丁玲巖　馬志芳

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P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛的臨床應用

丁玲巖馬志芳

【摘要】替格瑞洛是新型P2Y12受體抑制劑。與氯吡格雷相比，替格瑞洛抗血小板作用更快速、強效及可逆，且血小板抑制作用不受肝臟CYP2C19基因多態(tài)性的影響。對于氯吡格雷無反應或低反應的患者，替格瑞洛能夠更有效地防止不良事件的發(fā)生。替格瑞洛應用于急性冠脈綜合征及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)患者安全有效。該文主要介紹替格瑞洛的臨床應用背景、藥效學和藥動學、臨床效應及臨床應用的進展。

【關鍵詞】P2Y12受體抑制劑；替格瑞洛；冠心病

作者單位：251700濱州市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科

1臨床應用背景

血小板的激活和聚集在動脈粥樣硬化斑塊破裂后的血栓形成及進展中起重要作用[1-2]。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是冠心病及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術前及術后抗血小板的指南性治療。然而，氯吡格雷起效慢，在急診PCI中應用受限。氯吡格雷對血小板活性的抑制效應個體差異大，研究顯示4%~38%的患者存在氯吡格雷抵抗。1/3的患者使用氯吡格雷后血小板抑制作用不達標。氯吡格雷與P2Y12受體的結合呈不可逆性，停藥后需待新的血小板生成后才能恢復血小板功能。血小板活性持續(xù)增高與冠心病再缺血事件風險增加和不良臨床預后相關[6-7]。替格瑞洛為新型P2Y12受體抑制劑。與氯吡格雷相比，替格瑞洛有以下特點：(1)結構上不是非噻吩吡啶類，而是環(huán)戊基三唑并嘧啶化合物；(2)本身具有活性，可直接與P2Y12受體結合，且呈可逆性。

2藥代學和藥效學

替格瑞洛是一種非前體藥物，本身即為活性狀態(tài)，直接作用于P2Y12受體，起效迅速?？诜蠼?jīng)血液循環(huán)到達肝臟，在肝臟細胞色素酶CYP3A4及CYP3A5的作用下轉化生成代謝產(chǎn)物AR-C124910XX和AR-C133913XX。藥物本身和代謝產(chǎn)物均具有活性。氯吡格雷則須在肝內(nèi)經(jīng)過肝細胞色素P450酶的作用，分解為活性代謝產(chǎn)物方可發(fā)揮抑制血小板效應。相比氯吡格雷，替格瑞洛抑制血小板聚集作用快而強。替格瑞洛主要通過肝酶CYP3A4轉化，因此依賴肝酶CYP3A4代謝的藥物可能會對替格瑞洛的血藥濃度造成影響。食物對替格瑞洛的代謝沒有影響。替格瑞洛主要在肝臟代謝并隨糞便排出，對輕度肝功能受損(Child-Pugh分級A級)的患者，替格瑞洛的代謝延緩無明確的臨床意義[10]，而中、重度肝功能不全的患者應慎用替格瑞洛。腎臟肌酐清除率下降對替格瑞洛的代謝無明顯影響，腎功能不全者不需調(diào)整藥物劑量[11]，但是對于行透析治療的腎衰竭患者不建議使用替格瑞洛。替格瑞洛與P2Y12為可逆結合，在停藥后循環(huán)中所有血小板均可恢復功能，顯著降低出血風險[12]。

3臨床效應

替格瑞洛通過非競爭方式抑制P2Y12受體[13]，除了其明確的抗血小板效應外，研究顯示替格瑞洛還具有升高腺苷水平、舒張血管平滑肌、控制炎癥等效應[14]。

3.1抗血小板效應

替格瑞洛具有強效、快速及可逆性抑制血小板的特點。PLATO研究的血小板功能亞組分析顯示，與氯吡格雷(負荷劑量300~600 mg，維持劑量75 mg、1次/d)相比，替格瑞洛(負荷劑量180 mg，維持劑量90 mg、2次/d)在口服后l h和治療28 d后都具有更強的血小板抑制功能[15]。Storey等[16]研究顯示，服用替格瑞洛后30 min的血小板聚集抑制率(IPA)與服用600 mg氯吡格雷后2 h的IPA相當。服用替格瑞洛患者停藥后血小板功能可快速恢復，對于準備行冠狀動脈搭橋術或其他外科手術的患者無明顯影響。氯吡格雷的抗血小板作用受質(zhì)子泵抑制劑的影響，而替格瑞洛的代謝與肝酶CYP2C19無關，所以質(zhì)子泵抑制劑對替格瑞洛的抗血小板作用沒有影響。

3.2替格瑞洛的其他效應

研究顯示，替格瑞洛可通過雙重作用提升腺苷水平[17]：抑制人紅細胞對腺苷的攝取，誘導紅細胞釋放環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，然后cAMP再分解為腺苷。Nylander等[18]發(fā)現(xiàn)替格瑞洛抑制血小板的效應與增加腺苷水平有關。Wittfeldt等[19]發(fā)現(xiàn)，在PCI術后的非ST段抬高型急性冠脈綜合征(ACS)患者中，替格瑞洛可以增加腺苷誘導的冠狀動脈血流速率。替格瑞洛通過抑制P2Y12受體進而抑制血管平滑肌細胞收縮，發(fā)揮舒張血管的作用。

4臨床應用進展

4.1替格瑞洛在急診PCI中的應用

急診PCI已成為救治急性心肌梗死(AMI)患者最有效的治療措施之一。術前及術后安全有效的抗血小板治療是影響PCI療效及預后的重要因素。目前，600 mg氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林是AMI患者急診PCI指南推薦的抗血小板治療方案，但該方案在急診PCI時存在著很大的局限性[19]。氯吡格雷起效慢， 600 mg負荷劑量氯吡格雷在服藥2 h后開始發(fā)揮抑制血小板聚集活性的作用[20]，用藥6 h后血小板抑制作用約達90%[21]。但臨床上很多AMI患者服藥至進導管室行急診PCI的時間不到2 h，尚未達到有效的血小板抑制作用；且高負荷量會增加出血風險和胃腸道反應的發(fā)生率[22]。部分AMI患者合并明顯的消化道癥狀，對600 mg負荷劑量氯吡格雷接受存在困難。研究顯示，180 mg替格瑞洛較600 mg氯吡格雷起效更快，血小板抑制作用在服藥2 h達到最強，在服藥后24 h內(nèi)，血小板抑制作用強于氯吡格雷[23]。在維持治療階段，替格瑞洛較氯吡格雷能更有效降低血小板聚集率。研究顯示，替格瑞洛總體療效優(yōu)于氯吡格雷，并可減少復合終點事件的發(fā)生[24-26]。

4.2替格瑞洛在ACS中的應用

PLATO研究中，ACS患者經(jīng)替格瑞洛治療12個月后，心血管死亡、心肌梗死及卒中的復合終點相對風險較氯吡格雷治療進一步降低16%，心血管死亡相對風險進一步降低21%[23]。許維忠等[27]將ACS患者隨機分為替格瑞洛組(負荷量180 mg，維持量90 mg、2次/d)和氯吡格雷組(負荷量300 mg，維持量75 mg、1次/d)，1周后替格瑞洛組的血小板聚集率明顯低于氯吡格雷組。研究提示，相對于氯吡格雷，ACS患者服用替格瑞洛后未見血小板抵抗的發(fā)生[28]。Verdoia 等[29]的研究顯示，ACS患者抗血小板治療過程中出現(xiàn)心肌梗死、再發(fā)心絞痛等心血管事件，提示預后不良。替格瑞洛較氯吡格雷更能降低心血管事件發(fā)生率，且安全性和耐受性良好。 Nanhwan等[30]研究顯示，替格瑞洛通過上調(diào)一氧化氮合酶增加腺苷效應而減輕心肌缺血，減少心肌梗死范圍。Kotsia等[31]也發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛和氯吡格雷的出血并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計學的差異。

4.3替格瑞洛在擇期PCI患者中的應用

氯吡格雷抑制血小板聚集的作用受肝臟CYP2C19基因多態(tài)性的影響。因此，對于擬行PCI、測定血小板聚集率高的患者建議行基因檢測[32]。對于存在氯吡格雷抵抗的患者，PCI術后建議選用替格瑞洛，其抗血小板治療臨床效果明顯，且主要不良心血管事件及其他不良事件發(fā)生率低。PCI術后患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄與血小板聚集、血液高凝狀態(tài)等因素有關。Gurbel等[33]的研究顯示，對于存在氯吡格雷低反應的冠心病患者，使用替格瑞洛治療后可明顯提高其血小板抑制率，減少支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。

5小結

替格瑞洛作為新型P2Y12受體拮抗劑，已經(jīng)被國內(nèi)外多個臨床指南提高到Ⅰ類推薦，替格瑞洛與阿司匹林聯(lián)合抗血小板治療應用于ACS與PCI患者獲益明確，安全有效。在臨床工作中我們應根據(jù)患者的個體差異合理選用替格瑞洛或氯吡格雷，使患者在最大程度上獲益。

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(收稿：2015-07-30修回：2015-09-25)

(本文編輯：梁英超)

中國科協(xié)、教育部、科技部、衛(wèi)生計生委、中科院、工程院、自然科學基金會

關于印發(fā)《發(fā)表學術論文“五不準”》的通知

科協(xié)發(fā)組字〔2015〕98號

近年來，我國科技事業(yè)取得了長足的發(fā)展，在學術期刊發(fā)表論文數(shù)量大幅增長，質(zhì)量顯著提升。在取得成績的同時，也暴露出一些問題。今年發(fā)生多起國內(nèi)部分科技工作者在國際學術期刊發(fā)表論文被撤稿事件，對我國科技界的國際聲譽帶來極其惡劣的影響。為弘揚科學精神，加強科學道德和學風建設，抵制學術不端行為，端正學風，維護風清氣正的良好學術生態(tài)環(huán)境，重申和明確科技工作者在發(fā)表學術論文過程中的科學道德行為規(guī)范，中國科協(xié)、教育部、科技部、衛(wèi)生計生委、中科院、工程院、自然科學基金會共同研究制定了《發(fā)表學術論文“五不準”》。根據(jù)中央領導意見，現(xiàn)將《發(fā)表學術論文“五不準”》印發(fā)給你們，請遵照執(zhí)行。

各有關單位要組織深入學習、廣泛宣傳，結合實際制定和完善相關規(guī)定，建立學術不端行為調(diào)查處理機制，進一步改革完善科技評價體系，為科技工作者創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)提供良好的政策和環(huán)境保障；要采取切實有效的措施對被撤稿作者開展調(diào)查，對違反“五不準”的行為視情節(jié)作出嚴肅處理，并將處理結果報上級主管部門備案。廣大科技工作者應加強道德自律，共同遵守“五不準”，認真開展自查，發(fā)現(xiàn)存在違反“五不準”的行為要主動申請撤稿，堅決抵制“第三方”學術不端行為。各全國學會(協(xié)會、研究會)要發(fā)揮科學共同體作用，做好教育引導，捍衛(wèi)學術尊嚴，維護良好學風。

中國科協(xié)、教育部、科技部、衛(wèi)生計生委、中科院、工程院、自然科學基金會將加強溝通協(xié)調(diào)和聯(lián)合行動，落實“五不準”，督促有關單位對撤稿事件進行調(diào)查處理，逐步建立科研行為嚴重失信記錄制度和黑名單信息共享機制，推動科技評價體系改革，規(guī)范科研誠信管理，維護科技工作者合法權益。

中國科協(xié) 教育部 科技部

衛(wèi)生計生委 中科院 工程院

自然科學基金會

2015年11月23日

發(fā)表學術論文“五不準”

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本“五不準”中所述“第三方”指除作者和期刊以外的任何機構和個人；“論文代寫”指論文署名作者未親自完成論文撰寫而由他人代理的行為；“論文代投”指論文署名作者未親自完成提交論文、回應評審意見等全過程而由他人代理的行為。

通信作者：丁玲巖，Email：hellodly@163.com

doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2016.01.011