劉清 江娜 張爾婷 朱慧蘭

光線性角化病發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

劉清 江娜 張爾婷 朱慧蘭

光線性角化病是一種發(fā)生于曝光部位的表淺性皮膚病，其發(fā)病與長(zhǎng)期紫外線照射所造成的基因突變，氧化應(yīng)激，炎癥反應(yīng)，免疫抑制，細(xì)胞凋亡受損，細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及組織重塑功能失調(diào)相關(guān)。光線性角化病目前治療主要是針對(duì)皮損治療和區(qū)域性治療，針對(duì)皮損治療包括冷凍、切除術(shù)、激光術(shù)，區(qū)域性治療包括外用氟尿嘧啶、咪喹莫特、雙氯芬酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、維A酸及光動(dòng)力治療。

角化病，光化性；治療應(yīng)用；冷凍；氟尿嘧啶；光化學(xué)療法

1 光線性角化病發(fā)病機(jī)制

光線性角化?。ˋK）又稱日光性角化病，臨床主要表現(xiàn)為曝光部位紅色或灰褐色角化性斑塊，表面有鱗屑，境界清楚［1］。AK發(fā)病與長(zhǎng)期紫外線照射有很大關(guān)系，長(zhǎng)期紫外線照射可導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）DNA變異、基因突變，皮膚免疫力降低，進(jìn)一步發(fā)展為鱗狀細(xì)胞癌（SCC），約10%AK患者的皮損可在10年內(nèi)進(jìn)展為SCC，60%SCC患者來源于AK［2］。研究發(fā)現(xiàn)，AK皮損周圍正常皮膚中，也可檢測(cè)到分子水平的改變，p53基因突變區(qū)域發(fā)展成SCC的可能性較大［3］。紫外線致AK的主要發(fā)病機(jī)制為皮膚中存在大量天然紫外線色基，如DNA、核黃素、色氨酸、酪氨酸等，這些色基分子吸收紫外線光子能量后呈激發(fā)態(tài)，隨即與皮膚中的分子氧發(fā)生光動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，并在多種酶及金屬離子參與下生成活性氧族（ROS）。過量ROS產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷，擾亂細(xì)胞正常轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而導(dǎo)致細(xì)胞異常增生。p53失活是導(dǎo)致KC基因不穩(wěn)定的主要因素，在90%以上的皮膚SCC患者中，可檢測(cè)到該基因突變，功能修復(fù)基因缺失及DNA突變可促進(jìn)皮膚癌發(fā)生。同時(shí)紫外線照射導(dǎo)致花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物的聚集，產(chǎn)生過量ROS，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷。AK的主要發(fā)病機(jī)制是基因突變，氧化應(yīng)激，炎癥反應(yīng)，免疫抑制，細(xì)胞凋亡受損，細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及組織重塑功能失調(diào)［4］。AK發(fā)病與人乳頭瘤病毒感染亦有一定關(guān)系，人乳頭瘤病毒中E6蛋白可導(dǎo)致BAK蛋白水平降低，后者具有促凋亡作用，常作為KC紫外線暴露后的一種保護(hù)機(jī)制，但其具體機(jī)制尚不清［5-6］。

AK有3種不同結(jié)局：自行消退，穩(wěn)定多年保持不變，進(jìn)展為SCC。早期AK與SCC很難鑒別，它們?cè)诮M織學(xué)上有很多相似，主要鑒別點(diǎn)在于兩者異形細(xì)胞浸潤深度，AK病變細(xì)胞往往不會(huì)突破基底層，而SCC常穿過基底層進(jìn)入到真皮。通過基因表達(dá)譜分析，證實(shí)AK為SCC的前驅(qū)皮損，它們的發(fā)病在基因?qū)W方面有許多共同點(diǎn)，使得學(xué)界達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為AK是介于正常皮膚和SCC間的一個(gè)病譜性疾病［7］。

作者單位 510000 廣州醫(yī)科大學(xué)（劉清、江娜、張爾婷）；廣州市皮膚病防治所皮膚科（劉清、江娜、張爾婷、朱慧蘭）

2 光線性角化病治療

AK的皮損可表現(xiàn)為局限性單個(gè)皮損或是成批大面積皮損，甚至在皮損間的正常皮膚中出現(xiàn)臨床檢測(cè)不到的亞臨床損害。往往將整個(gè)受累及區(qū)域稱為域，因此，AK治療可分為針對(duì)皮損治療及針對(duì)域的治療。目前針對(duì)皮損的治療包括：冷凍療法、冷凍聯(lián)合切除術(shù)。區(qū)域性治療包括外用5氟尿嘧啶（5-FU）、咪喹莫特、雙氯芬酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、維A酸及光動(dòng)力治療（PDT）。

2.1 冷凍治療：是治療局限性AK的經(jīng)典方法，主要原理為降低局部皮損溫度，破壞非典型增生AK細(xì)胞。液氮大約為-180℃左右，-40℃至-50℃溫度即可殺死KC，真皮層中膠原、神經(jīng)、血管對(duì)低溫有較好耐受性。Thai等［8］進(jìn)行了一項(xiàng)多中心前瞻性研究，評(píng)估冷凍療法治療AK的療效：完全緩解率（100%病灶清除）為67.2%，療效與凍結(jié)時(shí)間（從結(jié)冰球到開始解凍）相關(guān)，凍結(jié)時(shí)間為5 s時(shí)緩解率為39%；凍結(jié)20 s時(shí)達(dá)到83%。權(quán)衡其有效性及不良反應(yīng)，大多數(shù)醫(yī)生認(rèn)為，冷凍時(shí)間為5～10 s即可。主要不良反應(yīng)是疼痛、紅斑、水皰、感染、永久性色素減退（可能與黑素細(xì)胞對(duì)冷敏感有關(guān)）。該法適用于肉眼可見的少量局灶性皮損。1年內(nèi)復(fù)發(fā)率為1.2%～12%，常需要重復(fù)治療。

2.2 手術(shù)治療：如刮除術(shù)、常規(guī)切除，通常對(duì)病灶清除不完全，需要再針對(duì)手術(shù)區(qū)域進(jìn)行治療，如激光換膚、化學(xué)剝脫法、皮膚磨削術(shù)對(duì)于清除AK均有效，但會(huì)有感染和形成瘢痕的風(fēng)險(xiǎn)，因此，在治療AK時(shí)，不能頻繁使用。

2.3 區(qū)域性治療：由于皮損間的正常皮膚中會(huì)出現(xiàn)臨床檢測(cè)不到的亞臨床損害，需采用區(qū)域性治療。但目前尚沒有關(guān)于每單位面積皮膚中AK病變密度的明確指南，這涉及到區(qū)域性治療的范圍，常由臨床決定。

2.3.1 5-FU：為胸苷酸合成酶抑制藥，是尿嘧啶5位上氫被氟取代的衍生物。5-FU在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?，從而影響DNA合成。此外，5-FU在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為5氟尿嘧啶核苷，以偽代謝產(chǎn)物形式摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成，故對(duì)其他各期細(xì)胞均有作用。目前該藥外用濃度為0.5%、1%、5%，該藥可導(dǎo)致局部皮膚紅腫、糜爛甚至潰瘍，常用方法為每天2次，連用3～4周，常在第1周出現(xiàn)不良反應(yīng)，第2周時(shí)逐漸減小甚至消失，這些不良反應(yīng)會(huì)降低患者的依從性。研究者比較不同濃度5-FU乳膏治療AK的療效，治療4周后，0.5%5-FU對(duì)皮損清除率為16.7%～57.8%，5%濃度清除率為43%～100%，盡管5%濃度具有較大的不良反應(yīng)，但其對(duì)皮損具有更高的清除率，應(yīng)作為首選治療濃度［9］。臨床上可在使用5-FU乳膏15 min后，局部外用糖皮質(zhì)激素來減少炎癥反應(yīng)，或采用間斷療法減少其不良反應(yīng)。

2.3.2 雙氯芬酸：屬于非甾體類抗炎藥，通過抑制環(huán)氧合酶的合成，尤其是環(huán)氧合酶2，減少前列腺素生成，從而減少血管形成及細(xì)胞增生；還可上調(diào)凋亡，通過促進(jìn)凋亡使增生的KC饑餓死亡［10］。不同溶媒使雙氯芬酸在皮膚中滲透、經(jīng)皮吸收情況不同，研究發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸可保持表皮及真皮淺層較高的藥物濃度，從而達(dá)到治療AK的目的。因此，在臨床上將3%雙氯芬酸鈉溶于2.5%透明質(zhì)酸凝膠中，用于AK局部治療［11］。該藥經(jīng)系統(tǒng)吸收較少，可用于器官移植患者。雙氯芬酸單獨(dú)或與防曬乳膏連用不會(huì)引起光敏感或光毒性，在使用該藥時(shí)，要注意防曬。每天使用2次，療程為60～90 d。其常見不良反應(yīng)是紅斑、瘙癢、干燥等。

2.3.3 咪喹莫特：作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，通過作用于Toll樣受體7誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答，上調(diào)細(xì)胞炎癥因子表達(dá)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡［12］。咪喹莫特常用于治療泛發(fā)性皮疹，Gupta等［13］比較5-FU及咪喹莫特治療AK有效率，前者為52%，后者為70%，表明在治療頭面部AK時(shí)，咪喹莫特較5-FU更有效。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，兩者在皮損及組織學(xué)清除率相似，但隨訪12個(gè)月，咪喹莫特具有更高清除率（咪喹莫特為73%，5-FU為33%）。對(duì)皮損清除率是安慰劑組的20.76倍。相比5-FU及冷凍治療，咪喹莫特能達(dá)到較好的美容效果，其濃度為2.5%、3.75%和5%。用法為2.5%咪喹莫特乳膏，每天1次，連用2周，停2周為一個(gè)循環(huán)；3.75%咪喹莫特乳膏每天1次連用2周，或5%咪喹莫特乳膏每周使用2～3 d，用16周，用于治療頭皮及面部AK［1］。近年來，3.75%咪喹莫特乳膏治療頭面部AK時(shí)，采用間斷療法，每天1次，用2周停2周。主要不良反應(yīng)是皮膚紅斑、干燥脫屑、瘢痕、結(jié)痂、糜爛、潰瘍、水腫、全身流感樣癥狀。

2.3.4 巨大戟醇甲基丁烯酸酯：2012年，巨大戟醇甲基丁烯酸酯獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)治療AK，巨大戟醇甲基丁烯酸酯是一種能夠激活蛋白激酶C的細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑。其可能機(jī)制為加快組織壞死及促進(jìn)中性粒細(xì)胞所介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用［14］。一項(xiàng)4個(gè)中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明：其能顯著改善患者生活質(zhì)量，對(duì)患者情緒改善尤為明顯；且對(duì)頭面部皮損改善優(yōu)于軀干、四肢，對(duì)有強(qiáng)烈美容要求的年輕患者是很好的選擇［15］。0.15%凝膠治療頭面部AK，每日1次，連用3 d；0.05%凝膠治療軀干及四肢AK，每日1次，連用2 d。該藥最常見不良反應(yīng)是局部皮膚刺激反應(yīng)：疼痛、瘙癢、感染和腫脹等，但不良反應(yīng)常是一過性的，由于該藥治療時(shí)間短，患者具有較高依從性［16］。

2.3.5 維A酸：主要是通過與不同維A酸受體結(jié)合，抑制特定轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用［17］。臨床上常用0.1%濃度治療AK，每天2次，連用6個(gè)月，最常見的不良反應(yīng)為局部皮膚的刺激反應(yīng)，可通過減少藥物使用頻率來減輕對(duì)皮膚的刺激。

2.3.6 PDT：對(duì)于有大面積AK皮損和對(duì)美容有較高要求的患者，PDT是一種非常有吸引力的治療手段。其作用機(jī)制大體可分為：細(xì)胞性損傷、血管性損傷、誘發(fā)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)［18］。已有多項(xiàng)研究證實(shí)，氨基酮戊酸（ALA）-PDT和氨基酮戊酸甲酯-PDT治療AK有效，并在共識(shí)及治療指南中受到推薦。新型ALA貼劑已被批準(zhǔn)治療AK；另一種ALA與納米乳劑結(jié)合的凝膠已被批準(zhǔn)用于治療輕中度頭部AK，其納米乳劑可增加ALA活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性及在皮膚中的滲透性［19］。PDT治療中，光源除傳統(tǒng)LED光外，日光也可作為PDT治療中的光源。歐洲一項(xiàng)多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，證實(shí)了日光作為PDT治療光源的安全性和有效性，其對(duì)于頭面部廣泛性輕中度AK的有效率與傳統(tǒng)光源相似，具有更好的耐受性，為醫(yī)患雙方節(jié)約大量時(shí)間［20］。日光可使光敏劑區(qū)域持續(xù)性產(chǎn)生小劑量原卟啉Ⅸ，減少對(duì)皮膚的刺激。臨床上應(yīng)注意在治療時(shí)，對(duì)于曝光部位做好防曬措施，不同地理位置日光-PDT治療時(shí)間點(diǎn)的選擇，有待進(jìn)一步研究［21］。PDT治療四肢皮損時(shí)，其有效率低于頭頸部，研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)提高肢端體溫，可提高皮損對(duì)光動(dòng)力治療的應(yīng)答及長(zhǎng)期有效性［22］。因藥物封包時(shí)間，光照劑量不同，PDT治療AK的療效也不盡相同。常與其他藥物聯(lián)合治療，療效明顯優(yōu)于單用 PDT 治療［23］。

關(guān)于上述治療方法，各國指南有所不同。對(duì)于單個(gè)皮損：澳大利亞、歐洲及美國指南推薦冷凍治療；英國指南認(rèn)為，不需治療或?qū)τ谳p度較薄皮損單用防曬乳膏。臨床上對(duì)比較擔(dān)憂的患者，可先使用5-FU、咪喹莫特、雙氯芬酸、維A酸或冷凍治療病變，再用水楊酸；澳大利亞和歐洲指南還推薦5-FU和PDT。針對(duì)角化過度型皮損，美國和歐洲推薦單獨(dú)磨皮，澳大利亞和英國推薦刮除，同時(shí)澳大利亞建議刮除后，繼續(xù)采用雙倍冷凍治療和手術(shù)治療。對(duì)于多發(fā)皮損：美國、英國、歐洲、澳大利亞指南達(dá)成共識(shí)可區(qū)域性使用5-FU；澳大利亞，美國和歐洲還推薦使用咪喹莫特；英國建議PDT和雙氯芬酸治療。對(duì)于不適合手術(shù)或其他治療方法時(shí)，澳大利亞指南建議咪喹莫特或PDT；歐洲建議使用維A酸類藥物；美國建議持續(xù)性使用 5-FU［24］。

3 結(jié)語

關(guān)于AK治療，臨床必須考慮到諸多因素：如皮損部位、面積、大小、類型；患者年齡、對(duì)美容要求、既往治療用藥史、依從性；各種治療方法優(yōu)點(diǎn)及局限性等。因此，臨床中應(yīng)針對(duì)每例患者的情況，采取個(gè)體化治療，以便獲得滿意的療效。

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Pathogenesis and treatment of actinic keratosis

Liu Qing*,Jiang Na,Zhang Erting,Zhu Huilan.*Guangzhou Medical University,Guangzhou 510000,China

Actinic keratosis （AK） is a kind of superficial skin disease occurring at sun-exposed sites.The occurrence of AK is associated with long-term ultraviolet radiation-induced gene mutations,oxidative stress,inflammation,immunosuppression,impaired apoptosis,dysregulation of cell growth,proliferation and tissue remodeling.Currently,the treatment of AK mainly includes lesion-directed and field-directed therapies.Lesion-directed therapies include cryotherapy,ectomy and lasers,and field-directed therapies include externally applied agents such as fluorouracil,imiquimod,diclofenac,ingenol mebutate,tretinoin,and photodynamic therapy.

Keratosis,actinic;Therapeutic uses;Freezing;Fluorouracil;Photochemotherapy

Zhu Huilan,Email:zhlhuilan@126.com

2015-09-08）

廣東省自然科學(xué)基金（2014A030313782）

Fund program:Natural Science Foundation ofGuangdongProvince ofChina（2014A030313782）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.05.012

朱慧蘭，Email:zhlhuilan@126.com

本文主要縮寫：AK：光線性角化??；KC：角質(zhì)形成細(xì)胞；SSC：鱗狀細(xì)胞癌；ROS：活性氧族；5-FU：5氟尿嘧啶；PDT：光動(dòng)力治療，ALA：氨基酮戊酸