蘇鑫，顧恒瓊，李慧靈

(中國人民解放軍總醫(yī)院海南分院呼吸科，海南 ?？?572000)

·短篇報(bào)道·

免疫健全者自然感染原發(fā)性肺隱球菌病四例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

蘇鑫，顧恒瓊，李慧靈

(中國人民解放軍總醫(yī)院海南分院呼吸科，海南 海口 572000)

免疫健全者；原發(fā)隱匿性肺炎；肺隱球菌??；超聲支氣管鏡

肺隱球菌病(Pulmonary cryptococcosis，PC)指新生隱球菌感染引起的一種亞急性或慢性肺真菌病，早期文獻(xiàn)認(rèn)為是免疫缺陷患者常見并發(fā)癥之一，近年身體健康無免疫缺陷者發(fā)病率呈上升趨勢，因起病隱匿，臨床癥狀不典型，影像學(xué)表現(xiàn)為肺炎型，易誤診及漏診。2014年1月至2015年12月解放軍總醫(yī)院海南分院呼吸科收治4例原發(fā)性肺隱球菌病患者，本文回顧性分析該組患者的診斷和治療經(jīng)過，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)肺隱球菌病的臨床表現(xiàn)、診斷和治療要點(diǎn)，現(xiàn)結(jié)報(bào)道如下：

1 臨床資料

病例一：女性，59歲，農(nóng)民，既往體健。主因“胸悶、氣促伴左胸痛1個(gè)月”于2014年8月24日入院。查體：體溫(T)36.9℃，心率(P)66次/min，呼吸(R)18次/min，血壓(BP)140/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。頸軟，左肺可聞及濕性啰音。心腹檢查未見異常。四肢肌力、肌張力正常，病理征陰性。血、尿、便常規(guī)正常。CD3+68.11%，CD3+/CD4+54.21%，CD3+/CD8+13.39%，CD4+/CD8+4.05%。紅細(xì)胞沉降率24 mm/h。C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白介素-6未見異常，細(xì)胞免疫正常。痰培無細(xì)菌生長。PPD試驗(yàn)陰性。G、GM試驗(yàn)陰性，血隱球菌莢膜多糖抗原陽性。肺部CT提示：右肺中葉、雙下肺多處斑片密度增高影，左下肺見實(shí)變影?？v隔內(nèi)見多個(gè)略增大淋巴結(jié)影。院外給予多西環(huán)素、左氧氟沙星、頭孢孟多酯治療，癥狀無改善。入院查肺部CT提示：右肺中葉、雙下肺多處斑片密度增高影，右下肺斑片影較前增多。支氣管鏡檢查見左肺下葉背段支氣管充血、腫脹，管腔通暢，未見新生物。于左下葉背段行超聲支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)支氣管肺穿刺活檢術(shù)。病理回報(bào)：凝血組織中散在肉芽腫成分，伴炎性細(xì)胞浸潤及單核與多核吞噬細(xì)胞反應(yīng)，其胞漿內(nèi)可見圓形病原體聚集，菌體淡染透明，PAS染色(+)、抗酸染色(-)。符合隱球菌感染。確診為隱球菌肺炎，給予氟康唑2周后患者癥狀明顯改善，復(fù)查肺部CT提示雙肺斑片影大部分吸收，隨訪6周，復(fù)查肺部CT提示肺部病灶基本吸收。

病例二：男性，56歲，因“左胸痛4 d”于2014年5月15日入院。既往體健?；颊? d前無誘因出現(xiàn)左側(cè)胸部疼痛，伴心慌，口服硝酸甘油未見明顯緩解，急診心電圖檢查未見明顯異常。血常規(guī)、降鈣素原、腫瘤標(biāo)志物等未見異常，痰反復(fù)抗酸桿菌陰性，結(jié)核抗體陰性，結(jié)核桿菌特異性免疫反應(yīng)監(jiān)測陽性。肺部CT檢查：左下肺多發(fā)團(tuán)片及結(jié)節(jié)狀密度增高影，邊緣模糊，部分病灶見支氣管充氣征，最大結(jié)節(jié)約2.1 cm×2.2 cm，局部胸膜粘連。頭孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星聯(lián)合抗感染治療10 d效果欠佳。行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢提示：肺組織呈慢性肉芽腫性炎改變，可見隱球菌，PAS染色(+)、抗酸染色(-)。符合隱球菌病。給予氟康唑治療9個(gè)月后隨診病灶吸收完全。

病例三：男性，60歲，農(nóng)民，因“反復(fù)氣短7個(gè)月”于2015年4月29日入院。既往體健。患者7個(gè)月前聞刺激性油漆味后出現(xiàn)氣短、胸悶，后逐漸咳嗽、咳少量黏液白痰。院外先后給予頭孢他啶、青霉素、奧硝唑、阿米卡星、左氧氟沙星治療，均不少于1周。肺部CT提示雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)影，最大結(jié)節(jié)約1 cm，部分結(jié)節(jié)周邊見暈征。雙肺查體未見明顯異常。血常規(guī)、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、支原體抗體、血腫瘤標(biāo)志物均為無異常。血清AIDS、梅毒抗體均陰性，血隱球菌莢膜多糖抗原陽性。行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢，病理提示穿刺組織呈慢性肉芽腫性炎改變，PAS特染顯示其間見多量孢子樣結(jié)構(gòu)，PAS染色(+)，抗酸染色(-)，符合隱球菌病。后查顱腦核磁未見異常，給予氟康唑治療癥狀明顯改善，7個(gè)月后患者復(fù)查肺部CT病灶完全吸收。

病例四：男性，44歲，軍人，因“發(fā)現(xiàn)右下肺陰影1個(gè)月”于2015年11月8日入院。既往體健?；颊?015年10月10日體檢查肺部CT發(fā)現(xiàn)右下肺楔形實(shí)變、不規(guī)則斑片影，及散在結(jié)節(jié)影，左肺上葉片狀磨玻璃密度影，病灶形態(tài)多樣。血常規(guī)：白細(xì)胞9.27×109/L，中性粒細(xì)胞0.75。血腫瘤標(biāo)志物、降鈣素原未見明顯異常。血隱球菌莢膜多糖抗原陽性。顱腦核磁無異常。行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢，病理提示非壞死性肉芽腫性炎，多核巨細(xì)胞呈現(xiàn)空泡狀，可見圓形、界限清楚的菌體，菌體圓形、有界限清楚且淡染的藍(lán)灰色的壁，PAS染色(+)，符合隱球菌病。氟康唑治療1個(gè)月后復(fù)查肺部CT右下肺病灶明顯縮小，左肺斑片影吸收。

2 結(jié) 果

4例原發(fā)性肺隱球菌病患者均為成人，既往體健，無基礎(chǔ)疾病。無明確鳥禽類接觸史。臨床表現(xiàn)為亞急性起病，2例臨床表現(xiàn)為氣短、胸悶，2例胸痛，有1例伴隨咳嗽、咳痰癥狀，臨床表現(xiàn)均無畏寒、發(fā)熱等全身癥狀。查體1例可聞及肺部濕性啰音，3例查體陰性。查血常規(guī)、炎癥指標(biāo)檢查均未見明顯異常，4例中3例血腫瘤標(biāo)志物無異常，其中1例血癌胚抗原升高。肺部CT均有肺部浸潤表現(xiàn)，肺部表現(xiàn)多樣，可見結(jié)節(jié)、暈征、斑片影、楔形實(shí)變，3例兩側(cè)肺部病灶均有異常，病灶以下肺多見，靠近胸膜，有1例楔形實(shí)變。3例抗生素治療無效，其中1例未使用抗細(xì)菌治療。4例腦核磁均未發(fā)現(xiàn)腦隱球菌血行播散。3例經(jīng)超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢明確診斷，1例經(jīng)超聲支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)支氣管內(nèi)穿刺活檢明確診斷。所有病例均對(duì)氟康唑治療敏感，療程分別為1個(gè)月、6周、7個(gè)月、9個(gè)月，預(yù)后良好。見圖1～圖5。

圖1 鏡下病理圖片(×200)

圖2 病例一(左圖)起病：右肺中葉、雙下肺多發(fā)斑片影，左下肺實(shí)變；(右圖)治療后：治療后病灶完全吸收

圖3 病例二(左圖)起病：示雙肺多發(fā)斑片影；(右圖)治療后：治療后病灶完全吸收

圖4 病例三(左圖)起病：示右下肺楔形實(shí)變、不規(guī)則斑片影；(右圖)治療后：治療后病灶明顯變小

圖5 病例四(左圖)起?。菏咀笙路味喟l(fā)團(tuán)片及結(jié)節(jié)狀密度增高影，邊緣模；(右圖)治療后：治療后病灶完全吸收

3 討 論

肺隱球菌病是由隱球菌感染引起的急性、亞急性或慢性肺真菌病，多在機(jī)體免疫力低下者呈機(jī)會(huì)性致病，除HIV患者外，多種基礎(chǔ)疾病如糖尿病、惡性腫瘤、風(fēng)濕免疫性疾病、肺部疾病、腎衰竭血液透析等也是原發(fā)性肺隱球菌病易感因素，20%～30%可能自然感染免疫功能正常的健康人[9-10]。肺隱球菌病中沒有任何肺原發(fā)病和肺結(jié)構(gòu)異常稱為原發(fā)性肺隱球菌病，其中有報(bào)道原發(fā)肺隱球菌病患者鴿子接觸史占13.5%[7]，大多數(shù)患者沒有通過接觸鴿子或禽類起病，4例患者中2例無接觸史，其中2例為農(nóng)民，1例為戰(zhàn)士，1例為地產(chǎn)商人，病史中沒有接觸禽類，4例患者均有接觸病原體土壤的可能，不能排除患者是否接觸有帶有隱球菌病原的土壤。臨床上患者既無引發(fā)該病的基礎(chǔ)也無易感因素，提示原發(fā)性肺隱球菌病起病的復(fù)雜性，為臨床診斷造成困難。

原發(fā)性肺隱球菌病臨床表現(xiàn)無特異性，輕者可以無任何呼吸道癥狀，各文獻(xiàn)報(bào)道臨床表現(xiàn)以咳嗽、咳痰最多，其次是發(fā)熱，無癥狀肺炎占18.75%[13-15]。文獻(xiàn)報(bào)道肺隱球菌病臨床表現(xiàn)多與機(jī)體免疫狀態(tài)有關(guān)，分為無癥狀型、慢性型及急性型，機(jī)體免疫力越低下臨床表現(xiàn)越嚴(yán)重。3例患者亞急性起病，2例不同程度氣促、胸悶，1例無臨床癥狀，而1例急性起病，其中1例有急性肺部滲出實(shí)變體征，意味著免疫正常患者也可能出現(xiàn)較為嚴(yán)重肺炎，原發(fā)性肺隱球菌病臨床表現(xiàn)多樣性也可能導(dǎo)致臨床醫(yī)生診斷和治療更為棘手。

肺隱球菌病不同發(fā)展階段有不同病理改變，導(dǎo)致影像多樣性。文獻(xiàn)報(bào)道影像病變類型與宿主免疫狀態(tài)有關(guān)，免疫正常者常形成干酪性肉芽腫性病變，巨噬細(xì)胞內(nèi)含有被吞噬的隱球菌，表現(xiàn)為孤立性肉芽腫型，形成壞死、空洞，也可表現(xiàn)為多個(gè)肺葉受累，典型的為雙肺多發(fā)、成簇且有暈征的結(jié)節(jié)[22]。免疫功能低下或長期應(yīng)用免疫抑制劑者常見粟粒肉芽腫及肺炎型表現(xiàn)，免疫受損后不能很好限制病變擴(kuò)張，不易見到肉芽腫形成，很快形成肺內(nèi)播散，累及多個(gè)肺炎，呈廣泛肺泡實(shí)變、胸腔積液，在肺泡腔中充滿隱球菌孢子，炎癥細(xì)胞少見，壞死和空洞少見。我們病例中有典型雙肺多發(fā)、單發(fā)成簇且有暈征的結(jié)節(jié)，2例合并斑片狀肺泡滲出，其中1例病理提示炎性細(xì)胞浸潤及單核與多核吞噬細(xì)胞反應(yīng)，4例中雖有不同形態(tài)影像學(xué)改變，但仍以暈征結(jié)節(jié)為主，其中以肺部浸潤影為表現(xiàn)形式的影像學(xué)改變可能是原發(fā)性肺隱球菌病多樣性特點(diǎn)之一。

痰和下呼吸道標(biāo)本涂片、培養(yǎng)陽性率不高且無特異性。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道免疫正常人群中隱球菌莢膜多糖抗原(LA)陽性率低于免疫缺陷者，我們病例中3例患者LA陽性，呈較高陽性率，與國外文獻(xiàn)報(bào)道敏感性和特異性相符。對(duì)于LA陽性率低患者，免疫健全者中常出現(xiàn)，提示醫(yī)生對(duì)于LA陰性時(shí)應(yīng)細(xì)致排除PC。隱球菌病依賴于病理診斷，病理表現(xiàn)見肉芽腫多見，未見肉芽腫病例多數(shù)合并基礎(chǔ)疾病，無肉芽腫者病理缺乏炎細(xì)胞浸潤。故診斷多依靠侵襲性檢查獲得標(biāo)本。病理表現(xiàn)臨床報(bào)道經(jīng)皮肺穿刺活檢對(duì)肺隱球菌病是一種快速和有效的診斷方法[27]，但對(duì)于支氣管肺門旁病變往往有局限性，我們病例中3例通過經(jīng)皮肺穿刺活檢明確，1例通過超聲支氣管鏡穿刺活檢明確，超聲支氣管鏡主要為中央型肺腫瘤檢查手段之一，對(duì)肺門、縱隔及縱隔旁病灶有較高診斷價(jià)值且有臨床指征，可以增加肺隱球菌病診斷率。

治療分為藥物及手術(shù)治療，根據(jù)2010年美國感染協(xié)會(huì)隱球菌病臨床時(shí)間指南和中國隱球菌感染診治專家共識(shí)，無癥狀免疫功能健全患者，氟康唑200～400 mg/d，療程3～6個(gè)月，有呼吸系統(tǒng)癥狀無其他系統(tǒng)受累，建議400 mg/d；中樞系統(tǒng)受累、確診播散性和重度患者，建議兩性霉素B、5-氟胞嘧啶聯(lián)合2周，再予氟康唑400 mg/d維持治療。氟康唑不能使用可改為其他唑類藥，如伊曲康唑、伏立康唑等。手術(shù)指征為明確診斷且正規(guī)抗真菌治療3～6個(gè)月病灶無明顯縮小或病灶增大者。上述病例均為免疫健全患者，氟康唑治療好轉(zhuǎn)病灶吸收改善時(shí)間長短不一致，故對(duì)于隱球菌治療時(shí)間文獻(xiàn)報(bào)道至少3個(gè)月，建議治療至影像學(xué)提示肺部病灶完全吸收。

綜上所述，免疫健全原發(fā)性肺隱球菌病，臨床表現(xiàn)多以亞急性起病，無特異性，甚至無癥狀隱匿起病，體格檢查無重要發(fā)現(xiàn)，多數(shù)無炎癥指標(biāo)異常表現(xiàn)，普通抗菌素治療無效，影像學(xué)多樣性，甚至有肺炎型表現(xiàn)，臨床資料無效時(shí)應(yīng)考慮病原學(xué)和組織學(xué)診斷，了解本病特殊表現(xiàn)，提高對(duì)原發(fā)性肺隱球菌病的認(rèn)識(shí)。

[1]顧煙直,黃紹萍,盧水華.肺隱球菌病的診治進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué),2009,12(9):1746-1748.

[2]Antinori S.New insights into HIV/AIDS-associated cryptococcosis [J].ISRNAIDS,2013,2013:471363.

[3]Hammerman KJ,Powell KE,Christainson CS,et al.Pulmonary cryptococcosis:clinical forms and treatment.A Center for Disease Control cooperative mycoses study[J].Am Rev Respir Dis,1973,108 (5):1116-1123.

[4]朱永奮,張家吉.肺部新型隱球菌肉芽腫酷似肺癌一例報(bào)道[J].上海醫(yī)學(xué),1981,4(9):56.

[5]施毅.肺隱球菌病的診治[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2009,32(7): 551-554.

[6]盛華,翟介明.肺隱球菌病的診斷和治療[J].中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2010,9(1):107-109.

[7]于洪志,吳琦.國內(nèi)肺隱球菌病臨床資料匯總分析[J].西南軍區(qū), 2009,11(4):606-608.

[8]Mirza SA,Phelan M,Rinland D,et al.The changing epidemiology of crytococcosis an update from population-based active surveillance in 2 large metropolitan areas 1992-2000[J].Clin Infect Dis,2003,36 (6):789-799.

[9]陸再英,鐘南山.內(nèi)科學(xué)[M].7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:33.

[10]Dismukes WE.Cryptococcosis[A]//Bennett JC,Plum F.Cecil Textbook of Medicine[C].20thed.Philadelphia:W.B Saunders Co,1996: 1823-1826.

[11]Jain R,Agaiwa ID,Lahiri TK,et al.Pulmonary fungal ball in non-immunocom promised patient a case report[J].Indian J Patho IM icrobiol,2007,50(4):930-933.

[12]Ely EW,Peacock JE Jr,Haponik EF,et al.Cryptococcal pneumonia complicating pregnancy[J].Medicine(Baltimore),1998,77(3): 153-167.

[13]夏敬文,陳小東,張斯為,等.32例肺隱球菌病的臨床分析[J].復(fù)旦學(xué)報(bào),2009,36(1):103-106.

[14]羅百靈,張樂蒙,胡成平.肺隱球菌病15例臨床分析[J].中國感染與化療雜志,2009,9(1):67-69.

[15]宋曉福,白沖,王昌惠,等.肺隱球菌病34例臨床分析[J].中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2009,8(5):425-428.

[16]Vilchez RA,Linden P,Lacomis J,et al.Acute respiratory failure associated with pulmonary cryptococcosis in non-AIDS patients[J]. Chest,2001,119(10):1865-1869.

[17]劉冠軍,徐國輝,程慧欣,等.肺隱球菌2例誤診及1例正確診斷分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2013,19(2):107-108.

[18]黃種杰,卓惠長,吳祖蛟,等.全身免疫健全者肺隱球菌病伴大咯血1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].臨床肺科雜志,2013,18(6):1158-1159.

[19]Murphy CG,van de Pol AC,Harper MB,et al.Clinical predictors of occult pneumonia in the febrile child[J].Acad Emerg Med,2007,14 (3):243-249.

[20]崔允峰,劉慶偉,修建軍,等.原發(fā)性肺隱球菌病臨床CT表現(xiàn)[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志,2002,12(1),16-18.

[21]Song KD,Lee KS,Chung MP,et al.Pulmonary cryptococcosis:imaging findings in 23 non-AIDS patients[J].Korean J Radiol,2010,11 (4):407-416.

[22]盧韶華,侯英勇,譚云山,等.原發(fā)性肺隱球菌病52例臨床及影像學(xué)表現(xiàn)和病理特征[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2009,32(6):430-433.

[23]Chayakulkeeree M,Prefect JR.Cryptococcosis[J].Inect DisClin N Am,2006,20(3):507-544.

[24]葛朝莉,白潤濤,韓漫夫.影響隱球菌性腦膜炎確診的因素分析[J].疑難病雜志,2005,4(2):74-76.

[25]Huang YT,Hung CC,Liao CH,et al.Detection of circulating galactomannan in serum samples for diagnosis of Penicillium marneffei infection and cryptococcosis among patients infected with human immunodeficiency virus[J].Clin Microbiol,2007,45(9):2858-2862.

[26]侯玉秀.放射免疫分析法檢測血清癌胚抗原對(duì)肺部良惡心病變的診斷價(jià)值[J].大家健康,2012,6(11):9-11.

[27]王樹全,付景娣,汪雅潔.原發(fā)性新型隱球菌肺炎一例[J].放射學(xué)實(shí)踐,2011,26(2):230.

R378.1

D

1003—6350（2016）10—1706—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.10.056

2016-02-14)

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李慧靈。E-mail：15692538076@126.com