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        體細胞突變在醛固酮腺瘤發(fā)病中的作用

        2016-03-09 07:09:03鄭芳芳朱理敏高平進
        國際心血管病雜志 2016年1期
        關(guān)鍵詞:離子通道

        鄭芳芳 朱理敏 高平進

        200025 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院高血壓科,上海市高血壓研究所

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        體細胞突變在醛固酮腺瘤發(fā)病中的作用

        鄭芳芳朱理敏高平進

        200025上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院高血壓科,上海市高血壓研究所

        【摘要】原發(fā)性醛固酮增多癥是繼發(fā)性高血壓的常見病因,可導致嚴重的心腦血管病變,影響患者預(yù)后。KCNJ5、ATP1A1、ATP2B3和CACNA1D基因體細胞突變通過影響不同的離子穩(wěn)態(tài),增加細胞內(nèi)鈣離子濃度,從而刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶細胞分泌過多的醛固酮。該文主要介紹醛固酮腺瘤發(fā)病中上述基因體細胞突變的作用。

        【關(guān)鍵詞】體細胞突變;原發(fā)性醛固酮增多癥;醛固酮腺瘤;離子通道

        原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)是一種常見的繼發(fā)性高血壓。由于腎上腺皮質(zhì)球狀帶(ZG)病變,分泌過多的醛固酮,導致水鈉潴留和排鉀增加。在首次確診的高血壓患者中,PA的發(fā)病率約為10%,而在難治性高血壓中可能占到20%。與原發(fā)性高血壓相比,PA患者發(fā)生糖脂代謝異常和心腦血管并發(fā)癥的風險更高[4-5]。絕大部分PA患者為散發(fā)型,主要病因是醛固酮瘤(APA)和雙側(cè)腎上腺增生[6-7]。1%~10%的PA患者為家族型醛固酮增多癥(FH),分為FH-Ⅰ、FH-Ⅱ和FH-Ⅲ型。2011年,作為PA研究的一項突破性進展,Choi等報道了KCNJ5基因(編碼內(nèi)向整流鉀通道Kir3.4)突變與APA和FH-Ⅲ的發(fā)病相關(guān),PA的分子生物學機制逐漸引起關(guān)注。

        1基因突變的發(fā)生率

        Choi等通過全基因組測序技術(shù),首次證實了編碼內(nèi)向整流鉀通道Kir3.4的KCNJ5是APA的致病基因,在22例瑞典APA患者中,2例發(fā)生Gly151Arg突變,6例發(fā)生Leu168Arg突變。對來自英國和澳大利亞的73例散發(fā)型PA患者的研究發(fā)現(xiàn),26.0%的患者存在Gly151Arg突變,13.7%存在Leu168Arg突變,另有1例少見突變位點delIle157。另一項納入了瑞典、德國、澳大利亞和法國348例PA患者的研究發(fā)現(xiàn),Gly151Arg和Leu168Arg的突變率分別為24.1%和20.4%,另有2例患者出現(xiàn)少見突變Glu145Gln[10]。來自法國、德國和意大利的474例PA患者中,Gly151Arg和Leu168Arg突變率分別為23.8%和13.7%[11]??偟膩碚f,APA患者的KCNJ5突變率約為40%[12-13], Gly151Arg和Leu168Arg是突變熱點。

        本研究組前期對168例中國APA患者的研究顯示,KCNJ5基因的體細胞突變率高達76.8%,其中Gly151Arg和Leu168Arg的突變率分別為39.9%和35.7%,另有Thr158Ala和Thr148-Thr149insArg突變各1例[14]。另一項研究報道,中國APA患者KCNJ5基因突變率為75.4%[15],與本研究組的結(jié)果接近。另外,中國臺灣地區(qū)和新疆APH患者KCNJ5基因的突變率略低,分別為59.5%和45.7%[16-17]。日本APA患者KCNJ5基因突變率為65.2%[18]。目前,亞洲APA患者的KCNJ5基因突變率普遍高于其他地區(qū)[13]。主要原因可能是種族差異,但仍需多中心研究進一步明確。另一方面,不同中心的PA診斷和入選標準存在差異[12-13]。

        對KCNJ5野生型合并低鉀血癥的男性PA患者的研究發(fā)現(xiàn),P型三磷酸腺苷(ATP)酶家族成員ATP1A1基因[編碼鈉離子(Na+)/鉀離子(K+)-ATP酶α亞單位]和ATP2B3基因[編碼細胞膜鈣離子(Ca2+)-ATP酶]體細胞突變與APA相關(guān)。德國、法國和意大利的308例APA患者中,有16例(5.2%)ATP1A1突變樣本和5例(1.6%)ATP2B3突變樣本[19]。另有2項國外研究顯示,CACNA1D基因(編碼L-型電壓門控性鈣通道的α1亞單位Cav1.3)體細胞突變與APA的發(fā)病也存在關(guān)聯(lián),其突變率分別為15.5%和7.8%[20-21]。

        2基因突變與臨床表型

        研究顯示,KCNJ5基因體細胞突變狀態(tài)與APA患者的臨床表型相關(guān)[9-11,14,18-19,22-23]。首先,與野生型患者相比,KCNJ5體細胞突變在女性中更常見(56.6%對33.3%,P=0.02)。其次,KCNJ5基因突變患者的腺瘤直徑更大(15 mm對11 mm,P=0.021)、尿醛固酮水平更高(23.3 μg/24 h對16.6 μg/24 h,P=0.038)、醛固酮(ng/dL)/腎素[ng/(mL·h)]比值更高(102 對42,P=0.007),提示醛固酮過度分泌與突變的腺瘤可能存在關(guān)聯(lián)。同時,KCNJ5突變患者的血鉀水平更低(2.6 mmol/L對2.9 mmol/L,P=0.022)[14]。嚴重的低鉀血癥是PA患者的典型表現(xiàn)之一,因此KCNJ5突變患者更傾向于就診,從而接受PA的篩查。一項納入13項研究、約1 636例APA患者的薈萃分析也顯示,KCNJ5突變患者的血漿醛固酮水平更高、年齡更小、腺瘤更大,且突變多見于女性,亞洲人群長期高鈉飲食可能促進KCNJ5突變的發(fā)生[13]。但是,關(guān)于KCNJ5基因突變的研究中,仍缺乏APA患者飲食習慣的數(shù)據(jù)。另外,KCNJ5突變與手術(shù)預(yù)后的關(guān)系仍不明確[24-25],需要長期隨訪研究,進一步明確。

        與KCNJ5突變型和野生型相比,ATP1A1和ATP2B3突變的APA患者多見于男性,且血漿醛固酮水平更高,低鉀血癥更嚴重[19]。而CACNA1D突變的腺瘤直徑(9 mm)顯著小于KCNJ5突變型(16 mm)和野生型(12 mm)[11]。因此,CACNA1D突變患者易被忽視,可能影響了APA患者中CACNA1D基因突變的檢出率。

        3功能學研究

        生理狀態(tài)下,醛固酮由ZG細胞分泌。以膽固醇作為原料,在一系列特異性酶類的參與下進行轉(zhuǎn)換,最終醛固酮合成酶(CYP11B2)催化皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)變?yōu)槿┕掏?。高鉀血癥和血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)等因素可刺激醛固酮的產(chǎn)生。在背景內(nèi)向整流鉀通道TASK等因素的作用下,ZG細胞由靜息狀態(tài)下轉(zhuǎn)為超極化狀態(tài)。Ang Ⅱ與其Ⅰ型受體的結(jié)合,可阻斷這種漏電流及其它鉀通道,引起細胞膜去極化、電壓門控性鈣通道激活和Ca2+內(nèi)流。細胞外K+也可直接引起細胞膜去極化和Ca2+內(nèi)流。同時,Ca2+內(nèi)流可通過激活鈣/鈣調(diào)蛋白激酶信號通路等機制,引起醛固酮合成限速酶的表達[26]。另外,慢性Ca2+信號可刺激ZG細胞增殖。

        KCNJ5既可單獨形成同源四聚體,又可與KCNJ3形成活性更強的異源四聚體[27]。Choi等將野生型(WT)或突變型KCNJ5和KCNJ3共轉(zhuǎn)染至293T細胞,發(fā)現(xiàn)KCNJ3/KCNJ5WT使細胞膜超極化,反轉(zhuǎn)電位為(-65±2) mV,且電流可被鋇離子(Ba2+)阻斷,K+與Na+通透比約為(25.3±4.4)∶1。相反,KCNJ3/KCNJ5Gly151Arg和KCNJ3/KCNJ5Leu168Arg均可使細胞膜去極化,反轉(zhuǎn)電位分別為(0±2)mV和(-5±1) mV,且電流不能被Ba2+阻斷,K+與Na+通透比下降至(1.0±0.1)∶1和(1.3±0.1)∶1。K+通道的GlyTyrGly序列構(gòu)成一個狹窄孔道,可特異性允許K+進入細胞。Gly151是GlyTyrGly序列的第1個甘氨酸。Leu168位于第2個跨膜區(qū)域,側(cè)鏈毗鄰GlyTyrGly序列的酪氨酸側(cè)鏈。選擇性濾器附近的其他體細胞突變(delIle157[28]、insThr149[29]和Thr148-Thr149insArg[14])也表現(xiàn)出類似的電生理學特征,不過遠離選擇性濾器的Trp126Arg突變可間接影響選擇性濾器附近的氨基酸和K+通道選擇性[30]。體外實驗也證實,KCNJ5基因體細胞突變可促進CYP11B2基因mRNA表達上調(diào)[14,29-30]??傊?,KCNJ5突變體可能引起K+通道的選擇性喪失,導致Na+內(nèi)流,細胞膜去極化,Ca2+通過電壓門控性鈣通道和Na+/Ca2+交換進入細胞,醛固酮合成增加[8,29]。

        進一步研究發(fā)現(xiàn),G蛋白偶聯(lián)鉀通道阻斷劑tertiapin-Q可阻斷野生型通道的大部分K+電流,而對于突變通道的電流阻斷效果明顯降低。KCNJ5突變體改變了孔道結(jié)構(gòu)形態(tài),影響tertiapin-Q與離子通道的結(jié)合,這可能是引起Na+通透性異常的普遍機制[28]。L型鈣通道阻斷劑維拉帕米可抑制突變體部分Na+內(nèi)流,Na+/Ca2+交換體阻斷劑KB-R7943可完全阻斷Na+內(nèi)流[29]。這些藥物是否可抑制醛固酮的自主分泌仍需進一步體外實驗證實。

        目前,尚無體外實驗研究支持KCNJ5突變可引起細胞增殖,并且細胞內(nèi)Ca2+超載通常引起細胞凋亡。一項關(guān)于視錐蛋白樣蛋白1(VSNL1)的研究可能有助于解釋為何KCNJ5基因突變患者的腺瘤直徑更大。VSNL1是一種神經(jīng)元鈣感受器蛋白,參與鈣信號的轉(zhuǎn)導。與野生型腺瘤比較,KCNJ5突變型腺瘤的VSNL1表達增加,可能抑制細胞內(nèi)Ca2+超負荷引起的細胞凋亡[31]。另外,也有研究發(fā)現(xiàn),大部分APA患者中Wnt/β-catenin信號通路異常激活,Wnt抑制劑SFRP2可下調(diào)部分患者的Wnt信號,并且抑制APA的形成[32]。該信號通路在APA形成中的作用,及是否與KCNJ5突變存在關(guān)聯(lián),仍需更深入的研究。

        ATP1A1、ATP2B3和CACNA1D突變效應(yīng)與KCNJ5基因突變類似,影響醛固酮的產(chǎn)生。ATP1A1基因的Leu104位于跨膜α螺旋的M1區(qū),Val332(可能影響Glu334定位)位于M4區(qū),同時Glu334和Leu104的相互作用可能影響K+與Na+/K+-ATP酶的結(jié)合和門控[19,33-34]。ATP1A1突變可顯著降低ATP酶的活性,增加細胞內(nèi)Ca2+濃度[19]。ATP2B3基因突變Leu425-Val426del和Val426-Val427del通過影響跨膜α螺旋M4的谷氨酸(對應(yīng)于ATP1A1基因的Glu334),改變Ca2+結(jié)合位點的空間結(jié)構(gòu)[19]。ATP酶突變能引起細胞膜顯著去極化,激活電壓門控性鈣通道[19],促進CYP11B2和NR4A2的表達[30]。另外,CACNA1D基因體細胞突變可引起細胞膜電位負值增加,抑制通道失活或增加Ca2+電流,從而激活細胞內(nèi)Ca2+信號通路和刺激醛固酮產(chǎn)生[20]。有研究發(fā)現(xiàn),作為一種臨床常用的L型鈣通道阻滯劑,氨氯地平可能降低血漿醛固酮水平,影響部分PA患者的診斷[35]。這間接提示調(diào)控Ca2+穩(wěn)態(tài)的相關(guān)基因突變可能影響醛固酮的產(chǎn)生。

        4結(jié)語

        KCNJ5、ATP1A1、ATP2B3和CACNA1D基因體細胞突變通過影響不同的離子穩(wěn)態(tài),增加細胞內(nèi)Ca2+濃度,從而刺激ZG細胞分泌過多的醛固酮[36]。Dekkers等[37]研究發(fā)現(xiàn),ATP1A1和CACNA1D基因突變可同時發(fā)生于同一多結(jié)節(jié)腎上腺內(nèi),不同結(jié)節(jié)也可發(fā)生KCNJ5基因的不同突變。推測這些突變的發(fā)生晚于腎上腺結(jié)節(jié)的形成,兩個過程并無直接因果關(guān)系。然而,APA患者的這些突變是何時發(fā)生以及如何發(fā)生的,仍需進一步探索。目前關(guān)于APA體細胞突變的研究局限于已切除的腺瘤,探索無創(chuàng)性檢測手段以在術(shù)前確定突變狀態(tài),將為APA的靶向治療提供理論基礎(chǔ)。

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        (收稿:2015-08-11修回:2015-12-07)

        (本文編輯:梁英超)

        doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2016.01.012

        基金項目:國家自然科學基金青年項目(81500324)

        通信作者:高平進,Email:gaopingjin@sibs.ac.cn

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