范青源

·專家論壇·

靶向白細(xì)胞介素23/Th17/白細(xì)胞介素17軸生物治療銀屑病進(jìn)展

范青源

銀屑病是一病程遷延、反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性皮膚病，由于具體發(fā)病機(jī)制不十分明確，尚缺乏有效的治愈手段。目前臨床上主要是根據(jù)病情輕重而采取外用藥、物理治療和系統(tǒng)用藥的綜合對(duì)癥治療，對(duì)于皮損廣泛、全身癥狀嚴(yán)重并可能危及生命的重癥銀屑病則需應(yīng)用免疫抑制劑以迅速緩解病情。但甲氨蝶呤和環(huán)孢素等免疫抑制劑抑制全T細(xì)胞功能，長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)人體會(huì)產(chǎn)生較大的不良反應(yīng)。因此，探討與銀屑病發(fā)病直接相關(guān)的T細(xì)胞亞群及其活化后分泌的細(xì)胞因子，設(shè)計(jì)阻斷該免疫調(diào)控軸關(guān)鍵“靶點(diǎn)”的生物制劑以提高臨床治療的特異性、有效性及安全性，已成為銀屑病研究和治療的主要方向之一。近年來，隨著基因組學(xué)和免疫學(xué)研究理論和技術(shù)的發(fā)展，越來越多的證據(jù)表明，銀屑病的發(fā)病和病程遷延與一種新型的CD4+T輔助性細(xì)胞（Th）亞群Th17細(xì)胞的激活及其主要細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）17的異常分泌密切相關(guān)［1-2］。在此基礎(chǔ)上，歐美幾大醫(yī)藥公司已相繼研發(fā)出數(shù)種靶向IL-23/Th17/IL-17軸各“靶點(diǎn)”的全人源性和人源化單克隆抗體（單抗）用以治療中重度銀屑病及銀屑病性關(guān)節(jié)炎，并在藥物臨床試驗(yàn)和臨床治療中取得了令人滿意的療效。

1 IL-23/Th17/IL-17軸在銀屑病發(fā)病中的作用

早期研究認(rèn)為，銀屑病等自身免疫性疾病是由Th1細(xì)胞及其上游細(xì)胞因子IL-12和其分泌的干擾素（IFN）γ及腫瘤壞死因子（TNF）α主導(dǎo)發(fā)生的，但應(yīng)用拮抗IFN-γ治療的初步臨床試驗(yàn)療效并不令人滿意［3］。十多年前的多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究相繼發(fā)現(xiàn)了另一種細(xì)胞因子IL-23，其與IL-12共享同一IL-12p40亞基，IL-23通過IL-12p40和IL-23p19亞基發(fā)揮免疫誘導(dǎo)作用。對(duì)IL-23基因缺失鼠的分析發(fā)現(xiàn)，IL-23可能對(duì)產(chǎn)生致病作用IL-17的T細(xì)胞很關(guān)鍵，IL-23而非IL-12在自身免疫反應(yīng)中發(fā)揮更為重要的作用［4］。其后的研究發(fā)現(xiàn)，這一新型的Th細(xì)胞亞群，由于分泌標(biāo)志性的細(xì)胞因子IL-17，故命名為Th17細(xì)胞［5］。對(duì)于Th17細(xì)胞的功能，目前的共識(shí)是微環(huán)境中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）β和IL-6通過Th17細(xì)胞上的相應(yīng)受體激活胞核內(nèi)的信號(hào)分子信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT3），啟動(dòng)分化過程，并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子維A酸相關(guān)核孤兒受體γt（RORγt）和IL-23受體的表達(dá)，IL-23/IL-23受體可促進(jìn)Th17細(xì)胞分化并分泌IL-17和IL-22等細(xì)胞因子，在自身免疫性疾病中起重要的調(diào)控作用［6］。

作者單位：44195 美國(guó)克里夫蘭醫(yī)療中心

較多的臨床報(bào)告顯示，銀屑病皮損中富含大量的IL-23，且IL-23p19和IL-23p40亞基的表達(dá)明顯增加。另外銀屑病患者的皮損、關(guān)節(jié)和血漿中Th17、IL-17和IL-22的表達(dá)增多程度與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性［7-8］。全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，IL-23和銀屑病間存在著很強(qiáng)的遺傳、免疫關(guān)聯(lián)性。目前在包含IL-23亞基基因的基因組區(qū)域已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)個(gè)單核苷酸多態(tài)性，如 IL-12Bp40、IL-23Ap19、IL-23 受體、TRAF3IP2及 Act1等單核苷酸多態(tài)性［9］。對(duì)于引發(fā)皮損局部炎癥并激活I(lǐng)L-23/Th17/IL-17軸的主要起始物，目前多認(rèn)為是髓樹突細(xì)胞，但分泌IFN-α的漿細(xì)胞樹突細(xì)胞、銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的抗微生物肽LL37、局部應(yīng)激和微生物感染等也可能誘發(fā)銀屑病的發(fā)病。被活化的樹突細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子TGF-β、IL-6和IL-23，通過各自受體激活Th17細(xì)胞，使其遷移到炎癥組織，過度表達(dá)趨化因子CCL20，以吸引中性粒細(xì)胞聚集到炎癥局部。同時(shí)，被激活的Th17細(xì)胞釋放IL-17及IL-22、IL-20等細(xì)胞因子，激活角質(zhì)形成細(xì)胞核內(nèi)的STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖；并異常表達(dá)豐富的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，包括IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α 和趨化因子 CXCL1、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、CCL2、CCL20等，進(jìn)一步吸引中性粒細(xì)胞在炎癥局部的聚集，從而導(dǎo)致皮膚局部的慢性遷延性炎癥［10］。目前研究表明，相對(duì)于經(jīng)典的IL-12/Th1/IFN-γ軸，IL-23/Th17/IL-17軸在銀屑病的發(fā)病和病程中起到了更加關(guān)鍵的免疫調(diào)控作用。

2 靶向IL-23/Th17/IL-17軸的生物制劑治療

生物制劑是通過生物工程方法制造的生物大分子，其靶向性高，治療目標(biāo)明確，可通過分子靶向性地阻斷疾病的發(fā)生和發(fā)展。生物制劑無骨髓抑制和肝腎毒性，不良反應(yīng)小，具有使用方便、易耐受和安全性好等特點(diǎn)，為銀屑病等自身免疫性疾病的長(zhǎng)期治療提供了新的有效方法。目前治療中重度銀屑病及銀屑病性關(guān)節(jié)炎常用的生物制劑是抗TNF-α單抗和TNF-α受體的重組融合蛋白，如阿達(dá)木（adalimumab）和依那西普（etanercept），盡管其療效較好，但也存在著部分患者不應(yīng)答、嚴(yán)重繼發(fā)性感染（如結(jié)核）、誘發(fā)腫瘤和機(jī)體產(chǎn)生抗藥物抗體等不良反應(yīng)。而圍繞IL-23/Th17/IL-17軸各“靶點(diǎn)”的生物制劑由于靶向性特異，因此顯示出更好的療效。

2.1 靶向IL-23p40+IL-12p40的生物制劑：烏司奴單抗（ustekinumab，Stelara?）是針對(duì)IL-12和IL-23的共同亞基p40的全人源性IgG1κ單抗，由美國(guó)強(qiáng)生公司研制開發(fā)。該抗體阻止相應(yīng)細(xì)胞因子結(jié)合到免疫細(xì)胞表面的IL-12Rb1受體上，從而抑制了Th1和Th17細(xì)胞的激活及其下游TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-8、IL-17及IL-22細(xì)胞因子的分泌。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中［11］，903例中重度銀屑病患者隨機(jī)分為3組，分別用45 mg或90 mg烏司奴單抗皮下注射2次（治療開始及第4周），另一組應(yīng)用高劑量依那西普（50mg每周2次，療程12周）。在治療12周時(shí)，烏司奴單抗45 mg和90 mg組的銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）75達(dá)到率（分別為68%和74%）優(yōu)于依那西普組的57%（P＜0.01）；兩組的烏司奴單抗治療均明顯地改善了患者的臨床癥狀。經(jīng)過6個(gè)臨床試驗(yàn)（包括4個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)）證實(shí)其治療成人中重度銀屑病患者的有效性和安全性后，歐洲醫(yī)藥管理局（EMA）和美國(guó)食品藥品管理局（FDA）先后于2008和2009年批準(zhǔn)了該抗體的臨床應(yīng)用。目前烏司奴單抗常規(guī)應(yīng)用于對(duì)傳統(tǒng)系統(tǒng)治療和TNF-α抑制劑療效不佳的銀屑病患者。2013年9月，在經(jīng)過對(duì)銀屑病性關(guān)節(jié)炎1個(gè)Ⅱ期和2個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)有效后，EMA和FDA聯(lián)合批準(zhǔn)了烏司奴單抗針對(duì)銀屑病性關(guān)節(jié)炎的臨床應(yīng)用?？傮w來說，烏司奴單抗可明顯地改善患者的癥狀，患者對(duì)該制劑有良好的耐受性，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。2015年，烏司奴單抗獲得歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)證，用于對(duì)其他系統(tǒng)療法或光療控制不佳或不耐受的＞12歲中重度斑塊狀銀屑病患者的治療。目前烏司奴單抗是一種被廣泛認(rèn)可的中重度銀屑病治療藥物，已獲全球80多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于成人斑塊狀銀屑病患者的治療，并獲全球50多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)治療銀屑病關(guān)節(jié)炎。

2.2 靶向IL-23p19的生物制劑：與烏司奴單抗不同的是，強(qiáng)生公司研發(fā)的全人源性單抗guselkumab和默克公司研發(fā)的人源化單抗tildrakizumab是特異性地針對(duì)IL-23p19亞基設(shè)計(jì)的，目的是盡可能特異性地拮抗IL-23，同時(shí)減少對(duì)IL-12及Th1細(xì)胞正常功能的影響。在一項(xiàng)為期52周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Gordon等［12］募集了293例中重度銀屑病患者，隨機(jī)分配到不同劑量的guselkumab組、標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿達(dá)木組和安慰劑組。各劑量guselkumab組均用皮下注射2次（治療開始及第4周），以后每8周或12周重復(fù)1次的治療方案。在治療16周時(shí)，各劑量guselkumab組的PASI 75達(dá)到率（79% ～86%）明顯高于阿達(dá)木組（58%）和安慰劑組（7%）；在治療第40周時(shí)，各劑量guselkumab組的醫(yī)師整體評(píng)估指數(shù)的評(píng)分（71%～81%）亦明顯好于標(biāo)準(zhǔn)劑量阿達(dá)木組（49%）?；冖蚱谂R床試驗(yàn)的良好結(jié)果，大樣本的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。同樣，在另一項(xiàng)募集355例銀屑病患者為期52周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，tildrakizumab的治療亦取得了與guselkumab相似的臨床療效［13］。目前該兩種單抗正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，相信在不久的將來會(huì)正式應(yīng)用于臨床。另外，該特異性抗體治療銀屑病的有效性更加證明了IL-23而非IL-12在自身免疫性疾病中的關(guān)鍵調(diào)控作用。

2.3 靶向IL-17A的生物制劑：蘇金單抗（secukinumb，CosentyxTM）是諾華公司研發(fā)的針對(duì)IL-17A的全人源性IgG1κ單抗。體外藥物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其具有低皮下吸收率、低清除率及長(zhǎng)半衰期等優(yōu)點(diǎn)。Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了該藥在治療中重度尋常性銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)制性脊柱炎方面的療效，其改善PASI要優(yōu)于市場(chǎng)上類似的生物制劑，包括依那西普。在已完成的兩項(xiàng)為期52周、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，各有738例和1 306例中重度銀屑病患者參與?；颊弑浑S機(jī)分到150 mg和300 mg蘇金單抗組、50 mg依那西普組和安慰劑組。各劑量蘇金單抗組均用皮下注射（每周1次治療5周，然后每4周1次）。治療12周時(shí)，兩組劑量蘇金單抗組的患者分別有67%～71.6%和77.1%～81.6%達(dá)到PASI 75，明顯高于服用依那西普組（44%）和安慰劑組（5%）［14］。由于該抗體僅中和 IL-17A 的活性，而不作用于IL-17F，因此，不會(huì)影響Th17細(xì)胞的其他功能，也不會(huì)干擾Th1細(xì)胞的相關(guān)通路。這種治療的特異性使得該藥的安全性獲得認(rèn)可。在一項(xiàng)包括676例銀屑病患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中［15］，患者被隨機(jī)分到300 mg蘇金單抗組和烏司奴單抗組（根據(jù)體質(zhì)量用45 mg或90 mg）。當(dāng)療程到16周時(shí)，蘇金單抗組中有79%患者達(dá)到PASI 90，而烏司奴單抗組僅有57.6%的達(dá)標(biāo)率（P＜0.000 1），說明蘇金單抗在改善皮損癥狀方面的療效優(yōu)于烏司奴單抗。2015年6月，蘇金單抗被FDA批準(zhǔn)成為治療成人中重度尋常性銀屑病的一線藥物［16］。

Ixekizumab（LY2439821）是禮來公司研發(fā)的另一種拮抗IL-17A的人源化單抗。Leonardi等［17］于2010年4月至2011年3月間募集了142例中重度銀屑病患者對(duì)該抗體進(jìn)行了臨床試驗(yàn)?；颊弑浑S機(jī)分至不同劑量的藥物組和安慰劑組。在16周治療結(jié)束后，各劑量組的PASI 75達(dá)到率為76%～83%，均顯著高于安慰劑組的7.7%（P＜0.000 1）。在另一項(xiàng)重要的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，Griffiths等［18］于2012年5月至2014年2月間測(cè)試了2 500例銀屑病患者。其中50%患者給予ixekizumab，每隔2周或4周治療1次；另50%患者給予了依那西普或安慰劑。ixekizumab組患者表現(xiàn)出快速和廣泛的癥狀改善，療效遠(yuǎn)超過依那西普組及安慰劑組。其中約50%的患者在使用藥物最快4周后表現(xiàn)出病情緩解。經(jīng)過12周治療后，高達(dá)71%的ixekizumab治療組患者達(dá)到PASI 90。

基于治療中重度銀屑病患者臨床試驗(yàn)的優(yōu)異表現(xiàn)，該兩種拮抗IL-17A的單抗已被快速用于針對(duì)銀屑病性關(guān)節(jié)炎的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中［19］，并取得了良好的療效，在不久的將來有望獲準(zhǔn)成為治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎的首選生物制劑。

2.4 靶向 IL-17受體的生物制劑：brodalumab（AMG 827）為安進(jìn)公司（Amgen）和阿斯利康公司（Astrzeneca）研發(fā)的抗IL-17受體的全人源性單抗。在剛完成的2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中［20］，中重度銀屑病患者被隨機(jī)選擇至各劑量brodalumab組（210 mg和100mg）、烏司奴單抗組（根據(jù)體質(zhì)量用45mg或90mg）及安慰劑組。在療程進(jìn)行至12周時(shí)，brodalumab 210 mg和140 mg劑量組的PASI 75達(dá)到率分別為85%～86.3%和67%～69%，明顯高于對(duì)照組的6%～8%（P＜ 0.001）。brodalumab 210 mg組的PASI 100達(dá)到率分別為37%～44%，明顯高于烏司奴單抗組的19%～22%（P＜0.001），表明210 mg brodalumab的治療較烏司奴單抗有更好的臨床療效?；诟弑壤颊叩腜ASI 75達(dá)到率及該藥在銀屑病關(guān)節(jié)炎Ⅲ期臨床中已取得的驕人成績(jī)，雙方公司已計(jì)劃在2016年提交brodalumab的臨床上市申請(qǐng)。

3 結(jié)語

目前圍繞IL-23/Th17/IL-17軸而研發(fā)的生物制劑在療效上要明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的TNF-α及其受體抑制劑，尤其是拮抗IL-17A及其受體的3種單抗，證明了IL-17是銀屑病發(fā)病和病程中起關(guān)鍵調(diào)控作用的細(xì)胞因子。生物治療對(duì)中重度銀屑病的良好療效使人們看到了銀屑病治療的新前景。這些新型制劑在應(yīng)用過程中較常見的不良反應(yīng)是咽喉炎、上呼吸道感染、頭痛、腹瀉和注射部位反應(yīng)等［21］。由于目前臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，其他可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)包括嚴(yán)重繼發(fā)性感染（結(jié)核及真菌感染）和誘發(fā)腫瘤等尚待觀察。另外，生物制劑的價(jià)格昂貴，也是今后常規(guī)臨床應(yīng)用的一大障礙。當(dāng)然，盡管單抗類制劑已成為全球生物制藥領(lǐng)域中增長(zhǎng)最快的細(xì)分領(lǐng)域，在明確銀屑病的病因和機(jī)制之前，該類藥物的研發(fā)目標(biāo)還是定位于“明顯緩解中重度銀屑病患者的病情，避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，降低復(fù)發(fā)率，同時(shí)減少長(zhǎng)期治療可能的不良反應(yīng)，使患者能過上正常人的生活”。

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2016-02-14）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.001

范青源，Email:qingyuanfan@hotmail.com

本文主要縮寫：Th：輔助性細(xì)胞，IL：白細(xì)胞介素，IFN：干擾素，TNF：腫瘤壞死因子，TGF：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，STAT3：信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子，RORγt：維A 酸相關(guān)核孤兒受體 γt，PASI：銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)