張青華 李南 陳嶸祎 史建強(qiáng)

T細(xì)胞亞群和白細(xì)胞介素36在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

張青華 李南 陳嶸祎 史建強(qiáng)

在不同的細(xì)胞因子環(huán)境下，原始T細(xì)胞分化生成的Th1、Th2、Th17及Treg等細(xì)胞構(gòu)成的細(xì)胞亞群及其細(xì)胞因子在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。白細(xì)胞介素36包括白細(xì)胞介素36α、36β和36γ，其免疫調(diào)節(jié)及免疫激活作用較傳統(tǒng)白細(xì)胞介素1家族成員更強(qiáng)，通過(guò)激活絲裂原活化蛋白激酶和核因子κB，參與自身免疫性疾病的生理病理過(guò)程。白細(xì)胞介素36對(duì)T細(xì)胞分化的研究能進(jìn)一步闡明系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療策略提供思路。

紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；T淋巴細(xì)胞亞群；白細(xì)胞介素36；自身免疫疾?。环只?，T淋巴細(xì)胞

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。已有文獻(xiàn)報(bào)道，活化T細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞免疫應(yīng)答功能紊亂，加速SLE的病理進(jìn)程。白細(xì)胞介素（IL）1可以誘導(dǎo)T輔助細(xì)胞（Th）前體分化成不同的細(xì)胞亞群［1］，IL-36作為IL-1家族新成員，其免疫調(diào)理及免疫激活作用較傳統(tǒng)IL-1家族成員更強(qiáng)，IL-36可能通過(guò)影響T細(xì)胞的分化，參與SLE發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究。

1 Th細(xì)胞亞群及其與SLE的關(guān)系

在不同的細(xì)胞因子環(huán)境下，原始T細(xì)胞在接收到由樹突細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞發(fā)出的刺激信號(hào)后，分化生成由Th1、Th2、Th17及Treg等細(xì)胞構(gòu)成的Th細(xì)胞亞群。

作者單位：524023 湛江，廣東醫(yī)科大學(xué)（張青華、李南）；廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科（陳嶸祎、史建強(qiáng)）

1.1 Th17：近年發(fā)現(xiàn)的一類效應(yīng)性T細(xì)胞，通過(guò)自分泌前炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生多種炎癥因子或趨化因子參與機(jī)體免疫反應(yīng)。已有研究發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞數(shù)量增多或功能亢進(jìn)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、SLE等多種疾病有關(guān)［2-4］。有學(xué)者在SLE患者的外周血及腎臟組織中檢出IL-17含量偏高，同時(shí)通過(guò)流式細(xì)胞儀從外周血淋巴細(xì)胞中分離出CD4+及IL-17標(biāo)記的Th17細(xì)胞亦增加，提示Th17細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子IL-17與自身免疫性疾病活動(dòng)相關(guān)［5-6］。

1.2 Treg：目前發(fā)現(xiàn)的最重要的一類專職免疫抑制性調(diào)節(jié)細(xì)胞，通過(guò)調(diào)控自身反應(yīng)性T細(xì)胞的生成、活化和增殖來(lái)保持自身免疫耐受，Treg細(xì)胞不足或缺乏，加劇 SLE 的發(fā)病。Horwitz 等［7］認(rèn)為，天然Tregs在有狼瘡傾向的小鼠中可起防護(hù)作用。Zhu等［8］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，SLE聯(lián)合動(dòng)脈粥樣硬化患者的炎癥反應(yīng)與Treg細(xì)胞的數(shù)量及功能缺陷有關(guān)，證實(shí)了Treg細(xì)胞在上述患者體內(nèi)起保護(hù)作用。有報(bào)道，在SLE患者體內(nèi)，Treg細(xì)胞對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞表達(dá)的最新活化標(biāo)記人白細(xì)胞抗原-DR和效應(yīng)分子OX40、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體比率降低，證明了免疫反應(yīng)在很大程度上取決于Treg與效應(yīng)T細(xì)胞之間的平衡；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，異?；蚧蛘攮h(huán)境因素導(dǎo)致Treg細(xì)胞缺乏或功能紊亂，即使在很短一段時(shí)間內(nèi)，在動(dòng)物模型中均可誘導(dǎo)自身免疫性疾?。?］。

1.3 Th17與Treg之間的關(guān)系：介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的Th17細(xì)胞與介導(dǎo)免疫耐受的Treg細(xì)胞均來(lái)源于原始T細(xì)胞，兩者在分化和功能上相互拮抗，正常情況下，兩者保持平衡來(lái)維持機(jī)體的正常免疫應(yīng)答，防止自身免疫疾病的發(fā)生。有研究指出，在狼瘡腎炎的患者中，Th17細(xì)胞數(shù)量的顯著增加往往伴隨著Treg細(xì)胞數(shù)量的減少，這與狼瘡腎炎患者的疾病活動(dòng)指數(shù)有關(guān)［10］。Yang 等［11］報(bào)道，SLE 患者外周血Th17細(xì)胞升高與Treg減少可能共同參與了異常免疫應(yīng)答過(guò)程。Zhu等［8］發(fā)現(xiàn)，在SLE聯(lián)合動(dòng)脈粥樣硬化的患者體內(nèi)，Th17細(xì)胞數(shù)量及比例是相對(duì)增加的，而Treg細(xì)胞數(shù)量及功能是相對(duì)減少或受抑制的，提示Th17/Treg的平衡參與了SLE等自身免疫性疾病的生理病理過(guò)程。

1.4 Th17與Th1之間的關(guān)系：介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的Th17細(xì)胞和介導(dǎo)免疫反應(yīng)的Th1細(xì)胞也來(lái)源于原始T細(xì)胞，它們之間的平衡亦維持正常的免疫應(yīng)答。研究認(rèn)為，Th17和Th1的平衡失調(diào)會(huì)導(dǎo)致自身免疫疾病。Henriques等［12］在有關(guān)SLE患者的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Th17細(xì)胞暴露于某些細(xì)胞因子環(huán)境中，獲得的能力不只是表達(dá)IL-17，而且還表達(dá)Th1型細(xì)胞因子，例如IL-2、TNF-α和IFN-γ，這些細(xì)胞因子可以促使細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，而這種情況在一些不活動(dòng)的自身免疫疾病中尤為明顯，表明Th17和Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答的平衡對(duì)SLE等自身免疫性疾病的發(fā)病非常重要。

2 IL-36受體與受體拮抗因子

IL-36是一種新的促炎癥細(xì)胞因子，包括IL-36α、IL-36β、IL-36γ。它主要分布在皮膚、肺、關(guān)節(jié)、腸道、腎和大腦中，可由單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌產(chǎn)生，位于人類2號(hào)染色體長(zhǎng)臂IL-1基因簇360 kb區(qū)內(nèi)［13］。雖然IL-36包括多個(gè)家族成員，但它們有相同的受體，即IL-36R，其與IL-1R、IL-33R有很大的相似性，均通過(guò)拮抗IL-1受體輔助蛋白參與機(jī)體的免疫應(yīng)答。IL-36能夠誘導(dǎo)骨髓來(lái)源的樹突細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23 和腫瘤壞死因子（TNF）α，誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ、IL-4和IL-17等。IL-36受體拮抗因子，可由單核細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞等產(chǎn)生。作為IL-36R的配體，可以與IL-36α、IL-36β、IL-36γ共同競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-36R，但其本身不參與細(xì)胞介導(dǎo)的任何免疫應(yīng)答過(guò)程，僅作為天然抑制劑［14］。IL-36介導(dǎo)的信號(hào)通路類似于IL-1β信號(hào)途徑，在IL-1RAcP的輔助下，通過(guò)與IL-36R結(jié)合后形成IL-36/IL-36R/IL-1受體輔助蛋白異源三聚體復(fù)合物募集髓樣分化因子，而髓樣分化因子基本結(jié)構(gòu)包含TIR域和死亡結(jié)構(gòu)域，TIR域與IL-1受體輔助蛋白的TIR域、死亡結(jié)構(gòu)域與IL-1受體相關(guān)激酶家族的死亡結(jié)構(gòu)域之間發(fā)生同源性相互作用，形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物，引發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活絲裂原活化蛋白激酶和核因子κB，從而參與自身免疫性疾病的生理病理過(guò)程。

3 IL-36與T細(xì)胞的關(guān)系

IL-36激活時(shí)不僅要結(jié)合IL-36R，還需結(jié)合IL-1 受體輔助蛋白。Vigne 等［15］認(rèn)為，IL-36β 能上調(diào)樹突細(xì)胞表面MHCⅡ和共刺激分子CD80/CD86的表達(dá)，增強(qiáng)樹突細(xì)胞抗原提呈功能，并刺激Th0細(xì)胞向Th1與Th2細(xì)胞分化。研究發(fā)現(xiàn)，IL-36R主要在幼稚CD4+T細(xì)胞中表達(dá)，IL-36通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞的擴(kuò)散作用和促進(jìn)IL-2的分泌直接作用于幼稚CD4+T細(xì)胞。此外，在IL-12的協(xié)同作用下，IL-36β可以促使Th0向Th1細(xì)胞分化，并發(fā)現(xiàn)IL-36信號(hào)參與調(diào)節(jié)卡介苗模型鼠（BCG model rat）體內(nèi)的Th1細(xì)胞免疫反應(yīng)以及體外對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染的適應(yīng)性免疫，表明IL-36β和IL-36R在Th細(xì)胞免疫和感染所致的免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用［16］。Gresnigt等［17］發(fā)現(xiàn)，IL-36Rα通過(guò)抑制IL-36R使曲霉誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL-17和IFN-γ減少，表明IL-36能夠?qū)h17細(xì)胞和Th1細(xì)胞的反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。Carrier等［18］研究表明，IL-36家族3個(gè)成員均能夠誘導(dǎo)TNF-α、IL-17等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，而以IL-36β的誘導(dǎo)作用最強(qiáng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-17、INF-γ亦能夠增強(qiáng)IL-36的表達(dá)，提示IL-36與Thl、Th17之間能夠相互調(diào)節(jié)，IL-1作為一種Treg細(xì)胞的促生長(zhǎng)因子，參與了樹突細(xì)胞對(duì)Treg細(xì)胞的促增殖效應(yīng)過(guò)程，并且IL-1還能協(xié)同轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β促進(jìn)并誘導(dǎo) Treg 細(xì)胞的分化發(fā)育［19］。Ikeda 等［20］認(rèn)為，IL-1 能大幅度促進(jìn)T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化。Lim等［21］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)。

4 結(jié)語(yǔ)

SLE是一種自身免疫介導(dǎo)、以免疫性炎癥反應(yīng)為突出表現(xiàn)的結(jié)締組織病，常引起多器官系統(tǒng)的不可逆性損害?，F(xiàn)在Thl/Th2模式不斷被更新充實(shí)，Th細(xì)胞亞群Th1、Th2、Th17、Treg均與自身免疫疾病密切相關(guān)。作為IL-1家族新成員，IL-36免疫調(diào)理及免疫激活作用較傳統(tǒng)IL-1家族成員更強(qiáng)，可能通過(guò)刺激Th0細(xì)胞分化成不同的細(xì)胞亞群，從而在自身免疫疾病發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

［1］Hebel K,Rudolph M,Kosak B,et al.IL-1β and TGF-β act antagonistically in induction and differentially in propagation of human proinflammatory precursor CD4+T cells ［J］.J Immunol,2011,187（11）:5627-5635.DOI:10.4049/jimmunol.1003998.

［2］Singh RP,Hasan S,Sharma S,et al.Th17 cells in inflammation and autoimmunity ［J］.Autoimmun Rev,2014,13 （12）:1174-1181.DOI:10.1016/j.autrev.2014.08.019.

［3］Kirkham BW,Kavanaugh A,Reich K.Interleukin-17A:a unique pathway in immune-mediated diseases:psoriasis,psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis［J］.Immunology,2014,141（2）:133-142.DOI:10.1111/imm.12142.

［4］Wen Z,Xu L,Xu W,et al.Detection of dynamic frequencies of Th17 cells and their associations with clinical parameters in patients with systemic lupus erythematosus receiving standard therapy ［J］.Clin Rheumatol,2014,33 （10）:1451-1458.DOI:10.1007/s10067-014-2656-5.

［5］Apostolidis SA,Crispín JC,Tsokos GC.IL-17-producing T cells in lupus nephritis ［J］.Lupus,2011,20 （2）:120-124.DOI:10.1177/0961203310389100.

［6］Martin JC,Baeten DL,Josien R.Emerging role of IL-17 and Th17 cells in systemic lupus erythematosus ［J］.Clin Immunol,2014,154（1）:1-12.DOI:10.1016/j.clim.2014.05.004.

［7］Horwitz DA,Zheng SG,Gray JD.Natural and TGF-beta-induced Foxp3+CD4+CD25+regulatory T cells are not mirror images of each other ［J］.Trends Immunol,2008,29 （9）:429-435.DOI:10.1016/j.it.2008.06.005.

［8］Zhu M,Mo H,Li D,et al.Th17/Treg imbalance induced by increased incidence of atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus （SLE）［J］.Clin Rheumatol,2013,32（7）:1045-1052.DOI:10.1007/s10067-013-2237-z.

［9］Mesquita D Jr,Cruvinel WM,Araujo JA,et al.Imbalanced expression of functional surface molecules in regulatory and effector T cells in systemic lupus erythematosus ［J］.Braz J Med Biol Res,2014,47 （8）:662-669.DOI:10.1590/1414-31X20143483.

［10］Xing Q,Wang B,Su H,et al.Elevated Th17 cells are accompanied by FoxP3+Treg cells decrease in patients with lupus nephritis［J］.Rheumatol Int,2012,32（4）:949-958.DOI:10.1007/s00296-010-1771-0.

［11］Yang J,Chu Y,Yang X,et al.Th17 and natural Treg cell population dynamics in systemic lupus erythematosus ［J］.Arthritis Rheum,2009,60 （5）:1472-1483.DOI:10.1002/art.24499.

［12］Henriques A,Inês L,Pais ML,et al.Th17 cells in systemic lupus erythematosus share functional features with Th17 cells from normal bone marrow and peripheral tissues ［J］.Clin Rheumatol,2012,31 （3）:483-491.DOI:10.1007/s10067-011-1860-9.

［13］Sharaf N,Nicklin MJ,di Giovine FS.Long-range DNA interactions at the IL-1/IL-36/IL-37 gene cluster （2q13） are induced by activation of monocytes ［J］.Cytokine,2014,68（1）:16-22.DOI:10.1016/j.cyto.2014.03.002.

［14］Towne JE,Renshaw BR,Douangpanya J,et al.Interleukin-36（IL-36） ligands require processing for full agonist （IL-36α,IL-36β,and IL-36γ） or antagonist （IL-36Ra） activity ［J］.J Biol Chem,2011,286 （49）:42594-42602.DOI:10.1074/jbc.M111.267922.

［15］Vigne S,Palmer G,Lamacchia C,et al.IL-36R ligands are potent regulators of dendritic and T cells ［J］.Blood,2011,118（22）:5813-5823.DOI:10.1182/blood-2011-05-356873.

［16］Vigne S,Palmer G,Martin P,et al.IL-36 signaling amplifies Th1 responses by enhancing proliferation and Th1 polarization of naive CD4+T cells［J］.Blood,2012,120（17）:3478-3487.DOI:10.1182/blood-2012-06-439026.

［17］Gresnigt MS,R?sler B,Jacobs CW,et al.The IL-36 receptor pathway regulates Aspergillus fumigatus-induced Th1 and Th17 responses ［J］.Eur J Immunol,2013,43 （2）:416-426.DOI:10.1002/eji.201242711.

［18］Carrier Y,Ma HL,Ramon HE,et al.Inter-regulation of Th17 cytokines and the IL-36 cytokinesinvitroandinvivo:implications in psoriasis pathogenesis ［J］.J Invest Dermatol,2011,131（12）:2428-2437.DOI:10.1038/jid.2011.234.

［19］Davis LS,Hutcheson J,Mohan C.The role of cytokines in the pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus［J］.J Interferon Cytokine Res,2011,31（10）:781-789.DOI:10.1089/jir.2011.0047.

［20］Ikeda S,Saijo S,Murayama MA,et al.Excess IL-1 signaling enhances the development of Th17 cells by downregulating TGF-β-induced Foxp3 expression ［J］.J Immunol,2014,192 （4）:1449-1458.DOI:10.4049/jimmunol.1300387.

［21］Lim MA,Lee J,Park JS,et al.Increased Th17 differentiation in aged mice is significantly associated with high IL-1β level and low IL-2 expression ［J］.Exp Gerontol,2014,49:55-62.DOI:10.1016/j.exger.2013.10.006.

T cell subsets and interleukin-36 in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus

Zhang Qinghua*,Li Nan,Chen Rongyi,Shi Jianqiang.*Guangdong Medical University，Zhanjiang 524023,Guangdong,China

Under the effect of different cytokines,naive T cells can differentiate into multiple cell subsets,including Th1,Th2,Th17,Treg cells,and so on.These T cell subsets and their cytokines play important roles in the pathogenesis of autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus （SLE）.Interleukin-36 (IL-36),including IL-36α,IL-36β and IL-36γ,shows stronger immunoregulatory and immunoactivation effects than traditional IL-1 family members,and participates in the pathophysiological process of autoimmune diseases by activating the mitogenactivated protein kinase and nuclear factor kappa-B.To investigate the effect of IL-36 on differentiation of T cells may facilitate the clarification of SLE pathogenesis,and provide new ideas to its treatment.

Lupus erythematosus,systemic;T-lymphocyte subsets;Interleukin-36;Autoimmune diseases;Differentiation,T-lymphocyte

Shi Jianqiang,Email:jianqiangshi@126.com

2015-06-18）

國(guó)家自然科學(xué)基金（81472880）

Fund program:National Natural Science Foundation of China（81472880）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.015

史建強(qiáng)，Email:jianqiangshi@126.com