主要癥狀[26]，Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)通路已成為其中一個(gè)潛在的帕金森發(fā)病機(jī)制。在6-羥基多巴胺帕金森病大鼠模型[27]、MPTP-小鼠和猴子模型[28-29]，甚至帕金森患者中也證實(shí)Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)途徑受損?；罨腤nt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起保護(hù)作用，干擾其信號(hào)傳導(dǎo)通路的老化過(guò)程會(huì)引起多巴胺神經(jīng)元死亡[30]。通過(guò)最近對(duì)已明確的PARKIN基因和LRRK2基因突變可導(dǎo)致帕金森病的研究，為wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路和帕金森的發(fā)病機(jī)理有著密切的關(guān)系提供了證據(jù)[31]。研究人員發(fā)現(xiàn)wnt蛋白家族傳送需要一種復(fù)合物：retromer復(fù)合體從細(xì)胞核到反面高爾基網(wǎng)來(lái)回收Wntless(Wls)受體。VPS35基因突變可能會(huì)引起retromer復(fù)合體活性缺乏，從而導(dǎo)致Wntless受體降解和Wnt分泌受損，Wnt分泌受損會(huì)干擾Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路增加多巴胺神經(jīng)元的損傷。

4.2 二價(jià)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)體(DWT1)調(diào)節(jié)鐵離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑retromer復(fù)合體介導(dǎo)二價(jià)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)體(DWT1)錯(cuò)分。當(dāng)VPS35基因突變引起retromer復(fù)合蛋白體活性缺乏時(shí)導(dǎo)致DWT1調(diào)節(jié)鐵離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑障礙，鐵離子大量沉積細(xì)胞內(nèi)[32]。α-突觸核蛋白為神經(jīng)元胞質(zhì)及細(xì)胞膜上的正常成分，在維持神經(jīng)突觸、神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)等方面發(fā)揮重要作用，但α-突觸核蛋白聚集或突變后即成為PD病理學(xué)標(biāo)志-路易小體的主要成分。研究表明，鐵可誘導(dǎo)α-突觸核蛋白聚集，而聚集和突變的α-突觸核蛋白通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞的NOX2，產(chǎn)生大量的O2-、Iros及PGE2，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的損傷[33]。

另有研究表明，在尸檢的阿爾茨海默患者大腦海馬回發(fā)現(xiàn)VPS35蛋白水平是減少的，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，VPS35基因減少可引起的β-淀粉樣蛋白(Aβ)濃度升高[34]，現(xiàn)在認(rèn)為淀粉樣前體蛋白(APP)與阿爾茨海默病有著密切的聯(lián)系。APP可以被β-蛋白酶和γ-蛋白酶分解；其中β-蛋白酶和γ-蛋白酶的連續(xù)作用可使APP被分解產(chǎn)生Aβ。Aβ可以導(dǎo)致腦內(nèi)老年斑的形成和神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，是導(dǎo)致阿爾茨海默病的重要因素。損傷果蠅和老鼠的VPS35基因可增加β-蛋白酶分泌活性引起高水平的Aβ從而導(dǎo)致記憶障礙和突觸傳遞障礙[35]。在一個(gè)阿爾茲海默癥Tg2576小鼠模型中，半合子染色體缺失VPS35基因可導(dǎo)致其早期發(fā)病和提高類似AD樣的神經(jīng)退行性變，此外也證實(shí)了VPS35基因通過(guò)促進(jìn)β-蛋白酶逆行轉(zhuǎn)運(yùn)，在小鼠海馬神經(jīng)元胚胎發(fā)育中起到關(guān)鍵性作用，同樣也提供了VPS35基因在AD發(fā)病機(jī)制中的進(jìn)一步見(jiàn)解[36]。

5 VPS35基因與其他致病基因的關(guān)系

帕金森病致病基因多種多樣，機(jī)制很復(fù)雜，各致病基因之間有可能存在相互作用的關(guān)系或類似的致病途徑，至今沒(méi)有闡釋清楚。富亮氨酸重復(fù)序列激酶2(LRRK2)是PD的第二個(gè)最常見(jiàn)的致病基因，LRRK2是一種GTPases激酶，包括Roc-COR結(jié)構(gòu)域、ROC結(jié)構(gòu)域和WD-40結(jié)構(gòu)域。該基因突變最主要影響GTP酶和酪氨酸激酶活性增強(qiáng)，并可以引起ROC結(jié)構(gòu)域和WD-40結(jié)構(gòu)域的改變，從而引起病變。有研究表明，LRRK2在溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)[37-38]，蛋白分選和轉(zhuǎn)運(yùn)[39]有重要作用。Linhar等[40]利用PD果蠅模型發(fā)現(xiàn)LRRK2和VPS35功能上存在相互作用，并且揭示了在多巴胺能神經(jīng)元里這種相互作用是如何影響活動(dòng)能力，壽命和對(duì)魚(yú)藤酮反應(yīng)。LRRK2和retromer復(fù)合體亞基VPS35的貨物識(shí)別具有部分相同的分子途徑，LRRK2突變可能對(duì)retromer起負(fù)調(diào)節(jié)作用。在PD果蠅模型中，過(guò)表達(dá)的VPS35基因可以減輕因LRRK2(I2020T)突變引起的運(yùn)動(dòng)障礙、壽命縮短、果蠅眼表型。VPS35過(guò)度表達(dá)也減輕了另外兩個(gè)LRRK2突變位點(diǎn)Y1699C、I1122V引起的運(yùn)動(dòng)障礙。Macleod等[41]的研究證明了VPS35和LRRK2突變位點(diǎn)G2019S之間相互作用，其中VPS35可以保護(hù)因LRRK2(G2019S)突變導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡。此外Linhart等[40]還證實(shí)了單獨(dú)過(guò)表達(dá)VPS35對(duì)魚(yú)藤酮有保護(hù)作用，而敲除VPS35對(duì)魚(yú)藤酮毒性無(wú)顯著影響。這與近期公布的數(shù)據(jù)表明過(guò)度表達(dá)VPS35防止MPP+(一種神經(jīng)毒素常用的PD模型)對(duì)神經(jīng)元的損害相一致，在敲除VPS35的條件下對(duì)細(xì)胞活力無(wú)顯著影響[42]。

Dhungel等[43]在酵母菌模型中對(duì)相互作用的酵母同源基因VPS35和EIF4G1進(jìn)行雙獨(dú)立全基因組篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了具有合成致死效果的基因列表，但是在VPS35和EIF4G1刪除的酵母菌里只有少量基因有合成致死作用。鑒于VPS35和EIF4G1的已知功能，它們有可能是合成致死基因，并發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)基因具有重疊的致病途徑，包括蛋白質(zhì)的靶向運(yùn)輸和內(nèi)涵體轉(zhuǎn)運(yùn)。在缺少VPS35的情況下，過(guò)度表達(dá)的EIF4G1是高度毒性的，而恢復(fù)無(wú)突變的VPS35基因，可以挽救這種表型。鑒于VPS35是retromer復(fù)合體的核心組件，Ross等[44]預(yù)測(cè)EIF4G1毒性可能是因?yàn)閞etromer復(fù)合體缺少VPS35導(dǎo)致功能喪失。為了支持這一假說(shuō)，其他retromer組件如VPS26的缺乏同樣增強(qiáng)EIF4G1的毒性。這種毒性是歸因于蛋白毒性壓力，過(guò)表達(dá)的EIF4G1伴隨VPS35不足導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集(Hsp104 GFP)，以及增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ER)，未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)。這些結(jié)果表明，retromer復(fù)合體可以改善和減輕因EIF4G1負(fù)轉(zhuǎn)錄調(diào)控引起的蛋白錯(cuò)誤折疊和異常積聚。此外，酵母同源分揀蛋白VPS10(即調(diào)節(jié)神經(jīng)元存活和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)的跨膜蛋白)的過(guò)表達(dá)在EIF4G1負(fù)轉(zhuǎn)錄調(diào)控-VPS35缺失系統(tǒng)起保護(hù)作用，這可能表明VPS35通過(guò)VPS10減輕EIF4G1毒性。作為人類VPS10家族成員(包括sortilin，SORL1，和sorcs1/ 2/3)也和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，這些研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)聚集紊亂的一般過(guò)程，進(jìn)而給予有針對(duì)性的靶向治療。

VPS35基因與其他基因之間是否存在相同的分子通路或者存在相互作用等問(wèn)題已被提出，有待進(jìn)一步研究。深入探查該基因結(jié)構(gòu)與功能變化與帕金森病發(fā)病的相關(guān)性無(wú)疑具有特別重要的理論和臨床價(jià)值。

6 展 望

由于帕金森病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病理變化多樣，可能受到基因-基因和基因-環(huán)境多重復(fù)雜因素的影響，所以我們?cè)谘芯窟^(guò)程中不但要注意單個(gè)因素的作用，更應(yīng)該注意因素和因素間的協(xié)同作用。闡明帕金森病的病因與發(fā)病機(jī)制，建立客觀和可靠的診斷手段，尋找非常有效而副作用少的治療藥物及方法仍然是21世紀(jì)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的重要研究方向之一。VPS35基因突變是對(duì)帕金森病研究的一個(gè)新的亮點(diǎn)。VPS35基因突變提供了一個(gè)重要而新的分子靶點(diǎn)，通過(guò)有針對(duì)性的療法提高retromer復(fù)合體的活性，在疾病早期階段為帕金森患者提供一個(gè)有效的的治療。長(zhǎng)期服用外源性帕金森病藥物會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，而基因治療克服了這一點(diǎn)，它可以通過(guò)直接調(diào)節(jié)大腦的化學(xué)信號(hào)，進(jìn)一步削弱副作用。帕金森病是一種嚴(yán)重影響中老人健康和生活質(zhì)量的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，目前還無(wú)法根治。VPS35基因突變的發(fā)現(xiàn)從臨床、遺傳和病理視角改變了我們對(duì)帕金森病的理解，在研究發(fā)病及治療都提供了新的思路，并有可能解釋相似研究及其他神經(jīng)退化性疾病。VPS35基因發(fā)現(xiàn)時(shí)間還不長(zhǎng)，其結(jié)構(gòu)和功能機(jī)制都有待進(jìn)一步研究。

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VPS35 gene and Parkinson's disease.

QIAO Ke-Ping1,LI Hong-Yan2.1.Postgraduate College of Xinjiang Medical University,Urumchi 830001,Xinjiang,CHINA;2.Department of Neurology,Xinjiang Uygur Autonomous Region people's Hospital,Urumchi 830001,Xinjiang,CHINA

Parkinsion's disease is a nerve dysfunction disease which seriously threatens the health and quality of life of the elderly.The etiology of the disease and the exact pathogenesis are remains unclear.Most studies suggest that-PD is known as a polygenetic disease in which genetic susceptibility and environmental factors may play important roles.Recently,the identification of the vacuolar protein sorting 35 homolog gene(VPS35)is related to the late onset autosomal dominant genetic disease,which provides a new clue for the pathogenesis of PD.Study of VPS35 gene will be helpful for gene diagnosis,elucidation of pathophysiologic mechanism and treatment of Parkinson's disease.

Parkinson's disease;Vacuolar protein sorting 35 homolog gene(VPS35)gene;Gene diagnosis; Pathophysiologic mechanism

R742.5

A

1003—6350（2016）23—3883—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.23.032

2016-05-13)

國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)：31560270)

李紅燕。E-mail：lhyxxy@126.com