唐利利 范星 楊森

人類白細胞抗原與銀屑病相關性研究進展

唐利利 范星 楊森

關于銀屑病遺傳病因學的研究越來越多，人類白細胞抗原基因是其中之一。銀屑病與人類白細胞抗原基因的相關性研究提示，銀屑病的易感基因或保護基因可能位于人類白細胞抗原基因區(qū)內，也可能與人類白細胞抗原單倍型相連鎖形成擴展單倍型，這種相關性在不同的種族、地域存在明顯差異。目前在中國漢族人群中尚未進行銀屑病大樣本量人類白細胞抗原基因區(qū)域的遺傳學研究，今后可以此作為研究方向，以探索中國人群銀屑病與人類白細胞抗原基因區(qū)域的關聯，揭示銀屑病病因及發(fā)病機制、促進臨床治療，推動銀屑病精準醫(yī)療的發(fā)展。

銀屑?。籋LA抗原；單倍型；遺傳；基因型

銀屑病是一種反復發(fā)作的慢性炎癥性皮膚病，其病因及發(fā)病機制尚不清楚，多認為是遺傳、免疫與環(huán)境等因素共同作用的結果。根據臨床特征可將銀屑病分為尋常性（PsV）、膿皰性、關節(jié)病性（PsA）及紅皮病性。Henseler等［1］又將PsV分為兩型：Ⅰ型（早發(fā)型），多在40歲以前發(fā)病，常有家族史；Ⅱ型（晚發(fā)型），多于50～60歲發(fā)病，常為散發(fā)，此種分型方法已被多數學者接納。人類白細胞抗原（HLA）基因，即人類主要組織相容性復合體（MHC），位于人類基因組6號染色體短臂6p21.3。根據編碼分子的特性不同，可分為HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類基因。此區(qū)域遺傳學特征復雜，可表現為連鎖不平衡、單倍型遺傳、多基因性及高度多態(tài)性。HLA與銀屑病的關系復雜多樣，可因不同的種族、地域及臨床類型而有所差異。

作者單位：230022 合肥，安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚性病科

1 HLA基因型與銀屑病的相關性

1.1 HLA-Ⅰ類基因與銀屑?。篐LA-Ⅰ類基因包括表達基因座 A、B、C、E、F、G，其中 A、B、C為經典基因座。遺傳連鎖分析［2］及全基因組關聯分析［3］均證實HLA-Cw6基因是PsV發(fā)病的遺傳易感因子。與HLA-Cw6基因相關的表型包括早期發(fā)病、點滴狀暴發(fā)性皮損、呼吸道感染、Koebner現象及妊娠期銀屑病。有意義的是，陽性家族史多出現在HLA-Cw6基因陰性的銀屑病患者中［4］。有學者認為，Ⅰ類基因中的其他基因可能因為與HLA-Cw6存在連鎖不平衡而與銀屑病相關，但也有例外。一項關于歐洲人群HLA區(qū)域易感基因的大規(guī)模精細定位研究（9 247例銀屑病患者及13 589例對照）發(fā)現，HLA-C*12:03、HLA-B第9位及第67位氨基酸、HLA-A第95位氨基酸與PsV相關，且此作用與HLA-C*06:02無關［5］。Zhao 等［6］通過 HLA-B 基因與銀屑病的 Meta分析發(fā)現，HLA-B*50、Bw*60、Bw*57、Bw*37、B*57、B*17、B*04、B*22、B*46 及 B*13 與銀屑病明顯相關，HLA-B*5701和HLA-Cw*0602的作用存在相互獨立性。隨后，他們又發(fā)現了HLA-A*30、A*01、A*02、A*10、A*26、A*19 與 PsA 的相關性，其中A*19、A*01 與點滴狀銀屑病也相關［7］。Sokolik 等［8］發(fā)現，PsA患者中HLA-C*02的基因頻率增加，提示HLA-C*02在PsA發(fā)病過程中可能發(fā)揮作用。Zhu等［9］通過多元回歸分析揭示了HLA-C/HLA-B中rs9468925和HLA-DQA2中rs2858881與銀屑病的相關性，并首次發(fā)現rs9468925與白癜風也相關，提示這兩種多基因遺傳病可能存在共同的致病基礎。陳敏等［10］發(fā)現，銀屑病患者HLA-C基因啟動子區(qū)甲基化頻率較正常對照高，且非皮損區(qū)明顯高于皮損區(qū)，提示銀屑病患者可能存在異常的HLA-C基因甲基化狀態(tài)，表觀遺傳與核酸異?？赡芄餐瑓⑴c了本病的發(fā)生。

非經典Ⅰ類基因中，Borghi等［11］研究了HLA-G 14-bp多態(tài)性與銀屑病系統性藥物治療反應的關系，發(fā)現 HLA-G 14-bp DEL等位基因、HLA-G 14-bp DEL/DEL基因型與阿維A的療效積極相關，提示此多態(tài)位點可以作為阿維A治療的潛在作用靶點，為銀屑病的精準醫(yī)療提供了一定的遺傳基礎。Pollock等［12］用多變量回歸分析排除HLA-B和HLA-C的影響后，發(fā)現PsV患者MICA*016基因頻率仍上升，而PsA患者MICA*00801純合子頻率較PsV患者明顯升高，提示MICA*016及MICA*00801純合子可能分別是PsV和PsA發(fā)病的獨立危險因素。其后關于多倫多人群的研究發(fā)現，MICA-129甲硫氨酸基因（特別是Met/Met純合子）與銀屑病的皮膚病變獨立相關［13］。

1.2 HLA-Ⅱ類基因與銀屑病：HLA-Ⅱ類基因包括DR、DQ、DP、DM、DO、TAP、LMP等。既往研究發(fā)現，HLA-DRB1*07（01/02）、DQA1*0201 及 DQB1*0303基因與Ⅰ型銀屑病顯著相關；HLA-DR4與PsA脊椎型呈強相關；DRB1*1502與日本人群銀屑病顯著相關；中國銀屑病患者中HLA-DQA1*0104、DQA1*0201、DQB1*0201和 DQB1*0303等基因的頻率顯著增加。近年來，在一項關于多倫多人群的家系關聯分析中，發(fā)現 HLA-A*02、B*27及DRB1*07 基因優(yōu)先傳遞，而 A*03、A*28、B*51、DRB1*11及DRB1*0301基因則傳遞較少，提示前者對家族史陽性的患者影響更大［14］。Ellinghaus等［15］發(fā)現，HLA-B27與DR7同時存在、HLA-DQ3單獨存在（缺乏HLA-Cw*0602和DR7）時，PsA患者病情進展迅速。Okada等［5］研究了銀屑病與HLA氨基酸多態(tài)性的關聯，發(fā)現Ⅱ類基因中HLA-DQA1第53位氨基酸與PsV發(fā)病相關。關于HLA-DM、TAP對銀屑病的影響，韓國學者發(fā)現，HLA-DM與Ⅰ型銀屑病相關性更強，分層分析顯示，在DMA、DMB之間可能存在抵抗銀屑病發(fā)生的保護基因［16］。Kr?mer等［17］發(fā)現，LMP 和 TAP 基因與銀屑病存在強關聯，其中LMP的影響多見于PsA患者，同時發(fā)現基因型效應對男性患者影響更大，如TAP2-665/TAP2-687對男性的效應是女性的4.1倍。Vasku等［18］對捷克人群的研究發(fā)現，若患者的一級親屬具有銀屑病家族史，則Ile333Ile TAPⅠ的基因頻率顯著增加。目前為止，尚未發(fā)現HLA-DP、DO與銀屑病的相關性。

1.3 HLA-Ⅲ類基因與銀屑?。篐LA-Ⅲ類基因主要包括編碼某些補體（C4A、C4B、Bf和 C2）、21- 羥化酶（21-OHA、21-OHB）、腫瘤壞死因子（TNF）α、β以及熱休克蛋白（HSP）70等產物的基因。目前發(fā)現，C4A4、C4B2、HSP65可能參與銀屑病的皮炎反應，TNF-α啟動子多態(tài)性（TNF-238和-308）亦與銀屑病易感性相關。鑒于此類基因可能與HLA-C存在連鎖不平衡，而使其獨立作用存在爭議，由此Reich等［19］分別對 375例 PsV患者、375例 PsA患者及376例對照進行了基因分型，結果證實TNF-238A與銀屑病的強相關依賴于PSORS1區(qū)域內的風險等位基因，同時發(fā)現，TNF-857T與PSORS1陰性的PsA患者仍顯著相關，提示TNF-857T可能是PsA的獨立危險因子之一。

1.4 HLA單倍型、擴展單倍型與銀屑?。貉芯空J為，HLA與銀屑病的關系除了表現在基因頻率上，還表現在具有顯著連鎖不平衡的單倍型及擴展單倍型上。自從銀屑病的首個易感單倍型HLA-A2-Cw11-B46-C2CBFs-C4A4-C4B2-DR8被發(fā)現以來，先后有數個單倍型（AH57.1、AH46.1、HP-1、HP-2、HP-3、AH46.1、AH13.1）及擴展單倍型（EH57.1、EH-46.1、EH-13.1、EH-57.2）為人們所知。對捷克人群的研究發(fā)現，bcCBⅠA單倍型更常出現在女性中，性別差異顯著，可能與女性減數分裂重組頻率高相關；同時，在患者性別和家族史方面存在顯著差異的易感單倍型由3個主要基因（TAPⅠ333、TAPⅠ637和HLA-DRB1*1501）及兩個次要基因（TNF-238和 -308位點）組成［18］。對多倫多人群研究發(fā)現3個單倍型（HLA-C*12-B*38-DRB1*04等）在PsA患者中更常見［14］。Yang 等［20］對 138 例中國漢族PsV患者進行了研究并發(fā)現9個銀屑病易感單倍型（HLA-A*26-Cw*0602、-A*26-B*27、-DRB1*0701/02-DQB1*0303等），其中 HLA-DRB1*0701/02-DQB1*0303在男性患者中出現的頻率更高。Cardili等［21］對巴西人群HLA-C和TNF-238/-308等位基因的同步分析發(fā)現，單倍型TNF-238A/-308G/HLA-C*06與銀屑病易感性相關，而單倍型TNF-238G/-308G/HLA-C*15則對人群具有保護作用。相對于單個基因而言，單倍型及擴展單倍型與銀屑病的發(fā)生發(fā)展關系更為密切，為揭示銀屑病的發(fā)病機制提供了更有價值的線索。

1.5 銀屑病的“保護因子”：有研究發(fā)現，土耳其銀屑病患者與 HLA-A66、Cw2、Cw4、DR11 呈負相關；中國東南地區(qū)與中國臺灣的漢族銀屑病與HLA-Cw*0304、DQA1*0501呈負相關；攜帶HLADR9基因的人群患銀屑病的風險較小，這些發(fā)現促使人們去探索銀屑病的“保護因子”，即銀屑病的遺傳阻力因素。Zhao等［6］通過Meta分析發(fā)現7個具有顯著保護作用的基因：HLA-Bw*42、Bw*53、Bw*56、Bw*58、B*48、B*60及 B*75。后來該團隊又發(fā)現，HLA-A基因座中的保護性等位基因多于易感性等位基因，其中 HLA-A*66、A*36、Aw*32、Aw*33 和A*24對于歐洲和亞洲人群均有保護作用。而Aw*68對歐洲人群、A*33和Aw*26對亞洲人群分別具有保護作用，這一差異可能源于種族異質性［7］。Cardili等［21］發(fā)現，單倍型TNF-238G/-308G/HLA-C*15也具有相應的保護作用。作為阻抗銀屑病發(fā)生發(fā)展的遺傳標記，“保護因子”可為臨床應用提供重要價值。

2 HLA與銀屑病臨床分型的相關性

2.1 PsV及PsA：PsV和PsA是銀屑病的兩種主要臨床類型，研究表明，兩者存在顯著的遺傳差異。人群研究發(fā)現，PsA的遺傳度是PsV的3～5倍［22］，然而考慮到這兩種表現型的高度相關及MHC區(qū)域內廣泛的連鎖不平衡，很難明確某一特定類型與HLA的相關性。因此，Pollock等［12］用多變量回歸分析排除HLA-B和HLA-C的影響后，發(fā)現MICA*016及MICA*00801純合子仍然能分別顯示出與PsV和PsA發(fā)病的獨立相關性。Eder等［23］對銀屑病家系的研究發(fā)現，相對于PsV患者或健康家屬，HLA-B*27、B*38、B*39和 C*12與 PsA存在特異相關性，其中又以HLA-B*27的遺傳易感性最強。比較PsA和銀屑病皮損的研究，發(fā)現HLA-C*0602基因增加銀屑病皮損的發(fā)病風險，卻降低PsA的發(fā)病風險［24］。隨后一項關于歐洲人群易感基因的精細定位研究重現了這一點，并發(fā)現PsA和銀屑病皮損之間的風險異質性可能源自HLA-B第45位氨基酸［5］。這些研究提示，不同亞型的銀屑病存在著不同的風險因素，為銀屑病的分型診斷提供了新的參考。

2.2 Ⅰ型和Ⅱ型銀屑?。耗壳罢J為，Ⅰ型銀屑病多與HLA-Cw6、B13及B57等基因相關，而Ⅱ型銀屑病可能與HLA-Cw2和B27等相關。Yang等［20］在中國人群中發(fā)現HLA-A*26-Cw*0602、-DRB1*0701/02-B*27等4個單倍型與I型和II型銀屑病均具有相關性，而 HLA-A*26-B*27、-DRB1*0701/02-DQA1*0104等5個單倍型僅與I型銀屑病相關。有學者在日本人群中發(fā)現，Ⅱ型銀屑病與HLA-C*12:02基因顯著相關［25］。Oostveen 等［26］對 151 例兒童銀屑病患者的研究發(fā)現，銀屑病家族史與HLA-C*06基因并無相關性，同時銀屑病甲多出現在HLA-C*06基因陰性的患者中，與之前Gudjonsson等［4］報道的結果一致。近年研究發(fā)現，HLA-A*01、A*02、A*03、A*26、A*30對Ⅰ型銀屑病比Ⅱ型更具易感性，在家族史陽性的患者中其相關性更高。有趣的是，HLA-A*30對Ⅰ型銀屑病具有易感性，而對Ⅱ型銀屑病卻具有保護性［7］，其確切的相關性和機制尚需進一步研究。

3 結語

銀屑病是一個與HLA關系密切的多基因遺傳病，其相關性在不同種族、地域及臨床類型等方面存在差異。目前在中國漢族人群中尚未進行銀屑病大樣本量HLA區(qū)域的遺傳學研究，今后可以此作為研究方向，以探索中國人群銀屑病與HLA區(qū)域的關聯，揭示銀屑病病因及發(fā)病機制、促進臨床治療，推動銀屑病精準醫(yī)療的發(fā)展。

［1］Henseler T,Christophers E.Psoriasis of early and late onset:characterization of two types of psoriasis vulgaris ［J］.J Am Acad Dermatol,1985,13 （3）:450-456.DOI:10.1016/S0190-9622（85）70188-0.

［2］Fan X,Yang S,Huang W,et al.Fine mapping of the psoriasis susceptibility locus PSORS1 supports HLA-C as the susceptibility gene in the Han Chinese population ［J/OL］.PLoS Genet,2008,4（3）:e1000038.［2008-03-21］.http://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1000038.DOI:10.1371/journal.pgen.1000038.

［3］Zhang XJ,Huang W,Yang S,et al.Psoriasis genome-wide association study identifies susceptibility variants within LCE gene cluster at 1q21 ［J］.Nat Genet,2009,41 （2）:205-210.DOI:10.1038/ng.310.

［4］Gudjonsson JE,Karason A,Runarsdottir EH,et al.Distinct clinical differences between HLA-Cw*0602 positive and negative psoriasis patients--an analysis of 1019 HLA-C-and HLA-B-typed patients［J］.J Invest Dermatol,2006,126 （4）:740-745.DOI:10.1038/sj.jid.5700118.

［5］Okada Y,Han B,Tsoi LC,et al.Fine mapping major histocompatibility complex associations in psoriasis and its clinical subtypes ［J］.Am J Hum Genet,2014,95 （2）:162-172.DOI:10.1016/j.ajhg.2014.07.002.

［6］Zhao YE,Ma JX,Hu L,et al.Meta-analysis of the association between psoriasis and human leucocyte antigen-B ［J］.Br J Dermatol,2013,169（2）:417-427.DOI:10.1111/bjd.12387.

［7］Zhao YE,Hu L,Ma JX,et al.Investigation of the association between psoriasis and human leucocyte antigens A by means of meta-analysis ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2014,28 （3）:355-369.DOI:10.1111/jdv.12256.

［8］Sokolik R,G?bura K,Iwaszko M,et al.Significance of association of HLA-C and HLA-E with psoriatic arthritis ［J］.Hum Immunol,2014,75（12）:1188-1191.DOI:10.1016/j.humimm.2014.10.005.

［9］Zhu KJ,Lv YM,Yin XY,et al.Psoriasis regression analysis of MHC loci identifies shared genetic variants with vitiligo ［J/OL］.PLoS One,2011,6（11） :e23089.［2011-11-18］.http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0023089.DOI:10.1371/journal.pone.0023089.

［10］陳敏,崔盤根,林麟,等.尋常性銀屑病患者HLAⅠ類分子A、B、C 位點甲基化的研究［J］.中華皮膚科雜志,2011,44（9）:629-632.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2011.09.008.

［11］Borghi A,Rizzo R,Corazza M,et al.HLA-G 14-bp polymorphism:a possible marker of systemic treatment response in psoriasis vulgaris?Preliminary results of a retrospective study ［J］.Dermatol Ther,2014,27（5）:284-289.DOI:10.1111/dth.12140.

［12］Pollock R,Chandran V,Barrett J,et al.Differential major histocompatibility complex class I chain-related A allele associations with skin and joint manifestations of psoriatic disease［J］.Tissue Antigens,2011,77（6）:554-561.DOI:10.1111/j.1399-0039.2011.01670.x.

［13］Pollock RA,Chandran V,Pellett FJ,et al.The functional MICA-129 polymorphism is associated with skin but not joint manifestations of psoriatic disease independently of HLA-B and HLA-C ［J］.Tissue Antigens,2013,82 （1）:43-47.DOI:10.1111/tan.12126.

［14］Chandran V,Bull SB,Pellett FJ,et al.Human leukocyte antigen alleles and susceptibility to psoriatic arthritis ［J］.Hum Immunol,2013,74（10）:1333-1338.DOI:10.1016/j.humimm.2013.07.014.

［15］Ellinghaus D,Ellinghaus E,Nair RP,et al.Combined analysis of genome-wide association studies for Crohn disease and psoriasis identifies seven shared susceptibility loci ［J］.Am J Hum Genet,2012,90（4）:636-647.DOI:10.1016/j.ajhg.2012.02.020.

［16］Pyo CW,Hur SS,Kim YK,et al.Association of TAP and HLA-DM genes with psoriasis in Koreans ［J］.J Invest Dermatol,2003,120（4）:616-622.DOI:10.1046/j.1523-1747.2003.12091.x.

［17］Kr?mer U,Illig T,Grune T,et al.Strong associations of psoriasis with antigen processing LMP and transport genes TAP differ by gender and phenotype ［J］.Genes Immun,2007,8 （6）:513-517.DOI:10.1038/sj.gene.6364404.

［18］Vasku A,Bienertova-Vasku J,Izakovicova-Holla L,et al.Polymorphisms in HLA-related genes and psoriasis heredity in patients with psoriasis［J］.Int J Dermatol,2013,52（8）:960-965.DOI:10.1111/ijd.12213.

［19］Reich K,Hüffmeier U,K?nig IR,et al.TNF polymorphisms in psoriasis:association of psoriatic arthritis with the promoter polymorphism TNF*-857 independent of the PSORS1 risk allele［J］.Arthritis Rheum,2007,56 （6）:2056-2064.DOI:10.1002/art.22590.

［20］Yang S,Ge HS,Zhang AP,et al.Haplotype associations of the MHC with psoriasis vulgaris in Chinese Hans ［J］.Clin Exp Dermatol,2004,29（4）:399-405.DOI:10.1111/j.1365-2230.2004.01528.x.

［21］Cardili RN,Deghaide NS,Mendes-Junior CT,et al.HLA-C and TNF gene polymorphisms are associated with psoriasis in Brazilian patients ［J］.Int J Dermatol,2016,55 （1）:e16-22.DOI:10.1111/ijd.12894.

［22］O′Rielly DD,Rahman P.Genetics of susceptibility and treatment response in psoriatic arthritis ［J］.Nat Rev Rheumatol,2011,7（12）:718-732.DOI:10.1038/nrrheum.2011.169.

［23］Eder L,Chandran V,Pellett F,et al.Differential human leucocyte allele association between psoriasis and psoriatic arthritis:a familybased association study［J］.Ann Rheum Dis,2012,71（8）:1361-1365.DOI:10.1136/annrheumdis-2012-201308.

［24］Eder L,Chandran V,Pellet F,et al.Human leucocyte antigen risk alleles for psoriatic arthritis among patients with psoriasis［J］.Ann Rheum Dis,2012,71（1）:50-55.DOI:10.1136/ard.2011.155044.

［25］Mabuchi T,Ota T,Manabe Y,et al.HLA-C*12:02 is a susceptibility factor in late-onset type of psoriasis in Japanese［J］.J Dermatol,2014,41（8）:697-704.DOI:10.1111/1346-8138.12569.

［26］Oostveen AM,Bergboer JG,van de Kerkhof PC,et al.Genotypephenotype correlations in a prospective cohort study of paediatric plaque psoriasis:lack of correlation between HLA-C*06 and family history of psoriasis ［J］.Acta Derm Venereol,2014,94 （6）:667-671.DOI:10.2340/00015555-1810.

Association between human leukocyte antigens and psoriasis

TangLili,Fan Xing,Yang Sen.Department of Dermatovenereology,First Affiliated Hospital ofAnhui Medical University,Hefei 230022,China

More and more studies have been conducted on genetic etiology of psoriasis,such as human leukocyte antigen（HLA)genes.It has been suggested that susceptibility or protective genes for psoriasis may be located in the HLAregion,or be linked toHLA haplotypes toform extended haplotypes.In addition,the association varies distinctly with races and regions.So far,there has been no large sample-sized studies on HLA genes in Han Chinese patients with psoriasis yet,which are expected be carried out in the future to explore the association between HLAgenes and psoriasis in Chinese population,reveal its etiologyand pathogenesis,facilitate its diagnosis and treatment,and topromote development ofprecision medicine for it.

Psoriasis;HLAantigens;Haplotypes;Heredity;Genotype

YangSen,Email:yangsen@medmail.com.cn

2015-04-30）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.013

楊森，Email:yangsen@medmail.com.cn

本文主要縮寫：PsV：尋常性銀屑病，PsA：關節(jié)病性銀屑病，HLA：人類白細胞抗原，MHC：主要組織相容性復合體