趙　航　馮景輝　吳秀萍

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院老年病科

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糖尿病心肌病發(fā)病機制的研究進展

趙航馮景輝吳秀萍

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院老年病科

【摘要】糖尿病心肌病是一種特異性心肌病，在一定程度上增加了糖尿病患者心力衰竭的發(fā)病風險。糖尿病心肌病的發(fā)病機制十分復雜，涉及多個方面，包括心肌代謝障礙、氧化應激、鈣調(diào)節(jié)異常、線粒體解偶聯(lián)等。該文主要介紹糖尿病心肌病發(fā)病機制的研究進展。

【關(guān)鍵詞】糖尿病心肌病；發(fā)病機制；心肌代謝；活性氧

糖尿病心肌病是一種不能歸因于高血壓、冠狀動脈疾病和其他心血管疾病的特異性心肌病。組織形態(tài)表現(xiàn)為心肌細胞的肥大、心肌間質(zhì)膠原沉積和心肌纖維化，臨床上表現(xiàn)為舒張功能障礙早于收縮功能障礙，最后發(fā)展為充血性心力衰竭(心衰)。早期流行病學研究表明，校正年齡、肥胖、高血脂、冠狀動脈疾病后，與對照組相比，男性和女性糖尿病患者分別增加了2倍和5倍的心衰風險。研究顯示，1型和2型糖尿病嚙齒類動物模型存在心肌舒張功能受損[1-2]，而這些動物模型并沒有血管功能障礙或動脈粥樣硬化。這表明心功能受損是心肌對糖尿病的特異性反應。糖尿病心肌病發(fā)生和發(fā)展的相關(guān)因素涉及以下多個方面。

1心肌代謝障礙

心臟是全身需要能量最高的器官之一，它必須不斷產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP)保證心臟收縮功能和離子穩(wěn)態(tài)。葡萄糖和脂肪酸是心肌的兩大主要能源物質(zhì)。正常情況下，能量供給中脂肪酸氧化占60%～80%，只有少部分來自循環(huán)中的葡萄糖。在糖尿病心肌病中，葡萄糖氧化利用率進一步降低，脂肪酸攝取量增多，氧化率提高。

1.1葡萄糖代謝異常

葡萄糖轉(zhuǎn)運體4(GLUT4)是介導葡萄糖從血漿向心肌細胞膜轉(zhuǎn)運的蛋白，在心肌細胞中廣泛表達。正常情況下，心肌GLUT4表達水平較高。基礎(chǔ)狀態(tài)下GLUT4絕大多數(shù)定位于心肌細胞中的儲存囊泡內(nèi)，在胰島素誘導下可迅速轉(zhuǎn)移至細胞膜，通過增加細胞膜上GLUT4的數(shù)量易化葡萄糖轉(zhuǎn)運。研究表明，GLUT4在糖尿病大鼠模型心肌細胞中表達下調(diào)，葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運減少，影響了心肌細胞的能量代謝過程，導致糖尿病心肌病。

1.2脂肪酸代謝異常

糖尿病心肌病中葡萄糖氧化利用率下降,同時脂肪酸氧化速率加快。脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白(FATP)、脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP)和CD36在介導脂肪酸轉(zhuǎn)運到心肌細胞中發(fā)揮重要作用，其中CD36的作用占50%。敲除CD36基因后脂肪酸吸收受到抑制，可保護心臟免受年齡和飲食導致的心肌脂肪酸積累和心功能障礙[4-5]。CD36的小分子抑制劑可阻止脂肪酸結(jié)合CD36，減少脂肪酸的攝取。用CD36抑制劑如AP5055或AP5258干預糖尿病大鼠3周，空腹和餐后血糖水平降低了20%～25%。一旦進入細胞，脂肪酸在長鏈脂酰輔酶A合成酶(ACSL)的作用下在胞漿中迅速轉(zhuǎn)化成脂酰輔酶A。隨后脂肪酸有3個主要去路：直接運輸?shù)骄€粒體氧化、酯化成三酰甘油暫時儲存在細胞質(zhì)脂滴中、運輸?shù)郊毎斯┗蜣D(zhuǎn)錄的活化。脂肪酸進入線粒體氧化供能需要限速酶肉堿酯酰轉(zhuǎn)移酶(CPT)1的協(xié)助。核過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)-α是一個重要的核轉(zhuǎn)錄因子，能夠促進CPT1、FATP1、CD36等脂肪酸利用相關(guān)基因表達。另外，除了促進脂肪酸的吸收和氧化，PPAR-α也能夠通過增加丙酮酸脫氫酶激酶4(PDK4)的表達,抑制葡萄糖氧化。

1.3過多脂質(zhì)積累

雖然糖尿病動物模型心肌中脂肪酸氧化率(FAO)增高，但是心肌內(nèi)的脂質(zhì)累積過多，脂肪酸的攝取遠遠超過機體利用能力。脂肪酸攝取和利用間的不平衡導致心肌細胞中脂肪酸以三酰甘油的形式或轉(zhuǎn)化成其他有害脂質(zhì)中間物累積。過度的心肌脂質(zhì)累積被稱為心肌脂肪變性，導致心肌細胞凋亡、心肌纖維化、左心室肥大、舒張充盈和收縮功能受損。這種脂毒性并不是由三酰甘油累積引起，而是由脂質(zhì)中介產(chǎn)物，如神經(jīng)酰胺、二酰甘油、長鏈脂酰輔酶A、?；鈮A等引起。糖尿病心肌病嚙齒類動物心肌內(nèi)的神經(jīng)酰胺和二酰甘油水平增加，與心功能障礙有關(guān)。抑制絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶可降低心肌組織神經(jīng)酰胺水平和棕櫚酸鹽氧化率，恢復葡萄糖氧化率和心功能。

2氧化應激

活性氧(ROS)產(chǎn)生過多和內(nèi)皮抗氧化屏障失衡導致了氧化應激的產(chǎn)生。研究表明，1型糖尿病和2型糖尿病中ROS的產(chǎn)生均增加，增加的ROS加速了糖尿病心肌病的進展。心臟中ROS的主要來源是線粒體呼吸鏈、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和解偶聯(lián)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)。單胺氧化酶A和B也能促進ROS產(chǎn)生[10-11]。

研究表明,線粒體內(nèi)膜電位升高超過正常水平時，ROS產(chǎn)生過多,線粒體內(nèi)膜電位下降導致細胞器ROS的清除能力受損，促進ROS積累[12]。在最佳的氧化還原環(huán)境下，ROS產(chǎn)生才是最少的，在高度還原或者高度氧化的環(huán)境下，ROS積累過多。在還原的細胞環(huán)境下，呼吸鏈緩慢的電子流動有利于超氧化物的產(chǎn)生，而在氧化的細胞環(huán)境中，ROS清除能力受損，導致ROS累積[13]。NADPH氧化酶是心肌細胞主要的ROS來源，在糖尿病伴有心肌肥大和心肌纖維化的心肌組織中表達增加。糖尿病動物模型中氧化還原和一氧化氮產(chǎn)生之間發(fā)生解偶聯(lián)，會導致超氧化物產(chǎn)生和氧化應激[14]。

ROS能夠?qū)е绿悄虿⌒募【€粒體結(jié)構(gòu)損傷，同時通過誘導粒體內(nèi)膜通透性孔道的開放進一步損害線粒體功能。正常情況下，線粒體通過電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生跨膜的電化學梯度，在ATP合酶的作用下產(chǎn)生ATP。為了保持膜電位和產(chǎn)生ATP的能力，線粒體內(nèi)膜幾乎是不通透離子的。膜通透性孔道對ROS十分敏感，糖尿病時體內(nèi)ROS產(chǎn)生過多，膜通透性孔道開放，導致膜電位去極化，引起ATP合酶逆向轉(zhuǎn)運，使線粒體從ATP“生產(chǎn)者”轉(zhuǎn)變?yōu)锳TP“消費者”[15]，迅速耗盡了細胞能量，導致心肌細胞死亡。ROS也能夠使線粒體內(nèi)膜通透性孔道對鈣離子(Ca2+)敏感，導致鈣超載，進一步加劇膜通透性。糖尿病患者和動物模型心肌線粒體的膜通透性孔道更加敏感[16]。抑制線粒體內(nèi)膜通透性孔道的開放對心臟有保護作用[17]。

3鈣調(diào)節(jié)異常

心肌細胞收縮高度依賴細胞內(nèi)的Ca2+和ATP。Ca2+從細胞質(zhì)基質(zhì)轉(zhuǎn)運到肌質(zhì)網(wǎng)主要由ATP依賴的肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶2a(SERCA2a)介導。在1型和2型糖尿病中，心功能障礙與肌質(zhì)網(wǎng)介導的鈣調(diào)節(jié)異常有關(guān)。SERCA2a表達降低、其與鈣的親和力下降、其抑制蛋白受磷蛋白增多，均可造成SERCA2a泵活性降低[17]。敲除心肌細胞SERCA2a基因的小鼠出現(xiàn)左心室功能障礙[18]，在鏈脲佐菌素(STZ)導致的糖尿病模型中過表達SERCA2a可改善心臟收縮和舒張功能。

研究發(fā)現(xiàn)，1型和2型糖尿病患者存在交感神經(jīng)系統(tǒng)活性受損，與糖尿病心肌病的進展有關(guān)[19]。2型糖尿病小鼠中交感神經(jīng)的超活化和高血糖可能導致ROS水平增高和線粒體呼吸受損，進一步導致鈣調(diào)節(jié)異常和興奮收縮偶聯(lián)障礙，造成心臟收縮功能障礙[20]。

線粒體具有鈣調(diào)節(jié)作用，產(chǎn)生ATP的同時儲存鈣。Ca2+由鈣單向轉(zhuǎn)運蛋白復合體介導，通過鈉鈣交換進入線粒體基質(zhì)，使線粒體成為Ca2+的緩沖器,阻止細胞質(zhì)基質(zhì)Ca2+的超負荷[21]。糖尿病動物模型的心肌細胞質(zhì)基質(zhì)中的鈉離子水平升高，提示可能存在線粒體Ca2+的吸收障礙。

4線粒體解偶聯(lián)

解偶聯(lián)是指氧化反應正常進行，但不能進行磷酸化而不能產(chǎn)生ATP。糖尿病時心肌耗氧量增加，心肌能量產(chǎn)生效率降低，與線粒體解偶聯(lián)和解偶聯(lián)蛋白(UCP)有關(guān)。在糖尿病嚙齒類動物模型的心臟中存在線粒體解偶聯(lián)[22]。糖尿病時體內(nèi)ROS升高可能活化線粒體UCP，導致質(zhì)子梯度不恰當?shù)膿p耗，降低ATP產(chǎn)生，損害心功能。抑制UCP后，線粒體質(zhì)子梯度恢復到正常水平。線粒體解偶聯(lián)可能是2型糖尿病特有的特征，因為在1型糖尿病動物模型中并沒有發(fā)現(xiàn)心臟工作效率降低或者線粒體解偶聯(lián)[23]。

定位于線粒體內(nèi)膜的載脂蛋白O(ApoO)可引起線粒體解偶聯(lián)，增加耗氧量和ROS產(chǎn)生[24]。在糖尿病患者和高脂喂養(yǎng)9周的嚙齒類動物模型的心臟中ApoO高表達,導致線粒體結(jié)構(gòu)障礙和心肌收縮功能受損。

5結(jié)語

糖尿病心肌病發(fā)病機制復雜，涉及心肌代謝、線粒體功能、氧化應激等。線粒體功能障礙在糖尿病心肌病的發(fā)病過程中發(fā)揮多種作用，包括ROS產(chǎn)生、鈣調(diào)節(jié)異常、解偶聯(lián)，找到三者作用的交叉點，對恢復線粒體功能有一定作用。

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(收稿：2015-09-29修回：2015-12-08)

(本文編輯：梁英超)

doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2016.01.005

基金項目：哈爾濱市科技創(chuàng)新人才研究專項資金項目(2012RFXXS050)

通信作者：吳秀萍，Email：Jenny0135@qq.com