尹向飛，梁小亮，彭賽亮，王友祥

(廈門市第二醫(yī)院檢驗科，福建 廈門 361021)

三個估算的腎小球濾過率計算公式在2型糖尿病患者中的應(yīng)用

尹向飛，梁小亮，彭賽亮，王友祥

(廈門市第二醫(yī)院檢驗科，福建 廈門 361021)

目的 探討改良MDRD方程、基于血清CysC方程以及血清CysC與SCr聯(lián)合方程等三個全國eGFR協(xié)作組推薦方程對本地區(qū)2型糖尿病患者腎功能評估的適用性，為臨床選擇提供依據(jù)。方法選取我院2014-2015年確診的2型糖尿病患者76例，分別測定患者血清CysC與SCr濃度，以及2 d內(nèi)測定Ccr。分別以改良MDRD方程、基于血清CysC方程以及血清CysC與SCr聯(lián)合方程計算eGFR，比較與Ccr的偏差、精密度；用Spearman相關(guān)分析評價與Ccr的相關(guān)性；比較各方程eGFR的15%和25%準確性，及以Ccr=60 mL/(min·1.73 m2)為界值時的15%準確性；比較各方程對腎功能評價的一致性。結(jié)果76例2型糖尿病患者Ccr為77.5～111.5 mL/(min·1.73 m2)，平均97.5 mL/(min·1.73 m2)。Spearman相關(guān)分析顯示各方程eGFR均與Ccr顯著相關(guān)(r值在0.873～0.953之間，P值均＜0.01)。聯(lián)合方程最佳，CysC方程次之。CysC方程在偏差和精密度方面略好于聯(lián)合方程，改良MDRD方程最差。三個方程15%和25%準確度比較差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，兩兩比較，聯(lián)合方程和CysC方程的15%和25%準確度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.0125)，均優(yōu)于改良MDRD方程(P均＜0.012 5)。對各方程的15%準確度分組比較差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，兩兩比較，Ccr＜60 mL/(min·1.73 m2)組，CysC方程高于MDRD方程(P＜0.015)，其余方程之間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.0125)；Ccr≥60 mL/(min·1.73 m2)組，聯(lián)合方程和CysC方程之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.012 5)，均明顯高于改良MDRD方程(P均＜0.012 5)。聯(lián)合方程評價腎功能的一致性最佳(Kappa值為0.808)，高于單CysC方程(Kappa值為0.549)和MDRD方程(Kappa值為0.475)。結(jié)論CysC聯(lián)合SCr方程較之單純基于SCr或CysC的方程更適合用來評價糖尿病患者的腎功能。但如果被評價者存在影響SCr的因素，或是短期內(nèi)SCr很不穩(wěn)定，這時選用單CysC方程可能更好。

腎小球濾過率；2型糖尿??；血清肌酐；胱抑素C；eGFR

現(xiàn)在認為，尿微量白蛋白和腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)對糖尿病腎病的篩檢均很重要，一旦確診糖尿病，應(yīng)每年都進行篩檢[1]。但是GFR不能常規(guī)直接測定，在評價慢性腎臟病患者的GFR時，臨床上通常用預(yù)估的腎小球濾過率(estamation of glomerular filtration rate，eGFR)方程來估算GFR，如C-G方程、MDRD方程等；以及基于血清胱抑素C(cystatin C，CysC)的eGFR方程。但在我國的實際應(yīng)用中面臨的主要問題是人種差異以及國內(nèi)肌酐或CysC檢測方法不統(tǒng)一，檢測系統(tǒng)也不同。因此，同一方程因國內(nèi)檢測系統(tǒng)等不統(tǒng)一也有使用的局限性[2]，驗證候選方程的適用性顯得很有必要。本研究對選定的特定人群以內(nèi)生肌酐清除率(ednogenous reatinine cleanrance，Ccr)獲得的GFR為參照，分別評價全國eGFR協(xié)作組的三個eGFR方程即：改良MDRD方程、基于血清CysC濃度的eGFR公式以及血清CysC與血肌酐(serum creatinine，SCr)聯(lián)合方程對本地區(qū)2型糖尿病患者腎功能評估的適用性，為臨床選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014-2015年我院內(nèi)分泌門診確診的2型糖尿病患者進行跟蹤(包括首診和繼往已確診)，符合標準并有完善資料的入選者共76例，所有人均已知情同意。其中男性42例，女性34例，年齡24～84歲，身高(160.2±6.9)cm，體重(58.1±13.0)kg。

1.2 病例入選、排除標準 2型糖尿病診斷符合WHO1999標準。排除人群：血液透析、結(jié)腸透析或腹膜透析者；嚴重感染；手術(shù)、明顯外傷或骨折；合并水腫、胸腔積液、腹腔積液或嚴重心功能不全者；明顯肢體缺如；酮癥酸中毒者；使用西米替丁、糖皮質(zhì)激素等影響腎功能藥物；惡性腫瘤放化療患者等以及懷孕婦女。

1.3 測定方法 SCr測定：酶法，測定系統(tǒng)用美國BEKMAN LX20，試劑廠家為日本積水醫(yī)療株式會社，可溯源至NIST SRM914a；CysC測定：顆粒增強透射比濁法，測定系統(tǒng)用美國BEKMAN LX20，試劑廠家為北京利德曼生化技術(shù)有限公司，可溯源至ERM-DA471。Ccr測定：試驗前囑患者嚴格限制肌酐飲食3 d，并限蛋白入量，避免劇烈運動，試驗前24 h禁服利尿劑，留取24 h(8:00至次日8:00)尿液，其間保持日常適量的水分攝入量，禁服咖啡、茶等利尿性物質(zhì)。計量全部尿量(mL)，并分別測定尿肌酐濃度和血肌酐濃度。為更接近實際情況，對選定人群限制飲食1d后先測定血清CysC和SCr濃度計算eGFR，然后在2 d內(nèi)完成Ccr測定。此過程在實驗前按要求嚴格控制。

1.4 計算方法 改良MDRD公式(2014版糖尿病腎病專家共識推薦[1])：eGFR[mL/(min·1.73 m2)]= 175×SCr-1.234×age-0.179×0.79(女性)；CysC聯(lián)合SCr方程(以下簡稱聯(lián)合方程)：eGFR[mL/(min·1.73 m2)]=169× Scr-0.608×CysC-0.63×age-0.157×0.83(女性)；CysC方程：eGFR [mL/(min·1.73 m2)]=86×CysC-1.132。內(nèi)生肌酐清除率測定[3]：Ccr[mL/(min·1.73 m2)]=[尿肌酐濃度×每分鐘尿量(mL/min)]×標準體表面積(1.73 m2)/[血肌酐濃度×個體體表面積]。個體體表面積查閱體表面積計算圖由體重和身高推算得到。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。各eGFR以及Ccr以[M(P25～P75)]表示。采用Spearman秩相關(guān)分析比較各eGFR與Ccr的相關(guān)性。采用χ2檢驗比較各方程準確率的差異，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義；組內(nèi)多個率間兩兩比較用χ2分割法，以P＜0.012 5為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Kappa檢驗比較各方程與Ccr在判斷腎功能狀態(tài)方面的一致性(以Kappa值≥0.75為優(yōu)；Kappa值＜0.4為差；0.4≤Kappa值＜0.75為一般)。

2 結(jié) 果

2.1 各評估方程與Ccr偏差、精密度和相關(guān)性比較 Spearman相關(guān)分析結(jié)果各方程均與Ccr顯著相關(guān)，聯(lián)合方程最佳，見表1。圖1為各eGFR與Ccr差值對Ccr作圖，對偏差的大小、精密度以及擬合趨勢更直觀。從圖中可見，改良MDRD方程往往會高估GFR，CysC方程通常低估GFR，聯(lián)合方程一般會稍高估GFR。

2.2 各評估方程與Ccr的準確性比較 準確性以各方程eGFR落入Ccr±15%Ccr、±25%Ccr內(nèi)的病例百分數(shù)表示，結(jié)果見表2。

2.3 各評估方程與Ccr判斷腎功能的一致性比較 臨床上多認為GFR＜60 mL/(min·1.73 m2)時就應(yīng)關(guān)注患者腎功能，在GFR＞90 mL/(min·1.73 m2)時認為腎功能正常，GFR在60～89 mL/(min·1.73 m2)時腎功能可能已有輕度降低。以此為判斷限值，分別以Ccr和各eGFR方程判斷樣本腎功能是否異常。以Ccr為標準，比較各方程eGFR與該標準判斷結(jié)果的一致性，見表3。

表1 三個eGFR方程與Ccr比較的結(jié)果

表2 各評估方程的準確性比較

表3 判斷腎功能方面各方程eGFR與Ccr的一致率比較[mL/(min·1.73 m2)]

圖1 三個方程eGFR值與Ccr差值的散點圖

3 討論

腎小球濾過率(GFR)是指單位時間經(jīng)腎小球濾出的血漿量，是評價腎功能的關(guān)鍵指標。目前，臨床常應(yīng)用腎清除試驗原理，通過檢測肌酐清除率等方法間接反映GFR。檢測GFR的金標準是菊粉清除率，但由于菊粉是外源性物質(zhì)，測定方法繁雜，對患者也麻煩，只適用于實驗研究。放射性核素法可作為替代標準，但有放射物污染、需特殊設(shè)備、價格昂貴且操作復(fù)雜等缺點而限制了其應(yīng)用，很多患者也不愿意接受其為常規(guī)檢查手段。臨床實驗室用于測定GFR的方法是內(nèi)生肌酐清除率，但此方法需準確完成24 h的尿液收集，并需要患者嚴格控制飲食，在糖尿患者腎功能評價時也很少進行。

常用的eGFR評估方程因其與GFR有較好的相關(guān)關(guān)系，操作簡便，經(jīng)濟方便，有其獨特的優(yōu)勢?；赟Cr的eGRF計算公式主要有CG(Cockcroft-Gault)公式、腎臟病飲食修正公式(MDRD)，2009年又提出了CKD-EPI公式[4]。但SCr易受性別、年齡、肌肉量、腎外排泄以及飲食等多種因素的影響，使得上述方程在條件控制不嚴格時結(jié)果很不可靠。胱抑素C(CysC)在體內(nèi)生成穩(wěn)定，可通過腎小球自由濾過，腎小管不分泌但可以重吸收CysC，但很快在腎臟就被代謝了，所以不會重新入血。已證明血清CysC水平與Ccr有良好的相關(guān)性，相對于SCr，其對于反映輕度GFR下降有著極高的敏感性[5-7]。并且檢測血清CysC采樣簡便，可常規(guī)進行，沒有核素污染。因此，國外學(xué)者推出了多個基于血清CysC的eGFR方程[8-9]，并發(fā)現(xiàn)其eGFR結(jié)果比基于SCr的eGFR結(jié)果更精確[10]。對于中國人而言，種族、疾病結(jié)構(gòu)、年齡分布以及平均體質(zhì)量差異都會影響國人應(yīng)用這些國外方程的準確性。為此，我國eGFR課題協(xié)作組亦推導(dǎo)出了中國CysC方程[11]。近年，國內(nèi)有學(xué)者對這些方程應(yīng)用于我國慢性腎臟病(CKD)患者的可靠性進行了評價，認為基于CysC的計算方程優(yōu)于MDRD公式[12-13]。綜合以往的研究，基于CysC的計算方程優(yōu)于MDRD公式，但是對于推薦使用的公式卻有不同，這給臨床使用造成了困惑。

在嚴格控制飲食的情況下，同一個體每天內(nèi)生肌酐生成量與尿液排出量相等，且相對恒定[3]，這時測得Ccr較穩(wěn)定，臨床上常依據(jù)此結(jié)果制訂治療方案。故本實驗以嚴格控制的Ccr結(jié)果作為評價幾個eGFR方程的參照標準。在我國，患者對于醫(yī)學(xué)實驗檢測方面條件控制的依從性差已是普遍現(xiàn)象，可能多數(shù)患者在實驗準備不夠理想時就已采血檢測SCr，而內(nèi)科醫(yī)師通常會很自然地根據(jù)回報數(shù)據(jù)來估算患者的GFR，這樣會和期望值有一定差異。本課題設(shè)計時考慮到該現(xiàn)象客觀存在，所以在測定Ccr前要求限制飲食，1 d后采血測定SCr和血清CysC，在接下的2 d內(nèi)完成Ccr，而沒有采用Ccr的血肌酐值。認為這樣可以接近改良MDRD公式在臨床應(yīng)用中的實際情況，平衡實驗條件與現(xiàn)實條件的差異，以期得到較符合真實情況的結(jié)果。

本研究顯示CysC聯(lián)合SCr方程、CysC方程和改良MDRD方程與Ccr均有顯著相關(guān)性。但是，不論精密度、準確度以及相關(guān)性，CysC聯(lián)合SCr方程和單CysC方程均明顯優(yōu)于改良MDRD方程，與其他報道中基于CysC的計算方程優(yōu)于MDRD公式的結(jié)果一致。本研究中，CysC聯(lián)合SCr方程和單CysC方程的15%準確度均大于50%，25%準確度均大于80%，比一些報道中的結(jié)果要理想[2，12-14]，可能與所選擇的GFR參考標準不同以及實驗系統(tǒng)和實驗設(shè)計不同有關(guān)。本文結(jié)果顯示，CysC聯(lián)合SCr方程在評價2型糖尿病患者的腎功能方面表現(xiàn)出色，與Ccr有同等價值，單CysC方程雖然精密度和準確度均好，但會低估CCr≥90人群的腎功能，而改良MDRD方程高估GFR現(xiàn)象非常明顯。提示改良MDRD方程在反映輕度的腎功能下降方面不夠靈敏，而單CysC方程則會加大糖尿病患者對腎功能損傷程度的擔(dān)憂。

糖尿患者是一特殊的群體，很多國家都建議糖尿病患者每年檢測eGFR[15]，這樣一個靈敏度足夠、假陽性率低的方程最為適用。本研究認為，CysC聯(lián)合SCr方程較之單純基于SCr或CysC的方程更適合用來評價糖尿病患者的腎功能，但如果被評價者存在影響SCr的因素，或是短期內(nèi)SCr很不穩(wěn)定，這時建議選用單CysC方程。

[1]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會微血管并發(fā)癥學(xué)組.糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)[J].中華糖尿病學(xué)雜志,2014,6(11):792-801.

[2]楊渝偉,曾平,張林,等.慢性腎病患者基于血清胱抑素C與肌酐的腎小球濾過率估算方程的建立與評價[J].中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志, 2013,36(4):352-359.

[3]劉忠民,張朝霞.腎臟疾病的生物化學(xué)檢驗//府偉靈,徐克前.臨床生物化學(xué)檢驗[M].5版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2014:189.

[4]Levey AS,Stevens LA,Schmid CH,et al.A new equation to estimate glomerular filtration rate[J].Ann Intern Med,2009,150(9):604-612.

[5]Newman DJ,Thakkar H,Edwards RG,et al.Serum cystatin C:a replacement for creatinine as a biochemical marker for GFR[J]. Kidney Int,1994,47(9):S20-21.

[6]Fliser D,Ritz E.Serum cystatin C concentration as a marker of renal dysfunction in the elderly[J].Am J Kidney Dis,2001,37(1):79-83.

[7]Meir P,Froidevaux C,Dayer E,et al.Cystatin C concentration and glomerular filtration rate[J].Lancet,2001,357(9256):634-635.

[8]俸家富,張林.基于血清胱抑素C水平評估腎小球濾過率的研究進展[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2010,31(4):354-356.

[9]Tidman M,Sjostrom P,Jones I.A comparison of GFR estimating formulae based upon s-cystatin C and s-creatinine and a combination of the two[J].Nephrol Dial Transplant,2008,23(1):154-160.

[10]Hojs R,Bevc S,Ekart R,et al.Serum cystatin C-based equation compared to serum creatinine-based equtions for estimation of glomerular filtration rate in patients with chronic kidney disease[J].Clin Nephrol,2008,70(1):10-17.

[11]Ma YC,Zuo L,Chen JH,et al.Improved GFR estimation by combined creatinine and cystatin C measurements[J].Kidney Int,2007, 72(12):1535-1542.

[12]黎曉磊,梁敏,楊小兵.不同胱抑素方程對我國慢性腎臟病患者的適用性評估[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2010,30(3):575-578.

[13]國秀芝,秦巖,鄭可,等.基于血肌酐和胱抑素C的四個CKD-EPI方程對我國慢性腎病患者的適用性研究[J].中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志, 2012,35(9):798-804.

[14]劉紅春,蘇利沙,趙占天,等.血清胱抑素C評估慢性腎臟病患者腎小球濾過率的應(yīng)用研究[J].中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2014,37(2): 184-188.

[15]胡仁明.加強糖尿病腎臟病變的篩查與防治[J].中華糖尿病學(xué)雜志,2014,6(10):709-711.

Application of three equations for glomerular filtration rate in patients with type 2 diabetes mellitus.

YIN Xiang-fei,LIANG Xiao-liang,PENG Sai-liang,WANG You-xiang.Department of Clinical Laboratory,NO.2 Hospital Xiamen,Xiamen 361021,Fujian,CHINA

ObjectiveTo investigate the applicability of improved modification of diet in renal disease (MDRD)equation,the serum cystatin C(CysC)-based equation and the combined serum CysC and creatinine(Scr) based equation,recommended by the national estimation of glomerular filtration rate(eGFR)cooperative group,on the assessment of renal function in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM),and to provide a basis for clinical choice.MethodsA total of 76 patients with T2DM who diagnosed in our hospital from 2014 to 2015 were selected.The serum concentration of CysC and Scr were measured,and the ednogenous creatinine cleanrance(Ccr)was detected in two days. The eGFR were calculated by MDRD equation,CysC-based equation and combined CysC and Scr based equation.The correlation,bias and precision of eGFRs were compared with Ccr by Spearman correlation analysis.The accuracy within 15%,25%and the accuracy of 15%with Ccr=60 mL/(min·1.73 m2)as critical value were compared between the each equation.The consistency of the evaluation of renal function by each equation was compared.ResultsThe Ccr of 76 patients with T2DM was 77.5～111.5 mL/(min·1.73 m2),with the mean of 97.5 mL/(min·1.73 m2).Spearman correlation analysis showed that the eGFRs equation was significantly correlated with Ccr(r=0.873～0.953,P＜0.01).The combined Scr and CysC equation was the best,followed by CysC-based equation.The CysC-based equation was slightly better than the combined equation in terms of deviation and precision,and the improved MDRD equation was the worst.There were statistically significant differences in accuracy of 15%and 25%between the three equations(P＜0.01).There was no significant difference in the accuracy of 15%and 25%between the combined equation and CysC-based equation(P＞0.012 5), but they were significantly better than improved MDRD equation(all P＜0.012 5).There were statistically significant differences in the 15%accuracy in Ccr＜60 mL/(min·1.73 m2)group and Ccr≥60 mL/(min·1.73 m2)group(P＜0.05).The accuracy in CysC-based equation was higher than that in imprioved MDRD equation in Ccr＜60 mL/(min·1.73 m2)group (P＜0.015),and the difference was not statistically significant between the other equations(P＞0.012 5).There was no signif-icant difference in the values between the combined equation and the CysC-based equation in Ccr≥60 mL/(min·1.73 m2) group(P＞0.012 5),but they were significantly higher than that in improved MDRD equation(all P＜0.012 5).The consistency of combined equation for estimating renal function was the best(Kappa=0.808),which was significantly higher than that of CysC-based equation(Kappa=0.549)and improved MDRD equation(Kappa=0.475).ConclusionCompared with improved MDRD equation or CysC-based equation,the combined CysC and SCr equation is more suitable for the evaluation of renal function in patients with diabetes.But if there are factors that affect SCr or SCr is very unstable in the short term,the choice of CysC-based equation may be better.

Glomerular filtration rate(GFR);Type 2 diabetes mellitus(T2DM);Serum creatinine;Cystatin C (CysC);Estimation of glomerular filtration rate(eGFR)

R587.1

A

1003—6350（2016）20—3301—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.20.011

2016-05-08)

福建省衛(wèi)生和計劃生育委員會青年科研課題建議立項資助項目（編號：2012-2-89）

尹向飛。E-mail:122066899@qq.com