陳靜，郭煜暉

(三峽大學醫(yī)學院，湖北 宜昌 430002)

·綜 述·

衰老對小腸結(jié)構(gòu)與功能影響的研究進展

陳靜，郭煜暉

(三峽大學醫(yī)學院，湖北 宜昌 430002)

小腸是消化系統(tǒng)重要的組成部分。在自然衰老過程中，小腸會發(fā)生一系列退行性改變，這些改變是老年人諸多消化道疾病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。深入研究衰老對小腸結(jié)構(gòu)與功能的影響，對提高小腸相關(guān)疾病的診療水平具有重要意義。本文擬就衰老對小腸結(jié)構(gòu)與功能影響的研究進展做一綜述。

小腸；衰老；結(jié)構(gòu)與功能；病理改變

小腸是消化道最主要的組成部分，除了為人熟知的消化吸收功能外，還具有屏障功能和分泌功能。衰老過程中小腸結(jié)構(gòu)與功能的變化是腸道功能衰退的重要組成部分，也是很多疾病發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)[1-2]。本文就衰老過程中小腸結(jié)構(gòu)與功能的變化及其潛在機制做一概述。

1 小腸形態(tài)學的增齡變化

有研究表明，老年人小腸形態(tài)學并無明顯改變，對大多數(shù)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收功能基本正常[3]。Steegenga等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在21個月C57BL/6J小鼠的小腸中未見明顯的形態(tài)學改變。但Ren等[5]觀察SD大鼠小腸黏膜上皮結(jié)果顯示24個月老年鼠與3個月青年鼠、12個月成年鼠相比，黏膜層萎縮，小腸絨毛高度、寬度和密度均降低。崔宏力等[6]對6個不同年齡階段SD大鼠進行的研究顯示，小腸絨毛高度和絨毛數(shù)量6個月齡時最高，24個月齡時顯著降低[6]。衰老導致腸黏膜出現(xiàn)的一系列變化大大減少了小腸的吸收面積，這一變化是引起小腸消化吸收功能減退的主要原因。另有研究表明，隨著年齡增長，大鼠空腸肌層厚度先升高，后顯著降低。腸道平滑肌萎縮，收縮功能下降，腸蠕動減慢甚至不蠕動，也嚴重影響了小腸的消化吸收功能[7]。

2 小腸增殖及分化功能的增齡變化

小腸黏膜的基本功能單位是絨毛-隱窩軸[8]，新生的細胞不斷從隱窩涌出，衰老的細胞在絨毛頂端凋亡、壞死脫落。小腸黏膜上皮是哺乳動物體內(nèi)增生最活躍的組織，周期僅為12 h。小腸細胞正常增殖分化是維持小腸正常形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的基礎(chǔ)[6]。有研究表明，在衰老過程中，小腸黏膜上皮細胞數(shù)量減少，進而導致黏膜萎縮[6]。王莉等[9]研究發(fā)現(xiàn)大鼠空腸絨毛和腸腺的杯形細胞在老齡期數(shù)量增多，這可能是消化腺在功能減弱時的一種代償性自我保護機制。隨著年齡的增長，小腸上皮的增殖和修復能力減弱是多種腸道疾病發(fā)病率顯著升高的關(guān)鍵原因。

小腸干細胞(intestinal stem cells，ISCs)是腸黏膜更新的源泉，位于小腸隱窩基底部的潘氏細胞之間，具備干細胞的終生自我更新和分化的特征。ISCs在自我更新的同時，可通過短暫擴增細胞(TAC)增殖分化為5種終末細胞，即吸收細胞、杯狀細胞、潘氏細胞、內(nèi)分泌細胞和M細胞[10]。其中潘氏細胞向下遷移至隱窩底部，其他細胞則在向上遷移的過程中不斷成熟，發(fā)揮其各自效應，最后在到達絨毛頂端時發(fā)生凋亡，落入腸腔[11]。ISCs保持著旺盛的增殖分化能力，保持脫落壞死細胞與新生細胞之間的平衡狀態(tài)。ISCs在維持腸道結(jié)構(gòu)和功能的完整性以及損傷后的修復中發(fā)揮重要作用。ISCs生活在由鄰近的小腸細胞、隱窩周邊間充質(zhì)細胞和基底膜組成的微環(huán)境中，該微環(huán)境向小腸干細胞提供包括EGF、Wnt, BMP和Notch在內(nèi)的多種信號，使其維持自我更新、增殖和分化的能力[12]。研究表明，Wnt信號是維持小腸上皮細胞持續(xù)更新的基礎(chǔ)。使上皮細胞持續(xù)表達Wnt信號抑制劑Dkk1后，上皮細胞增殖會大量減少，同時伴隨隱窩的消失；相反，如將Wnt信號通路上的某一成分持續(xù)表達，小腸的增殖將會失控[13]。因此可得出結(jié)論，Wnt信號通路對于小腸干細胞區(qū)域的形成和維持是必需的。β-catenin是Wnt信號轉(zhuǎn)導途徑的關(guān)鍵蛋白，在細胞增殖、分化、凋亡和衰老等方面發(fā)揮重要作用。孫向平等[14]研究發(fā)現(xiàn)13個月齡的老年組小鼠與成年組小鼠相比，小腸FOXO1、β-catenin mRNA和蛋白表達降低，進而可能通過Wnt信號通路影響小腸干細胞的增殖和分化，導致小腸消化、吸收、防御及分泌能力減弱。增殖細胞核抗原(PCNA)是能夠反映細胞增殖狀態(tài)的一種標記物，有研究顯示小腸黏膜層PCNA陽性細胞在6個月齡大鼠空腸表達水平最高，24個月齡時顯著降低[6]。這一結(jié)果與其生理機能相一致。

3 衰老對小腸神經(jīng)系統(tǒng)的影響

消化道功能是在神經(jīng)和體液的共同調(diào)節(jié)下完成的。腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)是胃腸道內(nèi)自主神經(jīng)系統(tǒng)的組成部分，主要調(diào)節(jié)胃腸道功能[15]。隨著年齡的增長，ENS發(fā)生一系列變化，包括腸神經(jīng)元數(shù)量減少和Cajal間質(zhì)細胞(ICCs)丟失[16-17]。ICCs是消化道運動的起搏細胞，形成胃腸道平滑肌的節(jié)律性收縮。目前國內(nèi)外的一系列研究顯示消化道ICCs結(jié)構(gòu)及分布的異?？梢栽斐蓚鲗д系K，進一步引起胃腸運動異常[18]。李永等[18]研究發(fā)現(xiàn)，老年大鼠ICCs受體c-kit表達顯著下調(diào)，導致ICCs的數(shù)量明顯減少。腸壁肌間神經(jīng)叢交感神經(jīng)通過釋放去甲腎上腺素(NE)抑制腸道蠕動以達到容受性舒張作用。崔宏力等[6]將小腸NE合成的限速酶TH作為觀察指標發(fā)現(xiàn)，24個月齡大鼠腸壁肌間神經(jīng)叢TH的表達較12個月齡顯著降低，TH表達量降低，NE的合成隨之下降，可能導致腸道功能的進一步改變。5-羥色胺(5-HT)是腸神經(jīng)系統(tǒng)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，對腸道正常運動和分泌功能具有重要的調(diào)節(jié)作用。5-HT主要來源于胃腸黏膜的嗜鉻細胞。有研究表明，大鼠空腸、回腸及結(jié)腸的腸嗜鉻細胞數(shù)量和腸肌間神經(jīng)叢5-HT表達量在9個月齡后隨年齡的增長而逐漸減少，24個月齡和30個月齡大鼠上述變化更為顯著，進而推測衰老導致5-羥色胺分泌減少，導致其功能也發(fā)生障礙[19]。

調(diào)節(jié)腸壁運動的肌間神經(jīng)叢在衰老過程中的功能受到了不同程度的抑制，例如神經(jīng)元細胞數(shù)量的減少，各種神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少等，影響了腸道的運動，包括腸道蠕動和容受性舒張，進而影響了腸道的消化吸收功能。

4 衰老對腸道屏障功能的影響

4.1 小腸黏膜機械屏障 機械屏障由完整的腸上皮和相鄰腸上皮細胞間緊密連接構(gòu)成，對于抵抗腸道病原微生物的入侵有重要作用。在增齡過程中，小腸機械屏障通透性增加，對小腸的保護作用減弱，進而引起一系列腸道疾病。有研究顯示，增齡引起大鼠小腸黏膜通透性增加可能與老年患者在增齡過程中機體處于慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)[20]，即使是低度的炎癥反應也會引起腸黏膜屏障功能損害。小腸上皮間緊密連接(TJs)是腸黏膜機械屏障的重要組成部分，其分子組成比較復雜，包含很多膜相關(guān)蛋白和膜蛋白，如ZO-1、Occludin、claudin-1和JAM(交叉粘附分子)。ZO-1作為一種重要的連接分子，與大量其他TJs相關(guān)蛋白相互作用，不斷的影響分子間滲透率；Occludin有很大的胞質(zhì)延展性，可能與細胞液中的連接蛋白相互作用，并連接到細胞骨架。吳克芬等[21]研究發(fā)現(xiàn)，隨著大鼠年齡的增大，小腸黏膜組織的ZO-1、Occludin表達逐漸減少，而在老年組大鼠中，這一變化更趨明顯。這與Ren等[5]的研究結(jié)果相一致，即通過檢測不同年齡段大鼠Occludin、ZO-1蛋白和mRNA表達情況發(fā)現(xiàn)，青年組中Occludin和ZO-1表達量豐富，中老年組表達量明顯降低。隨著上皮細胞出現(xiàn)凋亡和緊密連接的破壞，腸黏膜的通透性增高，小腸黏膜機械屏障功能受到不同程度的損害。

4.2 小腸黏膜免疫屏障 腸道不僅是消化、吸收和營養(yǎng)物質(zhì)交換的場所，也是機體最大的免疫器官。腸黏膜免疫屏障由分泌型免疫球蛋白(sIgA)和胃腸相關(guān)淋巴組織(GALT)構(gòu)成。在衰老過程中，腸道免疫屏障所發(fā)生的病理改變要早于系統(tǒng)免疫屏障的改變[22]。sIgA是腸黏膜表面的重要免疫球蛋白，是反映腸道黏膜免疫功能的一個重要指標，一直被認為是第一線的免疫防御因子。IgG是血液和細胞外液的主要抗體成分。王春敏等[23]通過實驗證實：衰老時血清IgG、腸黏膜sIgA含量減少，腸道免疫屏障功能下降。樹突狀細胞(DC)主要分布在與外界接觸的黏膜部位，主要位于皮膚和鼻腔、肺、胃腸的內(nèi)層，是體液免疫和細胞免疫重要的抗原呈遞細胞，并在外周免疫耐受的誘導中起重要作用[24]。衰老過程中DC最顯著的特征是分泌的IL-12p70和IL-15減少并伴隨CD80/CD86協(xié)同刺激的信號量表達減少，特別是IL-15的分泌量對于DC的功能有重要影響。多項數(shù)據(jù)匯聚表明DC對于衰老過程中腸道免疫功能的下降起著重要作用[25]。老年群體腸道黏膜免疫屏障功能不斷減退使得腸道對于自身菌群、外界感染、營養(yǎng)不良和脫水等情況的耐受能力減弱[25]，從而為消化道病源入侵提供了有利條件。

4.3 小腸黏膜生物屏障 腸道是人體最大的細菌庫。正常情況下，腸道菌群、宿主和外界環(huán)境環(huán)境能夠建立一個動態(tài)平衡，對人類的健康起著重要作用。正常腸道菌群能夠防御病原體的侵犯、合成維生素、參與物質(zhì)代謝，并有一定的抑瘤作用。腸道這一生理性膜菌群即構(gòu)成小腸的生物屏障。Vanderhoof等[26]論述健康乳兒和成年人的腸道菌種主要為雙歧桿菌，但有些老年人檢測不到雙歧桿菌的存在，且產(chǎn)生吲哚和硫化氫的芽孢桿菌類增多。李素軍等[27]研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，腸桿菌、球菌數(shù)量顯著增加，雙歧桿菌和乳酸菌數(shù)量明顯減少。劉君星等[28]的研究結(jié)果于此相似。健康腸腔的細菌數(shù)量應小于105個/mL，有研究取大鼠回腸內(nèi)容物做評估證實：與青中年組相比，老年組的細菌總數(shù)明顯增高[5]。其中老年組革蘭氏陽性菌和陰性菌均增高，且革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素也增高。正常菌群刺激機體免疫系統(tǒng)，拮抗許多條件致病菌及致病菌的生長，還含有氧自由基的清除劑、抗氧化酶。在衰老過程中，腸道生物屏障的動態(tài)平衡受到了破壞，引起腸道菌群失調(diào)，從而引起各種疾病的發(fā)生。

4.4 小腸黏膜化學屏障 腸道的化學屏障由各種消化酶、膽汁、胃酸、溶菌酶等化學物質(zhì)構(gòu)成。該屏障除具有消化功能外，還可以抑制潛在的條件致病菌對于腸上皮的侵害。經(jīng)口攝入的細菌大多會在進入胃內(nèi)時被胃酸和胃蛋白酶殺滅，少量進入小腸的細菌會被腸道消化液稀釋，同時回盲瓣能防止含菌量高的結(jié)腸內(nèi)容物回流[29]。在這些因素的共同作用下，小腸致病菌的含量較少。衰老過程中，這些化學物質(zhì)分泌減少，小腸的消化吸收功能會受到不同程度的影響，營養(yǎng)不良、便秘、腹瀉等一系列癥狀隨之而來。另一方面，雖然并沒有明確證據(jù)證明衰老與胃酸分泌減少之間有確切關(guān)系，但隨著老年人發(fā)生萎縮性胃炎，使用質(zhì)子泵抑制劑等藥物的概率增加，會導致胃酸分泌減少[3]。同時小腸蠕動速率減慢、腸道消化液分泌減少等一系列因素破壞了小腸黏膜化學屏障的平衡，使得小腸細菌過度生長的概率大大增加。

5 結(jié) 語

衰老過程中，小腸的一系列的退行性改變不同程度的影響其消化吸收功能，這些變化集中在小腸形態(tài)學及黏膜屏障結(jié)構(gòu)，是消化道疾病發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)。小腸干細胞在維持腸道細胞數(shù)量和屏障結(jié)構(gòu)和功能的完整性等方面起著關(guān)鍵性作用，通過調(diào)控小腸干細胞的功能深入研究衰老所致的小腸功能衰退機制，對老年人消化吸收功能的改善、生存質(zhì)量的提高具有重要意義。

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A

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2016-06-12)

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郭煜暉。E-mail：381977017@qq.com