劉愛英 訾紹霞 靳汪洋

A型肉毒毒素在幾種皮膚病的應用進展

劉愛英 訾紹霞 靳汪洋

近年來，隨著A型肉毒毒素作用機制和臨床研究的不斷深入，其在皮膚病的應用范圍日漸增多。A型肉毒毒素的植物神經(jīng)系統(tǒng)效應可治療腋部多汗癥和手部多汗癥，其鎮(zhèn)痛效應可治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，因其抑制增生性瘢痕成纖維細胞增殖和膠原蛋白的合成，可治療瘢痕疙瘩及瘢痕。A型肉毒毒素可短暫麻痹骨骼肌，達到延緩皺紋深化的作用。A型肉毒毒素注射的最大弊端就是只能暫時緩解或消除癥狀，若想長期控制就必須反復注射，許多報道表明，A型肉毒毒素注射最多只能維持12個月。

肉毒桿菌毒素類，A型；多汗癥；神經(jīng)痛，帶狀皰疹后；瘢痕疙瘩；皮膚衰老

肉毒毒素是由革蘭陽性厭氧芽孢肉毒桿菌在生長繁殖過程中所產(chǎn)生的一種細菌外毒素，是一種150 000的雙鏈DNA蛋白，由3個不同的功能區(qū)組成，即N末端催化域區(qū)、內(nèi)部轉(zhuǎn)移域區(qū)和C末端受體結(jié)合域區(qū)。按其抗原性的不同可分為A、B、C、D、E、F、G7個型。由于肉毒毒素可有效抑制胞外分泌和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，用于臨床治療的高效性、耐受性、持久性和安全性，現(xiàn)成為廣泛使用的一種治療性蛋白質(zhì)［1］。A型肉毒毒素毒力最強、穩(wěn)定，易于生產(chǎn)、提純和精制，且最早應用于試驗研究及臨床。

1 多汗癥

多汗癥是一種常見的難以治愈的疾病，由于交感神經(jīng)過度興奮引起汗腺分泌過多的汗液。目前病因尚不清，與家族遺傳的染色體14q異常有關。包括全身性多汗和限局性多汗，局部多汗癥多見于腋部、手掌或足底、面部，雖然不會影響患者的身體健康，但會影響正常工作或生活，甚至會使患者產(chǎn)生心理障礙不愿意參與正常的社交活動［2］。近年來，A型肉毒毒素用于治療多汗癥并取得了令人滿意的療效，主要通過4個步驟阻斷神經(jīng)終末-突觸釋放乙酰膽堿：①快速特異不可逆地與突觸前神經(jīng)表面相應受體結(jié)合；②毒素被攝入細胞囊泡；③毒素通過細胞內(nèi)囊泡進入胞質(zhì)；④毒素激活蛋白分解過程，干擾胞吐作用，使乙酰膽堿釋放受阻。也有研究發(fā)現(xiàn)，肉毒毒素的輕鏈是鋅肽鏈的內(nèi)切酶，其作用底物是一種與乙酰膽堿囊泡?？亢桶掠嘘P的融合蛋白，由突觸前體相關蛋白、囊泡相關膜蛋白和突觸融合蛋白組成的一種復合物，各型肉毒素治療均是通過阻止或影響該復合物的形成使乙酰膽堿釋放受阻。乙酰膽堿是植物神經(jīng)系統(tǒng)副交感大部分節(jié)后纖維以及支配汗腺的交感神經(jīng)節(jié)后纖維的神經(jīng)介質(zhì)，這些纖維支配不同的腺體，注射A型肉毒毒素到汗腺處阻斷了這些節(jié)后纖維與受支配腺體間的興奮傳遞，阻斷乙酰膽堿釋放，從而使汗腺的分泌停止或減少［2-3］。

作者單位：100028 北京，煤炭總醫(yī)院皮膚性病科

腋部多汗癥：是由于腋窩的汗腺功能亢進，分泌旺盛，汗液排出增加所致，腋下大量出汗，嚴重者可把襯衣濕透，加上上肢的活動摩擦，局部皮膚會出現(xiàn)浸漬，糜爛。當發(fā)生腋臭時，其味難忍，給患者的日常生活及社交活動帶來很大影響。2011年美國預計發(fā)病率高達1.4%［4］。腋部多汗癥的定量標準，即在室溫20℃～25℃，相對濕度20%～80%的條件下，腋部5 min出汗多于50 mg，Minor淀粉試驗定量測定，將2%碘溶液涂于干燥的皮膚，干后撒上淀粉，汗液能使其變?yōu)樗{色，以此來標記范圍。重力劑測定通過濾紙在一定時間（1～5 min）吸汗重量的增加，測出汗液體積［5］。已有研究證實，A型肉毒毒素治療腋部多汗癥安全有效，患者滿意度高，幾乎無不良反應。通常每側(cè)腋部根據(jù)受累面積推薦使用劑量為 50～100 U［2-3］。Lowe 等［6］比較每側(cè)腋部 75 U、50 U的A型肉毒毒素和安慰劑治療322例多汗癥患者，78%的患者均能完成該試驗。在治療后7 d、4周和8周通過電話隨訪，此后每4周隨訪1次。結(jié)果顯示，75 U、50 U和安慰劑組止汗的平均有效時間為 197 d、205 d 和 96 d。Brehmer等［7］報道 139 例原發(fā)性腋部多汗癥患者進行A型肉毒毒素治療，每側(cè)腋部50U，至少完成1次注射，其中101例患者完成反復注射3次，對注射1次、2次、3次后患者療效持續(xù)時間進行比較分析，結(jié)果顯示，重復注射3次與注射1次和2次，注射2次和注射1次之間，74.3%的患者療效持續(xù)的時間有顯著性差異，反復3次注射療效持續(xù)的時間明顯延長。Lecouflet和Leux［8］針對A型肉毒毒素反復注射治療原發(fā)性腋部多汗癥，進行了83例患者的回顧性分析研究，結(jié)果顯示反復注射可以明顯延長療效持續(xù)的時間。Güle?［9］在 2012 年主要針對注射疼痛進行了雙盲對照研究，比較了每側(cè)腋部50 U的A型肉毒毒素分別用氯化鈉生理溶液和利多卡因稀釋后注射，結(jié)果顯示，利多卡因稀釋組注射疼痛較氯化鈉生理溶液組明顯減輕，止汗作用2組相當，差異無統(tǒng)計學意義。Paracka等［10］針對A型肉毒毒素注射局部疼痛進行研究發(fā)現(xiàn)，一氧化二氮/氧的混合物是一種安全、有效、快速緩解疼痛并能減少注射后并發(fā)癥發(fā)生的止痛劑。Rezende和Luz［11］研究發(fā)現(xiàn)，A型肉毒毒素治療腋部多汗癥后明顯提高患者的生活質(zhì)量。Scamoni等［12］對50例傳統(tǒng)治療無效的原發(fā)性腋部多汗癥患者進行了局部注射A型肉毒毒素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療安全有效，無明顯不良反應，唯一的不足是需要反復注射和費用較高。

手掌多汗癥［13］：是指因交感神經(jīng)興奮性異常升高導致手部極易出汗的綜合征，患者平時就容易出汗，若遇到情緒緊張或氣溫略為升高則汗流增多，給患者工作或生活帶來極大困擾。Davarian等［14］也進行了8例嚴重手掌多汗癥患者的雙盲對照研究，治療后2、4、8和12周進行隨訪，結(jié)果顯示，A型肉毒毒素治療組手出汗較氯化鈉生理溶液治療組手出汗明顯減少，但只有治療后12周兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。Rajagopal和Mallya［15］進行了局部注射A型肉毒毒素和外用氯化鋁六水合物（aluminium chloride hexahydrate）治療手掌多汗癥的比較研究，方法是60例手掌多汗癥患者隨機分成2組，一組每只手掌注射A型肉毒毒素100 U，另一組局部數(shù)字超聲導入氯化鋁六水合物，4周后進行療效評估。結(jié)果顯示A型肉毒毒素組療效和療效持續(xù)時間明顯高于氯化鋁六水合物，差異有統(tǒng)計學意義。Lecouflet等［16］回顧分析了2001年至2012年期間A型肉毒毒素注射治療的28例原發(fā)性手掌多汗癥患者，每側(cè)手掌單劑量250 U，結(jié)果顯示，1次注射和多次注射后療效持續(xù)的時間平均為7個月，多次注射持續(xù)時間最多達9個月，二者之間比較差異有統(tǒng)計學意義。

2 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛

帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）是指帶狀皰疹急性發(fā)病后疼痛持續(xù)3個月以上者，以感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷為基礎的嚴重的神經(jīng)病理性疼痛。發(fā)病率高達20%，疼痛持續(xù)時間一般為數(shù)月至數(shù)年不等，可累及全身各處，但以胸背部多見。這種頑固性劇烈疼痛造成患者心理及生理上極大痛苦，嚴重影響生活質(zhì)量。目前對于帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)病機制尚不明確，但多數(shù)研究認為在年齡＞60歲，尤其＞80歲或是機體免疫力低下時，位于脊髓背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)的帶狀皰疹病毒被再次激活，使得脊神經(jīng)感覺支發(fā)生嚴重變性甚至缺失，引起疼痛傳導通路發(fā)生異常，導致神經(jīng)中樞對疼痛的敏感性增高，機體感受疼痛的閾值降低，使得機體處于痛覺超敏狀態(tài)，產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛［17-18］。對于一部分藥物難治性PHN，有報道用A型肉毒毒素局部注射可明顯減輕皰疹后神經(jīng)痛程度［19］。Emad 等［20］進行了局部注射 A 型肉毒毒素治療PHN的研究，方法是選取PHN＞1個月的15例患者，局部注射每10 cm進行2個點注射，每個點注射7.5 U，治療后第2、14、30天進行隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射后第2天VAS疼痛評分下降明顯，隨著時間延長VAS疼痛評分又有所增加。有學者對60例PHN患者進行了隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，分別給予A型肉毒毒素5 U/ml、0.5%利多卡因和氯化鈉生理溶液（安慰劑）經(jīng)皮注射治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，治療7 d和3個月時，A型肉毒毒素組較另外兩組的視覺評分顯著降低、睡眠時間明顯改善，進一步驗證了A型肉毒毒素治療PHN可能是緩解難治性神經(jīng)疼痛的一種替代選擇。Apalla等［21］進行了A型肉毒毒素和安慰劑治療PHN的隨機、雙盲、平行研究，30例PHN患者隨機分成兩組，觀察指標為疼痛緩解和睡眠質(zhì)量改善情況，結(jié)果顯示，A型肉毒毒素治療組患者在疼痛和睡眠質(zhì)量明顯改善并能持續(xù)16周，得出結(jié)論A型肉毒毒素治療PHN安全有效，耐受性好。A型肉毒毒素治療頑固性PNH機制尚未完全明確，可能通過：①作用于神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜，抑制神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿釋放，產(chǎn)生化學性去神經(jīng)支配和松弛肌肉的作用；②作用于肌梭Ⅰa傳入纖維降低肌梭活性從而調(diào)節(jié)感覺返環(huán)；③抑制神經(jīng)肽釋放，抑制神經(jīng)源性炎癥，減少傳入神經(jīng)沖動；④逆向傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，直接調(diào)節(jié)P物質(zhì)、腦磷脂的表達，直接抑制神經(jīng)-血管系統(tǒng)的活性，影響中樞疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)，從而緩解疼痛［22］。

3 瘢痕疙瘩及瘢痕［23-25］

瘢痕疙瘩是由于機體炎癥反應，膠原纖維的合成與降解不平衡、異常黏多糖的出現(xiàn)以及成纖維細胞的增生所造成。這種瘢痕不利于美觀，還會出現(xiàn)局部痛癢，甚至對肢體功能造成影響，讓患者承受巨大的生理疼痛和心理負擔。近年來有研究證實，A型肉毒毒素對瘢痕的增生攣縮有抑制作用，臨床上應用其治療增生性瘢痕可以使痛癢癥狀減輕，而且可以使瘢痕萎縮扁平。A型肉毒毒素局部注射后，一方面可以通過藥物滲透作用松解瘢痕深層肌肉的牽拉；另一方面能夠抑制瘢痕內(nèi)成纖維細胞的增殖和成纖維細胞膠原蛋白的合成；更重要的是還能夠通過抑制成纖維細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子β等細胞因子形成。轉(zhuǎn)化生長因子β刺激由成纖維產(chǎn)生的膠原及其他基質(zhì)成分的沉積，抑制膠原酶，阻斷血纖維蛋白溶解酶原抑制物，刺激成纖維細胞纖維化，促進瘢痕形成。A型肉毒毒素也會影響增生性瘢痕成纖維細胞的生長周期，使大部分細胞由功能活躍的增殖期轉(zhuǎn)為靜止期，合成能力減弱。Xiao等［26］應用A型肉毒毒素治療瘢痕疙瘩患者19例，每月注射1次（每次 2.5 U/cm2），共注射3次，注射后隨訪至少6個月。結(jié)果顯示，所有患者不僅可以明顯減輕患者的頑固性痛癢癥狀，而且6個月后瘢痕明顯萎縮扁平。

4 面部皺紋

人體皮膚老化從30歲即開始，隨著年齡的增長而日趨明顯，不可避免。其中老化最明顯的部位是面部，而上半面部的皺紋出現(xiàn)最早，也最為突出。皺紋的形成除了與皮膚松弛、紫外線及重力有關外，最重要的是面部表情肌的反復收縮及肌肉本身的張力所致。由于表情肌起或止于皮膚，收縮時引起動力性皺紋，并隨著時間的推移逐漸加深。A型肉毒毒素可阻斷神經(jīng)末梢鈣通道釋放乙酰膽堿，短暫麻痹骨骼肌，達到延緩皺紋深化的作用。使用A型肉毒毒素減輕面部皺紋已經(jīng)被證實是一種安全、簡單、有效的方法，也成為世界上使用最頻繁的延緩面部皺紋的產(chǎn)品［27］。將 A型肉毒毒素稀釋為 40 U/0.1 ml，針頭垂直刺入肌內(nèi)深部緩慢注射5點，總劑量5×4 U/0.1 ml，2 周左右眉間紋即可明顯減輕［28］。有研究顯示，A型肉毒毒素通常治療患者額部皺紋均可獲得良好療效，因為此區(qū)域明顯的皺紋可使患者表情呈面具狀，額部與眉間部共同治療，避免眉間部肌肉過度使用引起的雙眉內(nèi)側(cè)下降明顯［29］。讓患者揚眉，確定前額治療范圍為部分治療還是全部治療，在不低于額部（雙側(cè)眉毛和發(fā)際線之間）1/2的額紋突起處選擇3排，5～10個注射點，以V字形錯落分開。每點注射4 U/0.1 ml，注射7×4 U/0.1 ml的效果可同較高劑量（48 U）媲美［30］。

5 使用應注意的問題

隨著A型肉毒毒素作用機制研究的不斷深入，其在皮膚科疾病中的應用范圍日漸擴大。對一些治療棘手的疾病通過A型肉毒毒素注射后取得了明顯的療效。盡管如此，A型肉毒毒素有很強的毒性，應用時必須由受過專門培訓、熟悉解剖層次并能做到準確定位的醫(yī)師進行操作，精確的注射技術是獲得滿意效果的保障。常規(guī)注射劑量是安全的，且能有效達到治療疾病與美容的目的，而過量則能致人死亡。在臨床治療中，針對治療部位與程度不同，A型肉毒毒素注射點和量要視情況而定。A型肉毒毒素注射的最大弊端就是只能暫時緩解或消除癥狀，若想長期控制就必須反復注射，許多報道表明，A型肉毒毒素注射最多只能維持12個月。

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Application of botulinum toxin type A in several skin diseases

Liu Aiying,Zi Shaoxia,Jin Wangyang.Department of Dermatovenereology,China Meitan General Hospital,Beijing 100028,China

With further insights into action mechanisms of botulinum toxin type A,it has been applied more and more widely in dermatology.Botulinum toxin type A can be used to treat axillary and palmar hyperhidrosis by acting on the vegetative nervous system,treat postherpetic neuralgia through its analgesic effect,treat keloid and scar by inhibiting fibroblast proliferation and collagen synthesis,and to delay deepening of wrinkles by transient skeletal muscle paralysis.The most disadvantage of botulinum toxin type A injection is that it can only result in temporary relief or disappearance of symptoms,and repeated injections are required for their long-term control.A lot of reports have indicated that the effects of botulinum toxin type A injection can be maintained for 12 months at most.

Botulinum toxins,type A;Hyperhidrosis;Neuralgia,postherpetic;Keloid;Skin aging

Liu Aiying,Email:laydlr@163.com

2015-05-06）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.017

劉愛英，Email：laydlr@163.com