陳靜，郭煜暉

(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌 430002)

·綜 述·

衰老對小腸結(jié)構(gòu)與功能影響的研究進(jìn)展

陳靜，郭煜暉

(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌 430002)

小腸是消化系統(tǒng)重要的組成部分。在自然衰老過程中，小腸會發(fā)生一系列退行性改變，這些改變是老年人諸多消化道疾病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。深入研究衰老對小腸結(jié)構(gòu)與功能的影響，對提高小腸相關(guān)疾病的診療水平具有重要意義。本文擬就衰老對小腸結(jié)構(gòu)與功能影響的研究進(jìn)展做一綜述。

小腸；衰老；結(jié)構(gòu)與功能；病理改變

小腸是消化道最主要的組成部分，除了為人熟知的消化吸收功能外，還具有屏障功能和分泌功能。衰老過程中小腸結(jié)構(gòu)與功能的變化是腸道功能衰退的重要組成部分，也是很多疾病發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)[1-2]。本文就衰老過程中小腸結(jié)構(gòu)與功能的變化及其潛在機(jī)制做一概述。

1 小腸形態(tài)學(xué)的增齡變化

有研究表明，老年人小腸形態(tài)學(xué)并無明顯改變，對大多數(shù)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收功能基本正常[3]。Steegenga等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在21個月C57BL/6J小鼠的小腸中未見明顯的形態(tài)學(xué)改變。但Ren等[5]觀察SD大鼠小腸黏膜上皮結(jié)果顯示24個月老年鼠與3個月青年鼠、12個月成年鼠相比，黏膜層萎縮，小腸絨毛高度、寬度和密度均降低。崔宏力等[6]對6個不同年齡階段SD大鼠進(jìn)行的研究顯示，小腸絨毛高度和絨毛數(shù)量6個月齡時最高，24個月齡時顯著降低[6]。衰老導(dǎo)致腸黏膜出現(xiàn)的一系列變化大大減少了小腸的吸收面積，這一變化是引起小腸消化吸收功能減退的主要原因。另有研究表明，隨著年齡增長，大鼠空腸肌層厚度先升高，后顯著降低。腸道平滑肌萎縮，收縮功能下降，腸蠕動減慢甚至不蠕動，也嚴(yán)重影響了小腸的消化吸收功能[7]。

2 小腸增殖及分化功能的增齡變化

小腸黏膜的基本功能單位是絨毛-隱窩軸[8]，新生的細(xì)胞不斷從隱窩涌出，衰老的細(xì)胞在絨毛頂端凋亡、壞死脫落。小腸黏膜上皮是哺乳動物體內(nèi)增生最活躍的組織，周期僅為12 h。小腸細(xì)胞正常增殖分化是維持小腸正常形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的基礎(chǔ)[6]。有研究表明，在衰老過程中，小腸黏膜上皮細(xì)胞數(shù)量減少，進(jìn)而導(dǎo)致黏膜萎縮[6]。王莉等[9]研究發(fā)現(xiàn)大鼠空腸絨毛和腸腺的杯形細(xì)胞在老齡期數(shù)量增多，這可能是消化腺在功能減弱時的一種代償性自我保護(hù)機(jī)制。隨著年齡的增長，小腸上皮的增殖和修復(fù)能力減弱是多種腸道疾病發(fā)病率顯著升高的關(guān)鍵原因。

小腸干細(xì)胞(intestinal stem cells，ISCs)是腸黏膜更新的源泉，位于小腸隱窩基底部的潘氏細(xì)胞之間，具備干細(xì)胞的終生自我更新和分化的特征。ISCs在自我更新的同時，可通過短暫擴(kuò)增細(xì)胞(TAC)增殖分化為5種終末細(xì)胞，即吸收細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、潘氏細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞和M細(xì)胞[10]。其中潘氏細(xì)胞向下遷移至隱窩底部，其他細(xì)胞則在向上遷移的過程中不斷成熟，發(fā)揮其各自效應(yīng)，最后在到達(dá)絨毛頂端時發(fā)生凋亡，落入腸腔[11]。ISCs保持著旺盛的增殖分化能力，保持脫落壞死細(xì)胞與新生細(xì)胞之間的平衡狀態(tài)。ISCs在維持腸道結(jié)構(gòu)和功能的完整性以及損傷后的修復(fù)中發(fā)揮重要作用。ISCs生活在由鄰近的小腸細(xì)胞、隱窩周邊間充質(zhì)細(xì)胞和基底膜組成的微環(huán)境中，該微環(huán)境向小腸干細(xì)胞提供包括EGF、Wnt, BMP和Notch在內(nèi)的多種信號，使其維持自我更新、增殖和分化的能力[12]。研究表明，Wnt信號是維持小腸上皮細(xì)胞持續(xù)更新的基礎(chǔ)。使上皮細(xì)胞持續(xù)表達(dá)Wnt信號抑制劑Dkk1后，上皮細(xì)胞增殖會大量減少，同時伴隨隱窩的消失；相反，如將Wnt信號通路上的某一成分持續(xù)表達(dá)，小腸的增殖將會失控[13]。因此可得出結(jié)論，Wnt信號通路對于小腸干細(xì)胞區(qū)域的形成和維持是必需的。β-catenin是Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵蛋白，在細(xì)胞增殖、分化、凋亡和衰老等方面發(fā)揮重要作用。孫向平等[14]研究發(fā)現(xiàn)13個月齡的老年組小鼠與成年組小鼠相比，小腸FOXO1、β-catenin mRNA和蛋白表達(dá)降低，進(jìn)而可能通過Wnt信號通路影響小腸干細(xì)胞的增殖和分化，導(dǎo)致小腸消化、吸收、防御及分泌能力減弱。增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)是能夠反映細(xì)胞增殖狀態(tài)的一種標(biāo)記物，有研究顯示小腸黏膜層PCNA陽性細(xì)胞在6個月齡大鼠空腸表達(dá)水平最高，24個月齡時顯著降低[6]。這一結(jié)果與其生理機(jī)能相一致。

3 衰老對小腸神經(jīng)系統(tǒng)的影響

消化道功能是在神經(jīng)和體液的共同調(diào)節(jié)下完成的。腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)是胃腸道內(nèi)自主神經(jīng)系統(tǒng)的組成部分，主要調(diào)節(jié)胃腸道功能[15]。隨著年齡的增長，ENS發(fā)生一系列變化，包括腸神經(jīng)元數(shù)量減少和Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICCs)丟失[16-17]。ICCs是消化道運(yùn)動的起搏細(xì)胞，形成胃腸道平滑肌的節(jié)律性收縮。目前國內(nèi)外的一系列研究顯示消化道ICCs結(jié)構(gòu)及分布的異?？梢栽斐蓚鲗?dǎo)障礙，進(jìn)一步引起胃腸運(yùn)動異常[18]。李永等[18]研究發(fā)現(xiàn)，老年大鼠ICCs受體c-kit表達(dá)顯著下調(diào)，導(dǎo)致ICCs的數(shù)量明顯減少。腸壁肌間神經(jīng)叢交感神經(jīng)通過釋放去甲腎上腺素(NE)抑制腸道蠕動以達(dá)到容受性舒張作用。崔宏力等[6]將小腸NE合成的限速酶TH作為觀察指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，24個月齡大鼠腸壁肌間神經(jīng)叢TH的表達(dá)較12個月齡顯著降低，TH表達(dá)量降低，NE的合成隨之下降，可能導(dǎo)致腸道功能的進(jìn)一步改變。5-羥色胺(5-HT)是腸神經(jīng)系統(tǒng)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，對腸道正常運(yùn)動和分泌功能具有重要的調(diào)節(jié)作用。5-HT主要來源于胃腸黏膜的嗜鉻細(xì)胞。有研究表明，大鼠空腸、回腸及結(jié)腸的腸嗜鉻細(xì)胞數(shù)量和腸肌間神經(jīng)叢5-HT表達(dá)量在9個月齡后隨年齡的增長而逐漸減少，24個月齡和30個月齡大鼠上述變化更為顯著，進(jìn)而推測衰老導(dǎo)致5-羥色胺分泌減少，導(dǎo)致其功能也發(fā)生障礙[19]。

調(diào)節(jié)腸壁運(yùn)動的肌間神經(jīng)叢在衰老過程中的功能受到了不同程度的抑制，例如神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量的減少，各種神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少等，影響了腸道的運(yùn)動，包括腸道蠕動和容受性舒張，進(jìn)而影響了腸道的消化吸收功能。

4 衰老對腸道屏障功能的影響

4.1 小腸黏膜機(jī)械屏障 機(jī)械屏障由完整的腸上皮和相鄰腸上皮細(xì)胞間緊密連接構(gòu)成，對于抵抗腸道病原微生物的入侵有重要作用。在增齡過程中，小腸機(jī)械屏障通透性增加，對小腸的保護(hù)作用減弱，進(jìn)而引起一系列腸道疾病。有研究顯示，增齡引起大鼠小腸黏膜通透性增加可能與老年患者在增齡過程中機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)[20]，即使是低度的炎癥反應(yīng)也會引起腸黏膜屏障功能損害。小腸上皮間緊密連接(TJs)是腸黏膜機(jī)械屏障的重要組成部分，其分子組成比較復(fù)雜，包含很多膜相關(guān)蛋白和膜蛋白，如ZO-1、Occludin、claudin-1和JAM(交叉粘附分子)。ZO-1作為一種重要的連接分子，與大量其他TJs相關(guān)蛋白相互作用，不斷的影響分子間滲透率；Occludin有很大的胞質(zhì)延展性，可能與細(xì)胞液中的連接蛋白相互作用，并連接到細(xì)胞骨架。吳克芬等[21]研究發(fā)現(xiàn)，隨著大鼠年齡的增大，小腸黏膜組織的ZO-1、Occludin表達(dá)逐漸減少，而在老年組大鼠中，這一變化更趨明顯。這與Ren等[5]的研究結(jié)果相一致，即通過檢測不同年齡段大鼠Occludin、ZO-1蛋白和mRNA表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，青年組中Occludin和ZO-1表達(dá)量豐富，中老年組表達(dá)量明顯降低。隨著上皮細(xì)胞出現(xiàn)凋亡和緊密連接的破壞，腸黏膜的通透性增高，小腸黏膜機(jī)械屏障功能受到不同程度的損害。

4.2 小腸黏膜免疫屏障 腸道不僅是消化、吸收和營養(yǎng)物質(zhì)交換的場所，也是機(jī)體最大的免疫器官。腸黏膜免疫屏障由分泌型免疫球蛋白(sIgA)和胃腸相關(guān)淋巴組織(GALT)構(gòu)成。在衰老過程中，腸道免疫屏障所發(fā)生的病理改變要早于系統(tǒng)免疫屏障的改變[22]。sIgA是腸黏膜表面的重要免疫球蛋白，是反映腸道黏膜免疫功能的一個重要指標(biāo)，一直被認(rèn)為是第一線的免疫防御因子。IgG是血液和細(xì)胞外液的主要抗體成分。王春敏等[23]通過實驗證實：衰老時血清IgG、腸黏膜sIgA含量減少，腸道免疫屏障功能下降。樹突狀細(xì)胞(DC)主要分布在與外界接觸的黏膜部位，主要位于皮膚和鼻腔、肺、胃腸的內(nèi)層，是體液免疫和細(xì)胞免疫重要的抗原呈遞細(xì)胞，并在外周免疫耐受的誘導(dǎo)中起重要作用[24]。衰老過程中DC最顯著的特征是分泌的IL-12p70和IL-15減少并伴隨CD80/CD86協(xié)同刺激的信號量表達(dá)減少，特別是IL-15的分泌量對于DC的功能有重要影響。多項數(shù)據(jù)匯聚表明DC對于衰老過程中腸道免疫功能的下降起著重要作用[25]。老年群體腸道黏膜免疫屏障功能不斷減退使得腸道對于自身菌群、外界感染、營養(yǎng)不良和脫水等情況的耐受能力減弱[25]，從而為消化道病源入侵提供了有利條件。

4.3 小腸黏膜生物屏障 腸道是人體最大的細(xì)菌庫。正常情況下，腸道菌群、宿主和外界環(huán)境環(huán)境能夠建立一個動態(tài)平衡，對人類的健康起著重要作用。正常腸道菌群能夠防御病原體的侵犯、合成維生素、參與物質(zhì)代謝，并有一定的抑瘤作用。腸道這一生理性膜菌群即構(gòu)成小腸的生物屏障。Vanderhoof等[26]論述健康乳兒和成年人的腸道菌種主要為雙歧桿菌，但有些老年人檢測不到雙歧桿菌的存在，且產(chǎn)生吲哚和硫化氫的芽孢桿菌類增多。李素軍等[27]研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，腸桿菌、球菌數(shù)量顯著增加，雙歧桿菌和乳酸菌數(shù)量明顯減少。劉君星等[28]的研究結(jié)果于此相似。健康腸腔的細(xì)菌數(shù)量應(yīng)小于105個/mL，有研究取大鼠回腸內(nèi)容物做評估證實：與青中年組相比，老年組的細(xì)菌總數(shù)明顯增高[5]。其中老年組革蘭氏陽性菌和陰性菌均增高，且革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素也增高。正常菌群刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，拮抗許多條件致病菌及致病菌的生長，還含有氧自由基的清除劑、抗氧化酶。在衰老過程中，腸道生物屏障的動態(tài)平衡受到了破壞，引起腸道菌群失調(diào)，從而引起各種疾病的發(fā)生。

4.4 小腸黏膜化學(xué)屏障 腸道的化學(xué)屏障由各種消化酶、膽汁、胃酸、溶菌酶等化學(xué)物質(zhì)構(gòu)成。該屏障除具有消化功能外，還可以抑制潛在的條件致病菌對于腸上皮的侵害。經(jīng)口攝入的細(xì)菌大多會在進(jìn)入胃內(nèi)時被胃酸和胃蛋白酶殺滅，少量進(jìn)入小腸的細(xì)菌會被腸道消化液稀釋，同時回盲瓣能防止含菌量高的結(jié)腸內(nèi)容物回流[29]。在這些因素的共同作用下，小腸致病菌的含量較少。衰老過程中，這些化學(xué)物質(zhì)分泌減少，小腸的消化吸收功能會受到不同程度的影響，營養(yǎng)不良、便秘、腹瀉等一系列癥狀隨之而來。另一方面，雖然并沒有明確證據(jù)證明衰老與胃酸分泌減少之間有確切關(guān)系，但隨著老年人發(fā)生萎縮性胃炎，使用質(zhì)子泵抑制劑等藥物的概率增加，會導(dǎo)致胃酸分泌減少[3]。同時小腸蠕動速率減慢、腸道消化液分泌減少等一系列因素破壞了小腸黏膜化學(xué)屏障的平衡，使得小腸細(xì)菌過度生長的概率大大增加。

5 結(jié) 語

衰老過程中，小腸的一系列的退行性改變不同程度的影響其消化吸收功能，這些變化集中在小腸形態(tài)學(xué)及黏膜屏障結(jié)構(gòu)，是消化道疾病發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)。小腸干細(xì)胞在維持腸道細(xì)胞數(shù)量和屏障結(jié)構(gòu)和功能的完整性等方面起著關(guān)鍵性作用，通過調(diào)控小腸干細(xì)胞的功能深入研究衰老所致的小腸功能衰退機(jī)制，對老年人消化吸收功能的改善、生存質(zhì)量的提高具有重要意義。

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R322.4+5

A

1003—6350（2016）24—4059—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.24.033

2016-06-12)

國家自然科學(xué)基金（編號：81403307）

郭煜暉。E-mail：381977017@qq.com