尹向飛，梁小亮，彭賽亮，王友祥

(廈門(mén)市第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，福建 廈門(mén) 361021)

三個(gè)估算的腎小球?yàn)V過(guò)率計(jì)算公式在2型糖尿病患者中的應(yīng)用

尹向飛，梁小亮，彭賽亮，王友祥

(廈門(mén)市第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，福建 廈門(mén) 361021)

目的 探討改良MDRD方程、基于血清CysC方程以及血清CysC與SCr聯(lián)合方程等三個(gè)全國(guó)eGFR協(xié)作組推薦方程對(duì)本地區(qū)2型糖尿病患者腎功能評(píng)估的適用性，為臨床選擇提供依據(jù)。方法選取我院2014-2015年確診的2型糖尿病患者76例，分別測(cè)定患者血清CysC與SCr濃度，以及2 d內(nèi)測(cè)定Ccr。分別以改良MDRD方程、基于血清CysC方程以及血清CysC與SCr聯(lián)合方程計(jì)算eGFR，比較與Ccr的偏差、精密度；用Spearman相關(guān)分析評(píng)價(jià)與Ccr的相關(guān)性；比較各方程eGFR的15%和25%準(zhǔn)確性，及以Ccr=60 mL/(min·1.73 m2)為界值時(shí)的15%準(zhǔn)確性；比較各方程對(duì)腎功能評(píng)價(jià)的一致性。結(jié)果76例2型糖尿病患者Ccr為77.5～111.5 mL/(min·1.73 m2)，平均97.5 mL/(min·1.73 m2)。Spearman相關(guān)分析顯示各方程eGFR均與Ccr顯著相關(guān)(r值在0.873～0.953之間，P值均＜0.01)。聯(lián)合方程最佳，CysC方程次之。CysC方程在偏差和精密度方面略好于聯(lián)合方程，改良MDRD方程最差。三個(gè)方程15%和25%準(zhǔn)確度比較差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，兩兩比較，聯(lián)合方程和CysC方程的15%和25%準(zhǔn)確度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.0125)，均優(yōu)于改良MDRD方程(P均＜0.012 5)。對(duì)各方程的15%準(zhǔn)確度分組比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，兩兩比較，Ccr＜60 mL/(min·1.73 m2)組，CysC方程高于MDRD方程(P＜0.015)，其余方程之間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.0125)；Ccr≥60 mL/(min·1.73 m2)組，聯(lián)合方程和CysC方程之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.012 5)，均明顯高于改良MDRD方程(P均＜0.012 5)。聯(lián)合方程評(píng)價(jià)腎功能的一致性最佳(Kappa值為0.808)，高于單CysC方程(Kappa值為0.549)和MDRD方程(Kappa值為0.475)。結(jié)論CysC聯(lián)合SCr方程較之單純基于SCr或CysC的方程更適合用來(lái)評(píng)價(jià)糖尿病患者的腎功能。但如果被評(píng)價(jià)者存在影響SCr的因素，或是短期內(nèi)SCr很不穩(wěn)定，這時(shí)選用單CysC方程可能更好。

腎小球?yàn)V過(guò)率；2型糖尿病；血清肌酐；胱抑素C；eGFR

現(xiàn)在認(rèn)為，尿微量白蛋白和腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)對(duì)糖尿病腎病的篩檢均很重要，一旦確診糖尿病，應(yīng)每年都進(jìn)行篩檢[1]。但是GFR不能常規(guī)直接測(cè)定，在評(píng)價(jià)慢性腎臟病患者的GFR時(shí)，臨床上通常用預(yù)估的腎小球?yàn)V過(guò)率(estamation of glomerular filtration rate，eGFR)方程來(lái)估算GFR，如C-G方程、MDRD方程等；以及基于血清胱抑素C(cystatin C，CysC)的eGFR方程。但在我國(guó)的實(shí)際應(yīng)用中面臨的主要問(wèn)題是人種差異以及國(guó)內(nèi)肌酐或CysC檢測(cè)方法不統(tǒng)一，檢測(cè)系統(tǒng)也不同。因此，同一方程因國(guó)內(nèi)檢測(cè)系統(tǒng)等不統(tǒng)一也有使用的局限性[2]，驗(yàn)證候選方程的適用性顯得很有必要。本研究對(duì)選定的特定人群以內(nèi)生肌酐清除率(ednogenous reatinine cleanrance，Ccr)獲得的GFR為參照，分別評(píng)價(jià)全國(guó)eGFR協(xié)作組的三個(gè)eGFR方程即：改良MDRD方程、基于血清CysC濃度的eGFR公式以及血清CysC與血肌酐(serum creatinine，SCr)聯(lián)合方程對(duì)本地區(qū)2型糖尿病患者腎功能評(píng)估的適用性，為臨床選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014-2015年我院內(nèi)分泌門(mén)診確診的2型糖尿病患者進(jìn)行跟蹤(包括首診和繼往已確診)，符合標(biāo)準(zhǔn)并有完善資料的入選者共76例，所有人均已知情同意。其中男性42例，女性34例，年齡24～84歲，身高(160.2±6.9)cm，體重(58.1±13.0)kg。

1.2 病例入選、排除標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病診斷符合WHO1999標(biāo)準(zhǔn)。排除人群：血液透析、結(jié)腸透析或腹膜透析者；嚴(yán)重感染；手術(shù)、明顯外傷或骨折；合并水腫、胸腔積液、腹腔積液或嚴(yán)重心功能不全者；明顯肢體缺如；酮癥酸中毒者；使用西米替丁、糖皮質(zhì)激素等影響腎功能藥物；惡性腫瘤放化療患者等以及懷孕婦女。

1.3 測(cè)定方法 SCr測(cè)定：酶法，測(cè)定系統(tǒng)用美國(guó)BEKMAN LX20，試劑廠家為日本積水醫(yī)療株式會(huì)社，可溯源至NIST SRM914a；CysC測(cè)定：顆粒增強(qiáng)透射比濁法，測(cè)定系統(tǒng)用美國(guó)BEKMAN LX20，試劑廠家為北京利德曼生化技術(shù)有限公司，可溯源至ERM-DA471。Ccr測(cè)定：試驗(yàn)前囑患者嚴(yán)格限制肌酐飲食3 d，并限蛋白入量，避免劇烈運(yùn)動(dòng)，試驗(yàn)前24 h禁服利尿劑，留取24 h(8:00至次日8:00)尿液，其間保持日常適量的水分?jǐn)z入量，禁服咖啡、茶等利尿性物質(zhì)。計(jì)量全部尿量(mL)，并分別測(cè)定尿肌酐濃度和血肌酐濃度。為更接近實(shí)際情況，對(duì)選定人群限制飲食1d后先測(cè)定血清CysC和SCr濃度計(jì)算eGFR，然后在2 d內(nèi)完成Ccr測(cè)定。此過(guò)程在實(shí)驗(yàn)前按要求嚴(yán)格控制。

1.4 計(jì)算方法 改良MDRD公式(2014版糖尿病腎病專(zhuān)家共識(shí)推薦[1])：eGFR[mL/(min·1.73 m2)]= 175×SCr-1.234×age-0.179×0.79(女性)；CysC聯(lián)合SCr方程(以下簡(jiǎn)稱(chēng)聯(lián)合方程)：eGFR[mL/(min·1.73 m2)]=169× Scr-0.608×CysC-0.63×age-0.157×0.83(女性)；CysC方程：eGFR [mL/(min·1.73 m2)]=86×CysC-1.132。內(nèi)生肌酐清除率測(cè)定[3]：Ccr[mL/(min·1.73 m2)]=[尿肌酐濃度×每分鐘尿量(mL/min)]×標(biāo)準(zhǔn)體表面積(1.73 m2)/[血肌酐濃度×個(gè)體體表面積]。個(gè)體體表面積查閱體表面積計(jì)算圖由體重和身高推算得到。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。各eGFR以及Ccr以[M(P25～P75)]表示。采用Spearman秩相關(guān)分析比較各eGFR與Ccr的相關(guān)性。采用χ2檢驗(yàn)比較各方程準(zhǔn)確率的差異，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組內(nèi)多個(gè)率間兩兩比較用χ2分割法，以P＜0.012 5為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Kappa檢驗(yàn)比較各方程與Ccr在判斷腎功能狀態(tài)方面的一致性(以Kappa值≥0.75為優(yōu)；Kappa值＜0.4為差；0.4≤Kappa值＜0.75為一般)。

2 結(jié) 果

2.1 各評(píng)估方程與Ccr偏差、精密度和相關(guān)性比較 Spearman相關(guān)分析結(jié)果各方程均與Ccr顯著相關(guān)，聯(lián)合方程最佳，見(jiàn)表1。圖1為各eGFR與Ccr差值對(duì)Ccr作圖，對(duì)偏差的大小、精密度以及擬合趨勢(shì)更直觀。從圖中可見(jiàn)，改良MDRD方程往往會(huì)高估GFR，CysC方程通常低估GFR，聯(lián)合方程一般會(huì)稍高估GFR。

2.2 各評(píng)估方程與Ccr的準(zhǔn)確性比較 準(zhǔn)確性以各方程eGFR落入Ccr±15%Ccr、±25%Ccr內(nèi)的病例百分?jǐn)?shù)表示，結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 各評(píng)估方程與Ccr判斷腎功能的一致性比較 臨床上多認(rèn)為GFR＜60 mL/(min·1.73 m2)時(shí)就應(yīng)關(guān)注患者腎功能，在GFR＞90 mL/(min·1.73 m2)時(shí)認(rèn)為腎功能正常，GFR在60～89 mL/(min·1.73 m2)時(shí)腎功能可能已有輕度降低。以此為判斷限值，分別以Ccr和各eGFR方程判斷樣本腎功能是否異常。以Ccr為標(biāo)準(zhǔn)，比較各方程eGFR與該標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果的一致性，見(jiàn)表3。

表1 三個(gè)eGFR方程與Ccr比較的結(jié)果

表2 各評(píng)估方程的準(zhǔn)確性比較

表3 判斷腎功能方面各方程eGFR與Ccr的一致率比較[mL/(min·1.73 m2)]

圖1 三個(gè)方程eGFR值與Ccr差值的散點(diǎn)圖

3 討論

腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)是指單位時(shí)間經(jīng)腎小球?yàn)V出的血漿量，是評(píng)價(jià)腎功能的關(guān)鍵指標(biāo)。目前，臨床常應(yīng)用腎清除試驗(yàn)原理，通過(guò)檢測(cè)肌酐清除率等方法間接反映GFR。檢測(cè)GFR的金標(biāo)準(zhǔn)是菊粉清除率，但由于菊粉是外源性物質(zhì)，測(cè)定方法繁雜，對(duì)患者也麻煩，只適用于實(shí)驗(yàn)研究。放射性核素法可作為替代標(biāo)準(zhǔn)，但有放射物污染、需特殊設(shè)備、價(jià)格昂貴且操作復(fù)雜等缺點(diǎn)而限制了其應(yīng)用，很多患者也不愿意接受其為常規(guī)檢查手段。臨床實(shí)驗(yàn)室用于測(cè)定GFR的方法是內(nèi)生肌酐清除率，但此方法需準(zhǔn)確完成24 h的尿液收集，并需要患者嚴(yán)格控制飲食，在糖尿患者腎功能評(píng)價(jià)時(shí)也很少進(jìn)行。

常用的eGFR評(píng)估方程因其與GFR有較好的相關(guān)關(guān)系，操作簡(jiǎn)便，經(jīng)濟(jì)方便，有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)?；赟Cr的eGRF計(jì)算公式主要有CG(Cockcroft-Gault)公式、腎臟病飲食修正公式(MDRD)，2009年又提出了CKD-EPI公式[4]。但SCr易受性別、年齡、肌肉量、腎外排泄以及飲食等多種因素的影響，使得上述方程在條件控制不嚴(yán)格時(shí)結(jié)果很不可靠。胱抑素C(CysC)在體內(nèi)生成穩(wěn)定，可通過(guò)腎小球自由濾過(guò)，腎小管不分泌但可以重吸收CysC，但很快在腎臟就被代謝了，所以不會(huì)重新入血。已證明血清CysC水平與Ccr有良好的相關(guān)性，相對(duì)于SCr，其對(duì)于反映輕度GFR下降有著極高的敏感性[5-7]。并且檢測(cè)血清CysC采樣簡(jiǎn)便，可常規(guī)進(jìn)行，沒(méi)有核素污染。因此，國(guó)外學(xué)者推出了多個(gè)基于血清CysC的eGFR方程[8-9]，并發(fā)現(xiàn)其eGFR結(jié)果比基于SCr的eGFR結(jié)果更精確[10]。對(duì)于中國(guó)人而言，種族、疾病結(jié)構(gòu)、年齡分布以及平均體質(zhì)量差異都會(huì)影響國(guó)人應(yīng)用這些國(guó)外方程的準(zhǔn)確性。為此，我國(guó)eGFR課題協(xié)作組亦推導(dǎo)出了中國(guó)CysC方程[11]。近年，國(guó)內(nèi)有學(xué)者對(duì)這些方程應(yīng)用于我國(guó)慢性腎臟病(CKD)患者的可靠性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，認(rèn)為基于CysC的計(jì)算方程優(yōu)于MDRD公式[12-13]。綜合以往的研究，基于CysC的計(jì)算方程優(yōu)于MDRD公式，但是對(duì)于推薦使用的公式卻有不同，這給臨床使用造成了困惑。

在嚴(yán)格控制飲食的情況下，同一個(gè)體每天內(nèi)生肌酐生成量與尿液排出量相等，且相對(duì)恒定[3]，這時(shí)測(cè)得Ccr較穩(wěn)定，臨床上常依據(jù)此結(jié)果制訂治療方案。故本實(shí)驗(yàn)以嚴(yán)格控制的Ccr結(jié)果作為評(píng)價(jià)幾個(gè)eGFR方程的參照標(biāo)準(zhǔn)。在我國(guó)，患者對(duì)于醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)方面條件控制的依從性差已是普遍現(xiàn)象，可能多數(shù)患者在實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備不夠理想時(shí)就已采血檢測(cè)SCr，而內(nèi)科醫(yī)師通常會(huì)很自然地根據(jù)回報(bào)數(shù)據(jù)來(lái)估算患者的GFR，這樣會(huì)和期望值有一定差異。本課題設(shè)計(jì)時(shí)考慮到該現(xiàn)象客觀存在，所以在測(cè)定Ccr前要求限制飲食，1 d后采血測(cè)定SCr和血清CysC，在接下的2 d內(nèi)完成Ccr，而沒(méi)有采用Ccr的血肌酐值。認(rèn)為這樣可以接近改良MDRD公式在臨床應(yīng)用中的實(shí)際情況，平衡實(shí)驗(yàn)條件與現(xiàn)實(shí)條件的差異，以期得到較符合真實(shí)情況的結(jié)果。

本研究顯示CysC聯(lián)合SCr方程、CysC方程和改良MDRD方程與Ccr均有顯著相關(guān)性。但是，不論精密度、準(zhǔn)確度以及相關(guān)性，CysC聯(lián)合SCr方程和單CysC方程均明顯優(yōu)于改良MDRD方程，與其他報(bào)道中基于CysC的計(jì)算方程優(yōu)于MDRD公式的結(jié)果一致。本研究中，CysC聯(lián)合SCr方程和單CysC方程的15%準(zhǔn)確度均大于50%，25%準(zhǔn)確度均大于80%，比一些報(bào)道中的結(jié)果要理想[2，12-14]，可能與所選擇的GFR參考標(biāo)準(zhǔn)不同以及實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不同有關(guān)。本文結(jié)果顯示，CysC聯(lián)合SCr方程在評(píng)價(jià)2型糖尿病患者的腎功能方面表現(xiàn)出色，與Ccr有同等價(jià)值，單CysC方程雖然精密度和準(zhǔn)確度均好，但會(huì)低估CCr≥90人群的腎功能，而改良MDRD方程高估GFR現(xiàn)象非常明顯。提示改良MDRD方程在反映輕度的腎功能下降方面不夠靈敏，而單CysC方程則會(huì)加大糖尿病患者對(duì)腎功能損傷程度的擔(dān)憂。

糖尿患者是一特殊的群體，很多國(guó)家都建議糖尿病患者每年檢測(cè)eGFR[15]，這樣一個(gè)靈敏度足夠、假陽(yáng)性率低的方程最為適用。本研究認(rèn)為，CysC聯(lián)合SCr方程較之單純基于SCr或CysC的方程更適合用來(lái)評(píng)價(jià)糖尿病患者的腎功能，但如果被評(píng)價(jià)者存在影響SCr的因素，或是短期內(nèi)SCr很不穩(wěn)定，這時(shí)建議選用單CysC方程。

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Application of three equations for glomerular filtration rate in patients with type 2 diabetes mellitus.

YIN Xiang-fei,LIANG Xiao-liang,PENG Sai-liang,WANG You-xiang.Department of Clinical Laboratory,NO.2 Hospital Xiamen,Xiamen 361021,Fujian,CHINA

ObjectiveTo investigate the applicability of improved modification of diet in renal disease (MDRD)equation,the serum cystatin C(CysC)-based equation and the combined serum CysC and creatinine(Scr) based equation,recommended by the national estimation of glomerular filtration rate(eGFR)cooperative group,on the assessment of renal function in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM),and to provide a basis for clinical choice.MethodsA total of 76 patients with T2DM who diagnosed in our hospital from 2014 to 2015 were selected.The serum concentration of CysC and Scr were measured,and the ednogenous creatinine cleanrance(Ccr)was detected in two days. The eGFR were calculated by MDRD equation,CysC-based equation and combined CysC and Scr based equation.The correlation,bias and precision of eGFRs were compared with Ccr by Spearman correlation analysis.The accuracy within 15%,25%and the accuracy of 15%with Ccr=60 mL/(min·1.73 m2)as critical value were compared between the each equation.The consistency of the evaluation of renal function by each equation was compared.ResultsThe Ccr of 76 patients with T2DM was 77.5～111.5 mL/(min·1.73 m2),with the mean of 97.5 mL/(min·1.73 m2).Spearman correlation analysis showed that the eGFRs equation was significantly correlated with Ccr(r=0.873～0.953,P＜0.01).The combined Scr and CysC equation was the best,followed by CysC-based equation.The CysC-based equation was slightly better than the combined equation in terms of deviation and precision,and the improved MDRD equation was the worst.There were statistically significant differences in accuracy of 15%and 25%between the three equations(P＜0.01).There was no significant difference in the accuracy of 15%and 25%between the combined equation and CysC-based equation(P＞0.012 5), but they were significantly better than improved MDRD equation(all P＜0.012 5).There were statistically significant differences in the 15%accuracy in Ccr＜60 mL/(min·1.73 m2)group and Ccr≥60 mL/(min·1.73 m2)group(P＜0.05).The accuracy in CysC-based equation was higher than that in imprioved MDRD equation in Ccr＜60 mL/(min·1.73 m2)group (P＜0.015),and the difference was not statistically significant between the other equations(P＞0.012 5).There was no signif-icant difference in the values between the combined equation and the CysC-based equation in Ccr≥60 mL/(min·1.73 m2) group(P＞0.012 5),but they were significantly higher than that in improved MDRD equation(all P＜0.012 5).The consistency of combined equation for estimating renal function was the best(Kappa=0.808),which was significantly higher than that of CysC-based equation(Kappa=0.549)and improved MDRD equation(Kappa=0.475).ConclusionCompared with improved MDRD equation or CysC-based equation,the combined CysC and SCr equation is more suitable for the evaluation of renal function in patients with diabetes.But if there are factors that affect SCr or SCr is very unstable in the short term,the choice of CysC-based equation may be better.

Glomerular filtration rate(GFR);Type 2 diabetes mellitus(T2DM);Serum creatinine;Cystatin C (CysC);Estimation of glomerular filtration rate(eGFR)

R587.1

A

1003—6350（2016）20—3301—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.20.011

2016-05-08)

福建省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)青年科研課題建議立項(xiàng)資助項(xiàng)目（編號(hào)：2012-2-89）

尹向飛。E-mail:122066899@qq.com