孫晨 王華

·綜述·

藥物激發(fā)試驗(yàn)在藥物超敏反應(yīng)診斷中的應(yīng)用

孫晨 王華

藥物激發(fā)試驗(yàn)是確診和除外藥物過(guò)敏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，也是提供可替代藥物安全有效的方法。國(guó)際上藥物激發(fā)試驗(yàn)的操作方法尚未統(tǒng)一，目前的共識(shí)認(rèn)為，在常規(guī)單日口服激發(fā)的基礎(chǔ)上，使用長(zhǎng)時(shí)程連續(xù)激發(fā)可以提高診斷的陽(yáng)性率。藥物激發(fā)試驗(yàn)的陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)90%以上，其安全性也很高，即使是兒童的長(zhǎng)時(shí)程連續(xù)激發(fā)，陽(yáng)性反應(yīng)幾乎均為出疹或蕁麻疹/血管性水腫，反應(yīng)輕、易控制。諸多關(guān)于其診斷價(jià)值、安全性和患者接受度的研究結(jié)果提示可以進(jìn)一步開(kāi)展研究，以期獲得更安全和準(zhǔn)確的操作方法。

藥用制劑；超敏反應(yīng)；診斷；方法；藥物激發(fā)試驗(yàn)

藥物超敏反應(yīng)是指由變態(tài)反應(yīng)機(jī)制介導(dǎo)的藥物不良反應(yīng)。依據(jù)發(fā)病潛伏期分類：將用藥1 h內(nèi)發(fā)生的稱為速發(fā)型藥物超敏反應(yīng)，是IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)；用藥1 h后（通常數(shù)天甚至數(shù)周）發(fā)生的稱為非速發(fā)型藥物超敏反應(yīng)，主要是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)。藥物超敏反應(yīng)的臨床診斷存在兩個(gè)問(wèn)題，真正藥物過(guò)敏者由于合并用藥多而無(wú)法明確致敏藥物使得極易復(fù)發(fā)；可疑藥物過(guò)敏者由于被貼上終身藥物過(guò)敏的標(biāo)簽，限制了臨床用藥選擇而增加治療成本，而大部分此類患者并非真正對(duì)藥物過(guò)敏。就常用的β內(nèi)酰胺類抗生素而言，真正過(guò)敏者占可疑藥物過(guò)敏者的10%以下［1］。對(duì)于藥物超敏反應(yīng)患者，確診和除外藥物過(guò)敏的診斷尤為重要。

作者單位：400014，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

藥物超敏反應(yīng)的完整診斷方案呈階梯性，首先病史回顧，然后進(jìn)行皮膚試驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)，最后是藥物激發(fā)試驗(yàn)（DPT）。DPT是指藥物超敏反應(yīng)的患者在醫(yī)護(hù)人員的密切監(jiān)護(hù)下，再次接觸可疑致敏藥物、結(jié)構(gòu)/藥理作用相似的藥物或替代藥物，其不僅是確診和除外藥物過(guò)敏的金標(biāo)準(zhǔn)，也是提供可替代藥物的安全有效的方法?；诓∈诽峁┑目煽啃畔⒂邢?，皮膚試驗(yàn)的陽(yáng)性率較低，而體外實(shí)驗(yàn)的診斷價(jià)值尚未完全證實(shí)，因此，所有的陰性結(jié)果仍需DPT驗(yàn)證。

1 操作方法

2003年，歐洲藥物過(guò)敏網(wǎng)的DPT指南［2］提出，DPT的用藥途徑通常為口服，診斷速發(fā)反應(yīng)的起始激發(fā)劑量在治療劑量的1/10 000～1/10之間，間隔至少30 min后逐漸遞增劑量；非速發(fā)反應(yīng)的起始激發(fā)劑量為＜治療劑量的1/100，3～7 d后（依據(jù)原反應(yīng)潛伏期）逐漸遞增劑量。試驗(yàn)劑量均需達(dá)單次治療量，理想是達(dá)單日治療量。DPT陽(yáng)性結(jié)果的判讀標(biāo)準(zhǔn)是激發(fā)出最初反應(yīng)的客觀體征即為陽(yáng)性反應(yīng)，需終止DPT。

該DPT指南發(fā)布十余年來(lái)，國(guó)外學(xué)者對(duì)其操作方法展開(kāi)了諸多研究，尤其是β內(nèi)酰胺類抗生素所致的藥物超敏反應(yīng)的研究。研究發(fā)現(xiàn)，為期3 d的口服激發(fā)是有效的方案，包括首日醫(yī)院內(nèi)激發(fā)和后續(xù)2 d的家中自行激發(fā)，但首日激發(fā)方案尚有爭(zhēng)議。Caubet等［3］對(duì)可疑β內(nèi)酰胺類抗生素致敏的兒童行DPT，其方法為若皮膚試驗(yàn)陰性給150%治療劑量一次口服給藥，若皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性先給50%治療劑量，30 min后給余下100%治療劑量。若上述方案均陰性，則在家連續(xù)口服2 d治療劑量的藥物，總陽(yáng)性率為6.8%。Zambonino等［4］對(duì)前期試驗(yàn)（皮膚試驗(yàn)和體外IgE檢測(cè)）陰性的可疑β內(nèi)酰胺類抗生素敏感的兒童行DPT，其方法為1/4、1/4、1/2的治療劑量藥物，每隔30～90 min口服給藥，若上述方案陰性，則在家連續(xù)口服2 d治療劑量的藥物。結(jié)果DPT陽(yáng)性率在7.2%～7.9%之間，73%陽(yáng)性反應(yīng)是在后續(xù)2 d的激發(fā)過(guò)程中出現(xiàn)的。

有學(xué)者認(rèn)為，使用更長(zhǎng)時(shí)程連續(xù)的單日治療劑量藥物可以提高DPT陽(yáng)性率［5］。Borch和Bindlev-Jensen［6］對(duì)前期診斷試驗(yàn)（皮膚試驗(yàn)、體外IgE檢測(cè)、單日口服DPT）均陰性的可疑青霉素類藥物誘發(fā)的非速發(fā)型反應(yīng)患者進(jìn)行10 d的DPT，其陽(yáng)性率為50%，反應(yīng)出現(xiàn)的平均時(shí)間為第6天。同一研究小組對(duì)前期診斷試驗(yàn)（皮膚試驗(yàn)、體外IgE檢測(cè)、單日靜脈DPT、單日口服DPT）均陰性的可疑青霉素類致敏的患者行7 d的口服DPT，在后續(xù)7 d的激發(fā)中，觀察到 57%的 DPT 陽(yáng)性結(jié)果［7］。Mori等［8］對(duì)可疑阿莫西林致敏的兒童行階梯性診斷試驗(yàn)，其中包括單日DPT和后續(xù)7 d的DPT，總陽(yáng)性率為9.6%，其中26.6%的陽(yáng)性患者在第5天出現(xiàn)反應(yīng)。若后續(xù)激發(fā)時(shí)間縮短至2 d，則其陽(yáng)性率降至7.3%。

也有學(xué)者認(rèn)為，在常規(guī)DPT后，重復(fù)給予青霉素可能會(huì)因?yàn)轶w內(nèi)儲(chǔ)存的組胺消耗而減低敏感性而出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)程連續(xù)DPT的假陰性結(jié)果［6］。

2 診斷價(jià)值

DPT用于診斷β內(nèi)酰胺類抗生素所致的藥物超敏反應(yīng)，即使是長(zhǎng)時(shí)程連續(xù)足劑量藥物激發(fā)試驗(yàn)方案，其陽(yáng)性率仍不足 10%［2-3，8］。另外，DPT 雖然是確診和除外藥物過(guò)敏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但其陰性預(yù)測(cè)率為也并非100%。研究發(fā)現(xiàn)，單次DPT的陰性預(yù)測(cè)值為94.1%［9］，后續(xù)5 d長(zhǎng)時(shí)程連續(xù)DPT的陰性預(yù)測(cè)值為 93.3%［10］，陰性預(yù)測(cè)率相似。

不同種類藥物的DPT陰性預(yù)測(cè)值為85%～96%［11］。β內(nèi)酰胺類抗生素的DPT陰性預(yù)測(cè)值94%～98%，非甾體類抗炎藥＞96%，造影劑91%～96%［5］。非甾體類抗炎藥可疑過(guò)敏的患者，在DPT結(jié)果陰性后再次接觸該類藥物，再致敏率為3.1%［12］；β內(nèi)酰胺類抗生素可疑過(guò)敏患者由DPT陰性結(jié)果除外診斷后，兒童和成人的再致敏率分別為7.5%和7.6%［9，13］。有報(bào)道非甾體類抗炎藥和β內(nèi)酰胺類抗生素的再致敏率分別為5%和16.6%［10］。

研究發(fā)現(xiàn)，56%的速發(fā)型反應(yīng)和68.4%～96.2%的非速發(fā)型反應(yīng)是經(jīng)DPT證實(shí)［4，13］。尤其對(duì)于輕型非速發(fā)型反應(yīng)而言，DPT是確診和除外藥物過(guò)敏更有效的手段，但是否省略皮膚試驗(yàn)而直接應(yīng)用DPT尚待進(jìn)一步研究［14］。

3 安全性

限制DPT廣泛應(yīng)用的主要原因是其誘發(fā)嚴(yán)重藥物超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。歐洲藥物過(guò)敏網(wǎng)指南提出，DPT禁用于重型藥疹，輕型藥疹患者行DPT前需評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-效益并簽署知情同意書，激發(fā)過(guò)程中需要醫(yī)護(hù)人員和急救設(shè)施的實(shí)時(shí)密切監(jiān)護(hù)［2］。因DPT的用藥途徑為口服，吸收速度較靜脈相對(duì)慢，激發(fā)過(guò)程中藥物劑量也緩慢增加，且在醫(yī)護(hù)人員和患者的共同監(jiān)控下進(jìn)行，發(fā)生反應(yīng)可及時(shí)干預(yù)，實(shí)則DPT是較安全的。學(xué)者推薦輕至中度非速發(fā)藥物超敏反應(yīng)的患兒首日激發(fā)應(yīng)在醫(yī)院進(jìn)行，后續(xù)長(zhǎng)時(shí)程連續(xù)DPT可以在家中進(jìn)行［13］。盡管各研究中心DPT操作方法不同，但均報(bào)道了較高的安全性。即使是患兒的長(zhǎng)時(shí)程連續(xù)DPT，陽(yáng)性反應(yīng)幾乎均為出疹或蕁麻疹/血管性水腫，患者在家自行口服抗組胺藥和（或）激素類藥物均可好轉(zhuǎn)［3-4，6-7］。

有學(xué)者認(rèn)為，在重型反應(yīng)中，如果使用該藥物治療的收益高于潛在反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可以試行DPT［15］。Ponvert等［16］認(rèn)為，兒童的血清病樣反應(yīng)、多形紅斑、Stevens-Johnson綜合征主要與病毒感染有關(guān)，在皮膚試驗(yàn)陰性的情況下，為除外β內(nèi)酰胺類抗生素過(guò)敏，DPT或許有必要。但是該觀點(diǎn)尚待證實(shí)。

4 局限性

臨床應(yīng)用中，DPT也存在局限性。除DPT可能誘發(fā)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)外，其判讀結(jié)果時(shí)也面臨著假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果的解讀問(wèn)題。陰性不能認(rèn)定對(duì)該藥物絕對(duì)耐受，陽(yáng)性也不能確定對(duì)該藥物終身過(guò)敏。假陽(yáng)性結(jié)果可能原因包括主觀癥狀或先前疾病的加重等。Kao等［17］研究發(fā)現(xiàn)，16%患者在DPT過(guò)程中出現(xiàn)假陽(yáng)性的主觀癥狀，主要發(fā)生在女性患者、藥物過(guò)敏＞10次以及初始反應(yīng)即伴隨主觀癥狀者。為排除主觀癥狀的干擾，安慰劑雙盲對(duì)照的DPT結(jié)果更具說(shuō)服力。假陰性結(jié)果可能原因包括激發(fā)劑量或療程不夠，共刺激因素如合并用藥、病毒感染等缺乏，暴露和觀察時(shí)間不足以及減敏作用等。

歐洲多中心研究發(fā)現(xiàn)，只有32.3%～52%的DPT 試驗(yàn)陰性的患者會(huì)再次使用該藥物［9-10，18］，其原因之一是醫(yī)生或患者擔(dān)心陰性結(jié)果仍有藥物超敏反應(yīng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)際上DPT陰性預(yù)測(cè)值多達(dá)90%以上，提示患者和醫(yī)生應(yīng)當(dāng)信任DPT的結(jié)果。

5 結(jié)語(yǔ)

我國(guó)藥物超敏反應(yīng)的臨床診斷主要依靠病史和少數(shù)實(shí)驗(yàn)室檢查，會(huì)不可避免地造成漏判和誤判。國(guó)外諸多研究發(fā)現(xiàn)，DPT是確診和除外藥物超敏反應(yīng)的安全、準(zhǔn)確的方法?？梢伤幬镞^(guò)敏的患者實(shí)則大多可耐受該藥物，且激發(fā)出的陽(yáng)性反應(yīng)也幾乎均為出疹或蕁麻疹/血管性水腫，反應(yīng)輕易控制。DPT的陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)90%以上，長(zhǎng)時(shí)程連續(xù)的DPT也可提高診斷陽(yáng)性率，但更安全和準(zhǔn)確的操作方法，尚待更多研究證實(shí)。

［1］ Romano A,Caubet JC.Antibiotic allergies in children and adults:from clinical symptoms to skin testing diagnosis ［J］.J Allergy Clin Immunol Pract,2014,2 （1）:3-12.DOI:10.1016/j.jaip.2013.11.006.

［2］ Aberer W,Bircher A,Romano A,et al.Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions:general considerations［J］.Allergy,2003,58（9）:854-863.

［3］ Caubet JC,Kaiser L,Lema?tre B,et al.The role of penicillin in benign skin rashes in childhood:a prospective study based on drug rechallenge ［J］.J Allergy Clin Immunol,2011,127 （1）:218-222.DOI:10.1016/j.jaci.2010.08.025.

［4］ Zambonino MA,Corzo JL,Mu?oz C,et al.Diagnostic evaluation of hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics in a large population of children ［J］.Pediatr Allergy Immunol,2014,25（1）:80-87.DOI:10.1111/pai.12155.

［5］ Chiriac AM,Demoly P.Drug provocation tests:up-date and novel approaches ［J］.Allergy Asthma Clin Immunol,2013,9 （1）:12.DOI:10.1186/1710-1492-9-12.

［6］ Borch JE,Bindslev-Jensen C.Full-course drug challenge test in the diagnosis of delayed allergic reactions to penicillin ［J］.Int Arch Allergy Immunol,2011,155 （3）:271-274.DOI:10.1159/000320384.

［7］ Hjortlund J,Mortz CG,Skov PS,et al.One-week oral challenge with penicillin in diagnosis of penicillin allergy ［J］.Acta Derm Venereol,2012,92（3）:307-312.DOI:10.2340/00015555-1254.

［8］ Mori F,Cianferoni A,Barni S,et al.Amoxicillin allergy in children:five-day drug provocation test in the diagnosis of nonimmediate reactions［J］.J Allergy Clin Immunol Pract,2015,3（3）:375-380.e1.DOI:10.1016/j.jaip.2014.11.001.

［9］ Demoly P,Romano A,Botelho C,et al.Determining the negative predictive value of provocation tests with beta-lactams ［J］.Allergy,2010,65（3）:327-332.DOI:10.1111/j.1398-9995.2009.02228.x.

［10］ Misirlioglu ED,Toyran M,Capanoglu M,et al.Negative predictive value of drug provocation tests in children［J］.Pediatr Allergy Immunol,2014,25 （7）:685-690.DOI:10.1111/pai.12286.

［11］ Waton J,Pouget-Jasson C,Loos-Ayav C,et al.Drug re-challenges in cutaneous adverse drug reactions: information and effectiveness in the long-term management ofpatients ［J］.Allergy,2011,66（7）:941-947.DOI:10.1111/j.1398-9995.2011.02554.x.

［12］ Defrance C,Bousquet PJ,Demoly P.Evaluating the negative predictive value of provocation tests with nonsteroidal antiinflammatory drugs［J］.Allergy,2011,66（11）:1410-1414.DOI:10.1111/j.1398-9995.2011.02671.x.

［13］ Ponvert C,Weilenmann C,Wassenberg J,et al.Allergy to betalactam antibiotics in children:a prospective follow-up study in retreated children after negative responses in skin and challenge tests［J］.Allergy,2007,62（1）:42-46.DOI:10.1111/j.1398-9995.2006.01246.x.

［14］ Solensky R,Khan DA.Evaluation of antibiotic allergy:the role of skin tests and drug challenges ［J］.Curr Allergy Asthma Rep,2014,14（9）:459.DOI:10.1007/s11882-014-0459-z.

［15］ Joint Task Force on Practice Parameters,American Academy of Allergy,Asthma and Immunology,et al.Drug allergy:an updated practice parameter［J］.Ann Allergy Asthma Immunol,2010,105（4）:259-273.DOI:10.1016/j.anai.2010.08.002.

［16］ Ponvert C,Perrin Y,Bados-Albiero A,et al.Allergy to betalactam antibiotics in children:results of a 20-year study based on clinical history,skin and challenge tests ［J］.Pediatr Allergy Immunol,2011,22 （4）:411-418.DOI:10.1111/j.1399-3038.2011.01169.x.

［17］ Kao L,Rajan J,Roy L,et al.Adverse reactions during drug challenges:a single US institution′s experience ［J］.Ann Allergy Asthma Immunol,2013,110 （2）:86-91.e1.DOI:10.1016/j.anai.2012.11.007.

［18］ Picard M,Paradis L,Nguyen M,et al.Outpatient penicillin use after negative skin testing and drug challenge in a pediatric population ［J］.Allergy Asthma Proc,2012,33 （2）:160-164.DOI:10.2500/aap.2012.33.3510.

Drug provocation tests in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions

Sun Chen,Wang Hua.Department of Dermatology,Children′s Hospital of Chongqing Medical University;Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders,Chongqing 400014,China

Drug provocation tests （DPTs） are considered to be not only a gold standard for the diagnosis and exclusion of drug hypersensitivity,but also a safe and efficient approach to seeking alternative medicines.The operation procedures for DPTs have not yet been internationally unified.At present,consensus has been reached that prolonged successive provocation in addition to routine daily oral provocation can improve the positive rate of DPTs.DPTs have a high negative predictive value of more than 90%,and are fairly safe.Almost all positive reactions to DPTs,even long-term DPTs in children,manifest as skin eruptions or urticaria/angioedema,which are mild and easily controlled.Many studies on the diagnostic value,safety and acceptance of SPTs among patients indicate that further researches are required to develop safer and more accurate operation procedures.

Pharmaceutical preparations;Hypersensitivity;Diagnosis;Methods;Drug provocation tests

Wang Hua,Email:huawang63@hotmail.com

重慶市醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃項(xiàng)目（渝衛(wèi)科教2012-1-052）

Fund program:Key Project of Medical Scientific Research of Chongqing Municipal Health Bureau（Chongqing Health Science and Education 2012-1-052）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.04.009

王華，Email:huawang63@hotmail.com

2015-08-27）