張冬青　王海濱　趙 嬌　汪德清（.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院檢驗科，北京 00048；.解放軍總醫(yī)院輸血科，北京 000853）

?

血漿中腫瘤相關生物活性物質的研究進展

張冬青1,2王海濱1趙 嬌1汪德清2
（1.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院檢驗科，北京 100048；2.解放軍總醫(yī)院輸血科，北京 1000853）

研究證實, 免疫、炎癥、腫瘤三者之間具有相關性，炎癥反應在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉移中占有重要作用，腫瘤相關炎癥是指腫瘤組織中的炎癥細胞浸潤、炎癥介質產生、血管增生等，是腫瘤所伴隨的類似炎癥的微環(huán)境，腫瘤相關炎癥重要的機制是炎癥細胞分泌的炎癥介質作用于腫瘤細胞，促進腫瘤增殖[1]。腫瘤細胞的轉移不僅是腫瘤細胞的固有特征，還有賴于腫瘤微環(huán)境中各種生物學活性物質。這些生物活性物質可引起細胞的損傷和病理性反應，在腫瘤中也具有重要作用，特別是促進機體生長的細胞因子也可促進癌前細胞的突變，腫瘤的增殖、轉移和腫瘤新生血管的發(fā)生[2]，因此，炎癥介質與腫瘤的相關性越來越引起關注。本文對血漿中腫瘤相關生物活性物質進行了初步總結，期望對后續(xù)研究提供參考。

1　細胞因子

細胞因子是一類在體內具有廣泛生物學效應的物質，是由致敏或活化的淋巴細胞、組織細胞、單核/巨噬細胞合成與釋放的小分子多肽，相互間形成復雜的網(wǎng)絡，不僅參與機體的免疫反應，而且與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。

1.1腫瘤壞死因子-α（ TNF-α）TNF-α由多種免疫細胞產生和分泌，TNF-α基因由4個外顯子和3個內含子組成，定位于第6對染色體上，TNF-α-308位點突變可增強TNF-α的轉錄6～7倍，不同個體攜帶TNF-α-308位點基因型的不同，TNF-α的分泌濃度會有較大差異。TNF-α具有介導炎癥、免疫調節(jié)、抑制造血等多種生物學功能，TNF-α通過三聚體形式與TNF-α受體結合后才能發(fā)揮作用，但是TNF-α能經(jīng)腎臟快速排泄、被各種蛋白酶分解，在體內很不穩(wěn)定，半衰期較短（15～30 min）。國內文獻報道，正常人群血漿TNF-α水平為（8.7±5.2）pg/ml[3]；國外報道，正常人血漿TNF-α水平為（9.3±3.2）pg/ml[4]。各類感染和外來刺激均可引起TNF-α的表達和釋放，許多疾病均具有特征性的TNF-α水平升高。

研究發(fā)現(xiàn)，肝癌組織中TNF-α表達增多，肝癌患者體內TNF-α能夠促進腫瘤細胞從G0向G1期轉化，對細胞具有生長因子樣作用。有研究者發(fā)現(xiàn)TNF-α通過激活p44/42MAPK、Akt和NF-κB信號途徑促進乳腺癌細胞增殖[5]。趙文鵬等[6]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α可能作為一個炎癥因子，通過AP-1途徑促進慢性炎癥轉變?yōu)槟[瘤。此外，TNF-α能夠上調血管生成因子水平[7]，對腫瘤生長過程中的纖維血管反應具有重要作用，能夠誘導血管內皮細胞表面黏附分子的表達，促進腫瘤細胞血管內皮生長因子（VEGF）和基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）等血管生成因子的表達，從而促進腫瘤新生血管的形成，促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移。在肝臟，TNF-α主要由激活的Kupffer細胞產生，與各種肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展相關，TNF-α mRNA增加的水平與肝臟病理損傷的程度是一致的，在肝細胞向肝癌細胞轉變的早期階段起到一定作用[8]。當TNF-α濃度<1×106U/L時，TNF-α對腫瘤細胞表現(xiàn)為促進腫瘤的生長、侵襲和轉移；高濃度時則具有抗腫瘤、增強免疫的作用。TNF-α可以通過上調肝癌細胞HepG2表面B7-H1分子的表達，誘導腫瘤細胞的凋亡，而長期較高水平的TNF-α卻能促進腫瘤的發(fā)生、浸潤和轉移。

1.2白細胞介素（IL）-1βIL-1β是一種重要的炎癥細胞因子。IL-1家族成員主要由IL-1α、IL-1β和IL-1受體拮抗劑（IL-1RA）組成， 由炎癥狀態(tài)或免疫反應中的T淋巴細胞、單核細胞/巨噬細胞、內皮細胞、成纖維細胞等產生，存在于血漿與組織液中，國內正常人群血漿IL-1β水平為52.36～78.56 pg/ml[9]，國外正常人群血漿IL-1β水平為（2.9±4.7）pg/ml[10]。IL-1β主要激活NF-κB 和c-Jun等信號通路[11]，IL-1β通過與跨膜受體IL-1R結合后激活下游信號通路，促使IRAK4、IRAK1發(fā)生磷酸化激活，并釋放入胞漿形成復合物，從而激活NF-κB信號通路[12-13]，該通路在肝細胞肝癌時被活化以抗凋亡、維持腫瘤細胞生長[14-15]。IL-1β具有多種生物學活性，調節(jié)免疫細胞功能，介導炎癥反應，引起發(fā)熱反應，誘導過氧化物的產生，誘導單核細胞、粒細胞趨化到炎癥局部部位，因此產生組織損傷等。

急性炎癥條件下的IL-1β可通過激活免疫細胞起到清除腫瘤細胞的功能，IL-1β可由腫瘤炎癥微環(huán)境或者腫瘤細胞分泌產生，在分子水平上能刺激包括基質金屬蛋白酶、血管生成因子和黏附分子在內的多種有助于腫瘤生長的物質，加速腫瘤血管的生成，參與腫瘤的生長、浸潤和轉移[16]，在腫瘤的產生和預后中起了非常重要的作用[17]。IL-1β在乳腺癌、結腸癌、肺癌等腫瘤中都有較高水平的表達，林志娟等[18]發(fā)現(xiàn)IL-1β在肝癌細胞的高表達能夠顯著促進其在體外的增殖活性，肝癌細胞中異常高表達的IL-1β，與其受體結合，能夠促進前列腺素E2、肝細胞生長因子的合成，從而誘導血管新生，上調環(huán)氧酶-2（COX-2）的表達，能夠削弱機體天然免疫，從而導致腫瘤細胞免疫逃逸，促進肝癌的發(fā)生，同時減弱干擾素的抗病毒活性。但是，IL-1β在原發(fā)性肝癌中的具體作用機制尚存在眾多爭議。

1.3IL-6IL-6是一種多功能的細胞因子，由活化的T細胞、B細胞、單核/巨噬細胞等多種細胞產生。IL-6由185個氨基酸構成，具有促進細胞增殖、抗凋亡等作用，同時具有促炎和抗炎的雙重作用。國內正常人群血清IL-6水平為（1.21±0.63）pg/ml[19]。國外文獻報道正常人群血漿IL-6水平為（1.04±1.12）pg/ml，系統(tǒng)性紅斑狼瘡血清IL-6水平為（63.00±67.28）pg/ml，達到正常人的4倍[20]。IL-6可以促進淋巴細胞的分化與成熟，刺激急性反應蛋白的合成，因此可以加重局部炎性反應。IL-6還可作為反應炎癥程度的指標。

IL-6是Notch信號通路下游的靶基因，Notch是一類進化上高度保守的跨膜受體蛋白，調控人類細胞等多種生物細胞的增殖、分化、凋亡，相鄰細胞表達的Notch受體與其配體結合，導致Notch受體激活，并激活下游靶基因，發(fā)揮生物學作用。越來越多的研究者發(fā)現(xiàn)Notch信號通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用，Notch活化可以促進IL-6的表達，因此，IL-6被認為是炎癥相關腫瘤的一個關鍵性因子[21-22]， 在多種腫瘤中起著促瘤因子的作用，大量研究結果證實IL-6的過表達與腫瘤發(fā)生有關，如淋巴瘤、黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌等，同時有研究發(fā)現(xiàn)血清中IL-6的水平與腫瘤的分期、浸潤程度、轉移密切相關，與腫瘤患者的預后相關[23]。信號轉導與轉錄活化因子3（STAT3）是細胞內重要的信號傳遞和基因表達調控因子，其靶基因包括與細胞增殖分化、抗凋亡調控等密切相關的基因，STAT3的激活可以通過誘導多個腫瘤免疫耐受相關細胞因子的表達來促進腫瘤細胞的生長，IL-6/STAT3通路可以通過調節(jié)細胞周期中G1/S和G2/M節(jié)點來加快腫瘤細胞的分裂，通過調節(jié)細胞周期調節(jié)因子過度表達改變細胞周期進展，促進血管發(fā)生，在肝癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[24]。血清IL-6水平高和腫瘤局部組織IL-6高表達的患者腫瘤生物學特性差。腫瘤細胞分泌的IL-6通過與自身靶細胞的IL-6受體（IL-6R）相結合（即自分泌環(huán)路）或作用于其他細胞表面的IL-6R（即旁分泌環(huán)路）而發(fā)揮生物學效應。在模擬人肝癌細胞腫瘤微環(huán)境條件下，抑制IL-6能夠減弱人肝癌細胞的血管再生能力。

1.4轉化生長因子（TGF）-β1TGF-β是一類具有多功能的細胞因子，根據(jù)編碼基因不同可分為3種同系物：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，其結構和功能相似，其中TGF-β1為表達最多最普遍的細胞因子。國內正常人群血漿TGF-β1水平為（1 344.8±80.5）pg/ml[25]，國外正常人群血漿水平為（13.72±8.17）ng/ml。TGF-β1具有多種生物功能，包括促進血管生成、調節(jié)細胞分化、生長、轉移和凋亡。在機體免疫失衡狀態(tài)下，TGF-β1水平升高，機體失去對外來病原或腫瘤細胞的免疫應答，從而導致疾病的發(fā)生。TGF-β1通過抑制ILs等細胞因子，終止了淋巴細胞的自分泌，抑制T淋巴細胞分化，抑制B淋巴細胞分泌免疫球蛋白。

TGF-β1是肝纖維化的關鍵調節(jié)因子，通過激活肝星狀細胞（HSCs），增強細胞外基質的合成，從而導致肝纖維化的發(fā)生；TGF-β1通過改變β-catenin的亞細胞定位，增強WNT/β-catenin信號通路的活性。WNT/β-catenin信號通路在細胞增殖、分化的過程中發(fā)揮著重要的作用。目前較為認可的是TGF-β1通路在腫瘤發(fā)展的早期階段可抑制腫瘤細胞的增殖，使細胞周期阻滯在G1期，同時誘導腫瘤細胞的凋亡；但是在腫瘤發(fā)展的后期，腫瘤細胞可自身合成并分泌大量TGF-β1，或者在細胞外TGF-β1的作用下，通過上皮間質化使腫瘤細胞發(fā)生形態(tài)學改變，增強腫瘤細胞的侵襲能力。肝癌患者的肝組織及血漿中均有不同程度TGF-β1 mRNA的表達，并且在一些前列腺癌、直腸癌患者血清中均呈現(xiàn)高表達[26]。林國和等[27]研究發(fā)現(xiàn)肝癌組織中調節(jié)性T細胞（Treg）的數(shù)量與TGF-β1的表達呈正相關，腫瘤組織表達的TGF-β1可能增加腫瘤局部的Treg浸潤，參與肝癌的免疫逃逸機制。

0.1～10 μg/L 的TGF-β1可以有效刺激肝癌細胞BEL-7401的生長，延長肝癌細胞的存活時間，促進DNA合成，增強其活性，其主要機制是通過誘導Smad2、Smad3、Smad4復合物進入細胞核內，對核內基因進行表達調控[28]。

2　血管內皮生長因子（VEGF）

20世紀80年代Senger等[29]在腫瘤細胞分泌物中發(fā)現(xiàn)了VEGF，人VEGF編碼基因位于染色體的6p21,3，由8個外顯子和7個內含子組成，目前發(fā)現(xiàn)了VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子5個基因產物，相對分子質量為34 000～45 000。VEGF主要由間充質、基質和上皮來源的細胞分泌，如血液中的血小板、血管內皮細胞等，正常人體液中含有低量的VEGF，維持正常的血管密度和通透性，國內文獻報道，正常人群血漿VEGF水平為（175.23±120.83）ng/L[30]。國外文獻報道正常人群血漿VEGF水平為（9.2±64.3）pg/ml[31]。VEGF是生理性或病理性血管新生的主要調控因子，其表達受多種因素的影響，缺氧、炎癥刺激、腫瘤的生長等都可影響VEGF的調控[32]，VEGF主要通過特異性受體才能發(fā)揮生物學作用，能夠介導血管通透性、血管內皮細胞增殖及遷移、血管的再生，VEGF受體是跨膜糖蛋白，包括VEGFR1（FLT-1）、VEGFR2（KDR）、VEGFR3（flt4）、肝素硫酸鹽蛋白聚糖和神經(jīng)氈蛋白，VEGFR能夠特異性地作用于血管的內皮細胞， VEGF與VEGFR1結合能夠發(fā)揮炎性作用，促進巨噬細胞和單核細胞的活化和遷移，增強各種促炎細胞因子的產生；VEGF與VEGFR1結合后會誘導一氧化氮合酶（NOS）的活化，使一氧化氮（NO）增多，從而激活細胞質中的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，可以增加血管的通透性[33]。

腫瘤細胞的生長和進展與腫瘤血管形成有密切關系，腫瘤細胞在生長過程中需要營養(yǎng)及血供。腫瘤細胞釋放的VEGF與VEGFR結合，激活級聯(lián)酪氨酸激酶信號轉導通路，釋放相關的生長因子、細胞因子和酶等，促進腫瘤血管內皮細胞表型的變化、增殖、遷移，最終生成大量的新生血管，為腫瘤細胞生長提供保障[34]。因此，血中VEGF水平可以作為判斷肝癌進展的指標[35]。

3　調節(jié)活化正常T細胞的表達與分泌因子（RANTES）

趨化因子及其受體在慢性炎癥反應中發(fā)揮重要作用，并且與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關，RANTES是趨化因子超家族的重要成員之一，又稱為CC趨化因子配體5 （chemokine ligand5, CCL5），主要的受體為CCR1、3、5，由68個氨基酸殘基組成，是分子量為8 kD的蛋白質，它是一類可誘導的、分泌型的炎癥性細胞因子，國內正常人群血漿RANTES水平為（5 374.27±927.87）pg/ml[36]。國外正常人群血漿RANTES范圍為（60.0±24.6）ng/ml[37]。血漿RANTES水平在抗磷脂綜合征患者中顯著升高[38]。RANTES具有誘導、分泌、趨化和活化T細胞和單核細胞的功能，能夠參與組織損傷的修復，在感染過程中對炎癥細胞具有運輸和調節(jié)作用，同時在腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。正常狀態(tài)下T淋巴細胞和自然殺傷細胞（NK細胞）均能表達RANTES，炎癥反應中CD8+細胞、血小板、巨噬細胞、成纖維細胞和上皮細胞均能分泌RANTES[39]，低表達的RANTES可以使T細胞產生趨化作用，而RANTES高表達與多種炎癥細胞有密切關系，可使T細胞激活，產生多種生物學效應[40]。大部分RANTES與其受體CCR5相結合而產生信號轉錄、細胞防御和應激刺激等多種生物效應，特別是在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用；還有一部分RANTES可通過旁分泌直接作用于腫瘤細胞，促進腫瘤的生長，腫瘤細胞也可直接分泌RANTES，促進腫瘤的浸潤與轉移。

研究者發(fā)現(xiàn)肝癌患者血清中RANTES的表達水平明顯高于正常對照組，可能與Th2細胞因子的升高以及腫瘤免疫逃逸有關，RANTES在肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中起著非常重要的作用，RANTES表達水平的升高可能預示著腫瘤的發(fā)生，RANTES可能作為肝癌臨床診斷的輔助檢查項目[41]。

4　MMP-9

MMPs是一種Zn2+依賴性蛋白酶，首個MMP在1962年由Gross和Lapiere發(fā)現(xiàn)[42]，以潛在形式泌出，需要激活才能作用于細胞外基質，可被MMP的組織抑制劑所抑制。MMPs存在于正常人體內，參與傷口愈合、骨吸收、妊娠等過程，并且在腫瘤的浸潤和轉移中具有重要作用。MMPs根據(jù)功能可分為4種：基質溶解素、間質膠原酶、明膠酶和膜型基質金屬蛋白酶[43]。MMPs在正常組織中不表達或呈低表達，在惡性腫瘤中呈高表達，其表達水平與惡性腫瘤的浸潤轉移關系密切[44]。

MMP-9又稱明膠酶B，是降解細胞外基質的Ⅳ型膠原酶，可酶解細胞間基質成分[43]。國內正常人群血清MMP-9水平為24.52～36.41 ng/ml，平均30.47 ng/ml[45]。目前研究發(fā)現(xiàn)，許多腫瘤細胞都有MMP-9的異常表達，MMP-9在腫瘤的侵襲轉移、惡性變中發(fā)揮重要作用[46]，其作用機制為：MMP-9能夠特異降解細胞外基質和基底膜的Ⅳ型膠原；能夠以自分泌和旁分泌的形式，促進細胞存活的能力或絲裂原素的活性，從而在腫瘤增殖中發(fā)揮重要作用；能夠降低腫瘤細胞之間的黏附性，使腫瘤細胞從原發(fā)灶脫落，提高腫瘤細胞的浸潤能力，導致腫瘤的浸潤和轉移。MMP-9的表達水平還與結直腸癌的分化程度、臨床病理分期、生存期以及復發(fā)有相關性，將MMPs抑制劑應用于腫瘤的臨床治療中，已取得了良好的效果，對MMP-9的深入研究將對臨床腫瘤的預防和早期診斷提供可靠的證據(jù)。

5　高遷移率族蛋白B1（HMGB1）

HMGB1是位于細胞核內的非組蛋白核蛋白，由215個氨基酸殘基組成，含有兩個DNA結合端，編碼基因位于13號染色體長臂12區(qū)上，主要由巨噬細胞、自然殺傷細胞及樹突狀細胞主動分泌，或者由壞死細胞釋放[47]。國內正常人血漿HMGB1水平為0.53～1.39 ng/ml[48]。HMGB1能夠參與DNA的轉錄、重組以及修復，并且參與多種生物化學反應過程，如炎癥反應、氧化應激等，能夠影響凝血、纖溶系統(tǒng)、血管內皮功能，影響神經(jīng)細胞的生長與發(fā)育。在不同年齡及疾病發(fā)展的不同階段，HMGB1發(fā)揮的作用也不相同。釋放到細胞外環(huán)境中的HMGB1作為一個內源性炎癥介質發(fā)揮著重要功能，可以促進TNF-α、IL-1β及其他炎癥介質的釋放，同時可以影響腫瘤的微環(huán)境。

HMGB1與腫瘤密切相關，HMGB1的高表達可以使細胞獲得腫瘤表現(xiàn)而免于凋亡，并通過抑制腫瘤細胞凋亡從而促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。胃癌、乳腺癌、結腸癌等患者外周血或腫瘤組織內HMGB1水平均明顯升高。HMGB1與多種腫瘤的發(fā)生、浸潤及轉移有關。利用重組人HMGB1刺激肝癌HepG2細胞后發(fā)現(xiàn)，HMGB1可通過促進MMP-2、MMP-9和VEGF表達從而促進腫瘤細胞的浸潤轉移[49]。HMGB1在胃腸道腫瘤中可通過NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號通路調節(jié)下游相關因子產生。

現(xiàn)已明確HMGB1與肝細胞癌的發(fā)生發(fā)展有關，HMGB1直接或間接參與了乙肝病毒相關性肝炎的發(fā)病。作為炎性介質，HMGB1參與了早期肝組織損傷，早期炎性刺激介導HMGB1的釋放，刺激血管內皮細胞釋放TNF-α、IL-1等多種炎性介質；HMGB1可通過上調PCNA、cyclin D1蛋白的表達，從而促進肝癌細胞Hep G2的增殖轉化過程，導致腫瘤細胞失控性增殖[50]；組織缺氧環(huán)境下HMGB1可通過TLR4/RAGE信號通路產生IL-1β、IL-18等炎性介質，誘導炎癥反應，促進肝癌細胞的侵襲、轉移[51]。HMGB1還與腫瘤血管新生有關。HMGB1通過受體TLR2、TLR4、RAGE活化NF-κB，誘導促炎癥細胞因子和血管生成因子的生成，并可在體內外促進VEGF和血小板衍生生長因子（PDGF）的表達，促進血管生成；在體內外使用HMGB1抗體都可以抑制血管生長。

HMGB1在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療中具有雙重效應，HMGB1在腫瘤發(fā)展的不同階段表現(xiàn)出不同的功能特征。一方面，HMGB1為促腫瘤因子，另一方面HMGB1還表現(xiàn)出免疫調節(jié)作用，被抗腫瘤藥物處理的腫瘤細胞會分泌HMGB1，與TLR2、TLR4相互作用激發(fā)抗腫瘤免疫反應，增強抗腫瘤藥物的療效。但如何利用好這一雙重功能還有賴于深入研究。

6　結 語

綜上所述，腫瘤是受多種基因、多種因素調控的疾病，隨著對腫瘤研究的不斷深入，人們逐漸意識到微環(huán)境與腫瘤之間的動態(tài)相互干擾成為惡性腫瘤進展的關鍵因素。腫瘤細胞的固有特性和腫瘤炎癥微環(huán)境中的各種因子均決定了腫瘤的轉移。微環(huán)境中多種炎性因子作用于腫瘤細胞，可以促進腫瘤增殖；微環(huán)境中多種血管生成因子和抑制因子可以調控腫瘤新生血管的生成，參與腫瘤細胞的進一步浸潤和轉移；腫瘤患者術前輸血、手術中應激反應、術后感染性炎癥等因素均會使腫瘤微環(huán)境中的促炎gn 抗炎因子平衡被打破，這也是造成腫瘤復發(fā)、轉移的不利因素，因此，對腫瘤微環(huán)境中生物活性物質的質和量上進行干擾，可能成為免疫、炎癥以及腫瘤之間關系研究的新方向。

參考文獻

［1］Grivermikov SI, Greten FR, KarinM. Immunity, inflammation, and cancer[J]. Cell, 2010,140(6):83-99.

［2］Grivennikov SI, Karin M. Inflammation and oncogenesis: a vicious connection [J]. CurrOpin Genet Dev, 2010, 20 (1): 65-71.

［3］楊崇哲,劉豐,王妍,尚丹丹,譚文亮.慢性心功能不全患者血漿Chemerin的變化及臨床意義[J].中外醫(yī)學研究,2013,11(22):1-4.

［4］Dutta K, Prasad P, Sinha D. Chronic low level arsenic exposure evokes inflammatory responses and DNA damage[J]. Intern J Hygiene Envir Health,2015, 218(6):654-574.

［5］Rivas MA, Carnevale RP, Proietti C J, Rosemblit C, Beguelin W, Salatino M, Charreau EH, Frahm I, Sapia S, Brouckaert P, Elizalde PV, Schillaci R. TNF alpha acting on TNFR1 promotes breast cancer growth via p42/P44 MAPK,JNK, Akt and NF-kappa B-dependent path ways [J]. Exp Cell Res, 2008,314(3): 509-529.

［6］趙文鵬,苗戰(zhàn)會,路平,徐芬.TNF-a基因多態(tài)性與食管癌相關性的研究[J].中國醫(yī)療前沿,2010,5(7):6-8.

［7］Nabors LB, Suswam E, Huang Y, Yang X, Johnson MJ, King PH. Tumor necrosis factor alpha induces angiogenic factor upregulation in malignant glioma cells: a role for RNA stabilization and HuR[J].Cancer Res,2003,63(14):4181-4187.

［8］Wheelhouse NM, Chart YS, Gillies SE, Caldwell H, Ross JA, Harrison DJ, Prost S. TNF alpha induced DNA damage in primary murine hepatocytes[J]. Int J Mol Med, 2003,12(6):889-894.

［9］莫志銘.肝癌患者血清中細胞因子IL-1β和TNF-α的表達及臨床特征相關性分析[D].重慶：重慶醫(yī)科大學,2011.

［10］Czepiel J, Biesiada G, Brzozowski T, Ptak-Belowska A, Perucki W, Birczynska M, Jurczyszyn A, Strzalka M, Targosz A, Garlicki A. The role of local and systemic cytokines in patients infected with Clostridium difficile[J]. J Physiol Pharmacol, 2014,65(5):695-703.

［11］Albanito L, Reddy CE, Musti AM. c-Jun is essential for the induction of Il-1beta gene expression in vitro activated Bergmann glial cells[J]. Glia,2011,59(12): 1879-1890.

［12］Dunne A, Carpenter S, Brikos C, Gray P, Strelow A, Wesche H, Morrice N, O'Neill LA. IRAK1 and IRAK4 promote phosphorylation, ubiquitination, and degradation of MyD88 adaptor-like (Mal) [J]. J Biol Chem, 2010，285(24): 18276 -18282.

［13］Oliveira FS, Carvalho NB, Brand?o AP, Gomes MT, de Almeida LA, Oliveira SC. Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 is essential for initial host control of Brucella abortus infection[J]. Infect Immun, 2011,79(11): 4688-4695.

［14］Hagemann T, Biswas SK, Lawrence T, Sica A, Lewis CE.Regulation of macrophage function in tumors: the multifaceted role of NF-kappa B[J].Blood,2009, 113(14):3139-3146.

［15］Mauro C, Zazzeroni F, Papa S, Bubici C, Franzoso G.The NF-kappa B transcription factor pathway as a therapeutic target in cancer:methods for detection of NF-kappa B activity[J]. Methods Mol Bio,2009,512:169-207.

［16］李青春,梁淑娟,王雪凈,劉艷艷,王煥芹,張素華.AFP 啟動子調控的小鼠IL-1β重組載體的構建及其在肝癌H22細胞中的表達[J].細胞與分子免疫學雜志,2009,25(7):603-605.

［17］Nazarenko I, Marhaba R, Reich E, Voronov E, Vitacolonna M, Hildebrand D, Elter E, Rajasagi M, Apte RN, Z?ller M. Tumorigenicity of IL-1alpha-and IL-1beta-deficient fibrosarcoma cells[J]. Neoplasia, 2008,10(6): 549-562.

［18］林志娟,梁淑娟,王煥芹,李艷平,肖偉玲.IL-1β對Hepal-6細胞增殖、遷移及IFN應答的影響[J].細胞與分子免疫學雜志,2011,27(2):139-142.

［19］宋麗紅.塵肺病患者D-二聚體、纖維蛋白原檢測意義及與C反應蛋白、白細胞介素6的相關性分析[D]. 青島：青島大學,2014.

［20］Umare V, Pradhan V, Nadkar M, Rajadhyaksha A, Patwardhan M, Ghosh KK, Nadkarni AH. Effect of proinflammatory cytokines (IL-6, TNF-α, and IL-1β)on clinical manifestations in Indian SLE patients[J]. Mediators Inflammation,2014,Article ID 385297.

［21］Nakagawa H, Maeda S, Yoshida H, Tateishi R, Masuzaki R, Ohki T, Hayakawa Y, Kinoshita H, Yamakado M, Kato N, Shiina S, Omata M. Serum IL-6 levels and the risk for hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C patients: an analysis based on gender differences[J]. Int J Cancer, 2009, 125(10): 2264-2269.

［22］Wong VW, Yu J, Cheng AS, Wong GL, Chan HY, Chu ES, NgEK, Chan FK, Sung JJ, Chan HL. High serum interleukin-6 level predicts future hepatocellular carcinoma development in patients with chronic hepatitis B[J]. Int J Cancer, 2009, 124(12): 2766-2770

［23］Tang LP, Cho CH, Hui WM, Huang C, Chu KM, Xia HH, Lam SK, Rashid A, Wong BC, Chan AO. An inverse correlation between interleukin-6 and select gene promoter methylation in patients with gastric cancer[J]. Digestion, 2006，74(2)：85-90.

［24］Naugler WE, Karin M. The wolf in sheep's clothing: the role of interleukin-6 in immunity, inflammation and cancer[J].Trends Mol Med,2008, 14(3):109-119.

［25］姚環(huán).腦梗死動脈周要硬化斑塊穩(wěn)定性與血漿MMP-9、. TGF-β1、TIMP-1表達相關性研究[D].長沙：中南大學,2014.

［26］Chen HN, Fan S, Weng CF. Down-regulation of TGF betal and leptin ameliorates thioacetamide-induced liver injury in lipopolysaccharide-primed rats[J]. J Endotoxin Res,2007,13(3):176-188.

［27］林國和,王俊,李書紅,王謹,徐立,李升平.肝癌組織中TGF-β1表達與Treg浸潤的關系及其臨床意義[J].癌癥,2010,29:442-447.

［28］解軍,牛勃,張悅紅,楊琦,王慧珍.TGF-β對原代培養(yǎng)細胞及肝癌細胞BEL-7401生長作用的影響[J].中國藥物與臨床,2001,12(1):10-12.

［29］Senger DR, Galli SJ, Dvorak AM, Perruzzi CA, Harvey VS, Dvorak HF. Tumour cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid[J]. Science, 1983,219:983-985.

［30］王博,劉群.腦出血患者血清Hpa、VEGF動態(tài)變化的臨床研究[D].吉林：吉林大學,2014.

［31］Lee KM， Park SH, Park KS, Hwang JH, Hwang SK. Analysis of circulating endostatin and vascular endothelial growth factor in patients with pituitary adenoma treated by stereotactic radiosurgery: a preliminary study [J]. Brain Tumor Res Treat,2015,3(2):89-94.

［32］Ernens I, Leonard F, Vausort M, Rolland-Turner M, Devaux Y, Wagner DR. Adenosine up-regulates vascular endothelial growth factor in human macrophages[J]. Biochem Biophys Res Commun,2010,39(2):351-356.

［33］Morbidelli L, Pyriochou A, Filippi S, Vasileiadis I, Roussos C, Zhou Z, Loutrari H, Waltenberger J, St?ssel A, Giannis A, Ziche M, Papapetropoulos A.The soluble guanylyl cyclase inhibitor NS-2028 reduces vascular endothelial growthfactor-induced angiogenesis and permeability[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2010, 298(3): R824-R832

［34］Ren Z, Wang Y, Jiang W, Dai W, Jiang Y. Anti-tumor effects of a novel soluble recombinant human endostatin: administered as a single agent or in combination with chemotherapy agents in mouse tumor models[J]. PloS One,2014,9(9):2837-2842.

［35］Schoenleber SJ, Kurtz DM, Talwalkar JA, Roberts LR, Gores GJ. Prognostic role of vascular endothelial growth factor in hepatocellular carcinoma: systematic review and metaanalysis[J]. British Journal of Cancer,2009,100(9):1385-1392.

［36］宋景春,林兆奮,王湞,楊洋,陳自力.應用血清RANTES診斷嚴重膿毒癥及預后判斷的價值評價[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2014,8(13):2424-2427.

［37］Naumnik B, Koc-Zórawska E, Mysliwiec M. Overdialysis plasma RANTES increase depends on heparin dose and cardiovascular disease status[J]. Advances Med Sci,2013,58(2):311-319.

［38］Patsouras MD, Sikara MP, Grika EP, Moutsopoulos HM, Tzioufas AG, Vlachoyiannopoulos PG. Elevated expression of platelet-derived chemokines in patients with antiphospholipid syndrome[J]. J Autoimmunity,2015,65:30-37.

［39］Jay A, Levy. The Unexpected pleiotropic activities of RANTES[J]. J Immunol,2009,182(7):314-324.

［40］Bacon KB, Premack BA, Gardner P, Schall TJ. Activation of dual T cell signaling pathways by the chemokine RANTES[J]. Science,1995, 269(5231):1727 -1730.

［41］劉寧,江娜,羅娜,喬桂芳,孫煥芹,劉金花,張永宏.RANTES、MIP-1α、MIP-1β和MCP-1趨化因子在慢性肝病患者的水平[J].北京醫(yī)學,2014,36(6):426-428.

［42］Gross J, Lapiere CM. Collagenolytic activity in amphibian tissues: a tissue culture assay[J].Proc Natl Acad Sci USA, 1962,48(6):1014-1022.

［43］Zitka O, Kukacka J, Krizkova S, Huska D, Adam V, Masarik M, Prusa R, Kizek R. Matrix metalloproteinases[J]. Curr Med Chem, 2010, 17(31):3751-3768.

［44］Velinov N, Poptodorov G, Gabrovski N, Gabrovski S.The role of matrixmetallo -proteinases in the tumor growth and metastasis[J]. Khirurgiia(Sofiia), 2010,(1):44-49.

［45］Lin Y, Wang JF，Gao GZ, Zhang GZ, Wang FL, Wang YJ. Plasma levels of tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 correlate with diagnosis and prognosis of glioma patients[J]. Chin Med J,2013,126 (22):4295-4299.

［46］Bendardaf R, Buhmeida A, Hilska M, Laato M, Syrj?nen S, Syrj?nen K, Collan Y, Pyrh?nen S. MMP-9( gelatinase B ) expression is associated with disease-free survival and diseasespecific survival in colorectal cancer patients[J]. Cancer Invest,2010, 28(1):38-43.

［47］Tang D, Shi Y, Kang R, Li T, Xiao W, Wang H, Xiao X. Hydrogen peroxide stimulates macrophages and monocytes to actively release HMGB1[J].J Leukoc Biol,2007,81(3):741-747.

［48］Wang C, Gou SJ, Chang DY, Yu F, Zhao MH, Chen M. Association of circulating level of high mobility group box 1 with disease activity in antineutrophil cytopsmic autoantibody–associated vasculitis[J]. Arthritis Care Research, 2013,65(11):1828-1834.

［49］楊超,孫航,吳傳新.HMGB1在肝臟炎癥環(huán)境及肝細胞癌發(fā)生發(fā)展中的作用[J].解放軍醫(yī)學雜志,2015,40(2):159-162.

［50］賀新春,范學工,劉洪波,周蓉蓉. 小干擾RNA干擾高遷移率族蛋白1對HepG2細胞增殖和凋亡的影響[J].中華肝臟病雜志,2010,18(5):361-365.

［51］Yan W, Chang Y, Liang X, Cardinal JS, Huang H, Thorne SH, Monga SP, Geller DA, Lotze MT, Tsung A. High mobility group box 1 activates caspase-1 and promotes hepatocellular carcinoma invasiveness and metastases[J]. Hepatology, 2012,55(6):1863-1875.

DOI:10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 01. 021

基金項目：解放軍總醫(yī)院科技創(chuàng)新苗圃基金（15KMM34）

通訊作者：汪德清，主任醫(yī)師（E-mail:deqingw@vip.sina.com）

收稿日期：（2015-12-10）