劉歡綜述李艷審校

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北武漢430060)

NRG-1/ERBB信號(hào)通路在心血管系統(tǒng)中的研究進(jìn)展

劉歡綜述李艷審校

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北武漢430060)

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1(NRG-1)通過受體酪氨酸激酶(RTK)，如ERBB受體對(duì)心肌細(xì)胞的生長、增殖和遷移起著不可替代的作用。近年來的相關(guān)體內(nèi)和體外研究顯示，NRG-1在整個(gè)生命過程中都參與對(duì)心肌生理的調(diào)節(jié)，重組NRG-1具有治療心血管疾病的潛在能力，且正在動(dòng)物模型和臨床研究中探索。針對(duì)ERBB的抗癌治療所致的心肌毒性暗示ERBB信號(hào)通路對(duì)心臟功能的維持有重要的作用。本文就近年來關(guān)于NRG-1/ERBB信號(hào)通路在心血管系統(tǒng)中的研究進(jìn)展做一綜述。

心血管系統(tǒng)；神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1；ERBB

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1(Neuregulin-1，NRG-1)通過激活稱為受體酪氨酸激酶的ERBB分子在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。從轉(zhuǎn)基因小鼠和相關(guān)的成人心臟細(xì)胞研究來看，NRG-1可激活一系列信號(hào)通路，使心肌細(xì)胞適應(yīng)壓力的刺激，還可以旁分泌方式調(diào)節(jié)細(xì)胞間交互作用、心肌發(fā)展中的組織結(jié)構(gòu)，并在整個(gè)生命過程中維持心肌功能。本文就近年來關(guān)于NRG-1/ERBB信號(hào)通路在心血管系統(tǒng)中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 NRG-1 和ERBB受體的生物學(xué)概述

1.1 NRG-1NRG-1是表皮生長因子(Epidermal growth factor，EGF)家族中的一員，在神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、乳腺、腸道和腎臟中都有表達(dá)[1]。四個(gè)不同的基因(NRG-1—NRG-4)編碼不同的NRG蛋白，其中NRG-1在心血管系統(tǒng)中含量最多[2-3]。由于可變的剪切結(jié)果使NRG-1有多個(gè)不同的亞型，但所有亞型都含有相同的EGF結(jié)構(gòu)域，這對(duì)NRG-1配體發(fā)揮功能極其重要。NRG-1中EGF結(jié)構(gòu)域C-端的可變剪切造成決定受體親和性的a、b亞基發(fā)生變異。NRG-1的基因產(chǎn)物可分為三種類型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)，Ⅰ型NRG-1蛋白是含有碳端免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域的跨膜蛋白質(zhì)；Ⅱ型NRG-1蛋白表達(dá)一個(gè)氨基端分泌的信號(hào)肽、一個(gè)矩陣相互作用的環(huán)樣結(jié)構(gòu)域，以及免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域，在b結(jié)構(gòu)域處截?cái)嗪笫蛊浯嬖诜置谛偷幕钚耘潴w；Ⅲ型NRG-1蛋白幾乎只在神經(jīng)元中表達(dá)，含有可與膜結(jié)合并創(chuàng)建配體受體結(jié)合域的半胱氨酸結(jié)構(gòu)域。Ⅰ型NRG-1蛋白在近膜區(qū)蛋白水解羧基末端EGF樣結(jié)構(gòu)域后釋放其活化形式。Ⅰ型NRG-1的斷裂對(duì)其發(fā)揮功能十分重要，可由3種Ⅰ型跨膜蛋白酶(腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)移酶[4]、beta-淀粉樣前體蛋白轉(zhuǎn)移酶[5]、金屬蛋白解離素[6])催化。Yarden等[7]發(fā)現(xiàn)，NRG-1通過ERBB家族的酪氨酸激酶受體以旁分泌途徑發(fā)揮作用，對(duì)維持正常的心肌結(jié)構(gòu)和功能有重要意義。

1.2 ERBBERBB屬于表皮生長因子受體家族，由胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域、胞質(zhì)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成[8]，共有四種亞型：ERBB1、ERBB2、ERBB3和ERBB4。除ERBB2無已知的胞外配體外，其他三種ERBB分子的配體可為細(xì)胞調(diào)節(jié)素、雙調(diào)蛋白、上皮調(diào)節(jié)蛋白、上皮細(xì)胞有絲分裂蛋白和NRG-1等。NRG-1與ERBB3或ERBB4結(jié)合后，引起ERBB3、ERBB4構(gòu)象的改變，使其可以與ERBB2或經(jīng)配體活化的ERBB3和ERBB4發(fā)生受體二聚化，受體的二聚化作用對(duì)下游信號(hào)的啟動(dòng)至關(guān)重要[9]。隨后，胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域?qū)麅?nèi)二聚體合作伙伴的C-端結(jié)構(gòu)域磷酸化，從而為如SHC-適配器蛋白、生長因子受體結(jié)合蛋白-2、磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphatidylinositol-3-kinase，PΙ3K)的調(diào)節(jié)亞基等在多種組織中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的下游信號(hào)通路提供“停泊位點(diǎn)”。

2 NRG-1 /ERBB信號(hào)通路在心血管系統(tǒng)中的表達(dá)調(diào)控和意義

2.1 NRG-1/ERBB信號(hào)通路在調(diào)控心肌生長中的作用近年來相關(guān)研究表明，NRG-1/ERBB對(duì)心肌的小梁形成和心肌細(xì)胞的生長有重要作用，在心臟中，NRG-1主要表達(dá)于心內(nèi)膜和微脈管內(nèi)皮細(xì)胞，ERBB4和ERBB2表達(dá)于心房和心室肌細(xì)胞，而ERBB3表達(dá)于心內(nèi)膜墊的間葉細(xì)胞。選擇性敲除小鼠的ERBB4基因[10-11]，發(fā)現(xiàn)小鼠在胚胎形成的中期便因各種缺陷(如不能形成心室小梁等)死于子宮內(nèi)；在敲除NRG-1基因后，可出現(xiàn)相同的結(jié)果，表明NRG-1/ ERBB信號(hào)通路對(duì)胚胎時(shí)期心臟功能的維持有重要作用，且通過受體與配體之間的直接相互作用實(shí)現(xiàn)。隨后有研究顯示，由動(dòng)脈阻塞造成的成年大鼠心肌肥大向心力衰竭轉(zhuǎn)變中，ERBB2和ERBB4受體及NRG-1的表達(dá)水平下調(diào)，提示ERBB受體在成熟的心血管系統(tǒng)中也起著至有關(guān)重要的作用[12]。除此之外，相關(guān)體外研究還發(fā)現(xiàn)，在整個(gè)胚胎期NRG-1調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞分化為心肌傳導(dǎo)細(xì)胞及工作型心肌細(xì)胞[13]。補(bǔ)充外源性NRG-1[14]可提高相關(guān)工作型基因的表達(dá)；相反地，抑制NRG-1/ERBB信號(hào)通路會(huì)促進(jìn)心肌細(xì)胞瘤結(jié)的形成。

圖1 心肌細(xì)胞中NRG-1/ERBB信號(hào)通路

2.2 NRG-1/ERBB信號(hào)通路在心肌細(xì)胞中的應(yīng)答反應(yīng)在心肌細(xì)胞受到損傷時(shí)，NRG-1經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞釋放，可通過PΙ3K/Akt依賴性信號(hào)通路[15]。抑制細(xì)胞色素C(Cytochrome c，cyt3)的釋放和細(xì)胞凋亡蛋白-3 (Caspase-3)的活化而保護(hù)心肌細(xì)胞免受由氧化負(fù)荷過大或蒽環(huán)類藥物引起的細(xì)胞凋亡[16-17]；在ERBB2高表達(dá)的心肌細(xì)胞中，ERBB2可通過上調(diào)谷胱甘肽過氧化物酶及過氧化氫酶的產(chǎn)生而降低心肌細(xì)胞線粒體中活性氧的含量。抑制ERBB2和ERBB4受體可引起B(yǎng)cl-x對(duì)促進(jìn)其凋亡的蛋白質(zhì)Bcl-xS的拼接，導(dǎo)致線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡[16]。另有研究顯示，由心肌梗塞造成的心肌肥大，補(bǔ)充重組NRG-1可通過ERBB4通路改善其癥狀并增加心肌的存活性，提示NGR-1/ERBB信號(hào)通路參與心肌細(xì)胞的生長繁殖，對(duì)心肌細(xì)胞維持其結(jié)構(gòu)和功能的完整性具有不可替代的作用[18]。

2.3 NRG-1/ERBB信號(hào)通路在維持成人心肌結(jié)構(gòu)和功能中的作用在針對(duì)ERBB的抗癌治療中首次發(fā)現(xiàn)[19]，NRG-1/ERBB信號(hào)通路對(duì)成人心臟的作用與胚胎心臟發(fā)育階段明顯不同。轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在單獨(dú)接受抗-ERBB2的人源化曲妥珠單克隆抗體或與蒽環(huán)霉素聯(lián)合使用時(shí)，發(fā)生心力衰竭和左心室收縮功能障礙的概率較大。目前相關(guān)的體內(nèi)和體外研究正在探索這種現(xiàn)象的可能機(jī)制。Crone等[20]、García-Rivello等[21]條件性敲除表達(dá)肌球蛋白重鏈啟動(dòng)子的小鼠的ERBB2[20]和ERBB4[21]，發(fā)現(xiàn)小鼠雖能存活至出生，但伴有自發(fā)性的擴(kuò)張性心肌癥，對(duì)壓力負(fù)荷過重及具有心肌毒性的蒽環(huán)霉素的易感性也增強(qiáng)。超微結(jié)構(gòu)分析顯示存在過多的線粒體和薄肌絲[20]。ERBB2條件性突變的小鼠顯示心室復(fù)極化時(shí)間延長，提示其傳導(dǎo)系統(tǒng)被破壞[20]。ERBB4條件性敲除后表現(xiàn)為傳導(dǎo)延遲和收縮性受損[21]?？赡茉?yàn)镹RG-1/ERBB系統(tǒng)是心臟適應(yīng)生理性變化所必需的，這一猜想與Lemmens等[22]在對(duì)NRG-1/ERBB信號(hào)通路在懷孕期間對(duì)心臟適應(yīng)能力的影響的研究相符。當(dāng)小鼠處于懷孕期，通過使用酪氨酸激酶抑制劑引起ERBB信號(hào)通路受限，可造成小鼠心室擴(kuò)張和收縮功能下降，并伴有早產(chǎn)性死亡。這些研究表明，NRG-1/ERBB信號(hào)通路的完整性對(duì)維持心臟的正常結(jié)構(gòu)和功能具有不可替代的作用。體外研究主要是關(guān)于NRG-1/ERBB信號(hào)通路在調(diào)節(jié)心肌適應(yīng)壓力時(shí)相關(guān)細(xì)胞學(xué)機(jī)制，認(rèn)為NRG-1/ ERBB信號(hào)通路以旁分泌和近分泌的方式調(diào)節(jié)微血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞間的相互作用，如圖1[23]所示。NRG-1/ERBB信號(hào)通路在調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的：(a)結(jié)構(gòu)，即NRG-1通過ERBB2/FAK/Src依賴性方式，刺激心肌細(xì)胞板狀偽足的形成和縱向伸長，從而增強(qiáng)細(xì)胞黏附作用及細(xì)胞間的相互接觸。正常及心肌中毒的條件下，NRG-1/ERBB可通過活化臨近的PΙ3K/Akt、ERK1/2信號(hào)通路組織肌小結(jié)，從而調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)。(b)功能，即通過NRG-1/ERBB4調(diào)節(jié)的Akt磷酸化途徑，活化一氧化氮合酶(eNOS)，使NO的產(chǎn)生增加。NO一方面可通過增強(qiáng)毒蕈堿型受體(M2)的抗腎上腺素能作用調(diào)節(jié)增強(qiáng)的腎上腺刺激作用，另一方面，活化PKG，將受磷蛋白(PLN)磷酸化，增強(qiáng)心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)鈣ATP酶(SERCA2α)的活性，使肌漿網(wǎng)對(duì)鈣的吸收增加，從而改善心肌細(xì)胞的功能。(c)生長及增殖，NRG-1/ERBB系統(tǒng)通過ERK1/2信號(hào)通路誘導(dǎo)蛋白質(zhì)合成和心肌細(xì)胞的生長，作為應(yīng)答NRG-1的刺激作用，分化的、單個(gè)核的心肌細(xì)胞可重新進(jìn)入細(xì)胞周期并繁殖。此外，在缺血性損傷條件下，NRG-1可通過緩解心肌肥大的癥狀來改善心肌結(jié)構(gòu)。(d)存活，NRG-1通過ERBB/PΙ3K/Akt依賴型信號(hào)通路，調(diào)節(jié)Bcl-x的剪切、Cytc的釋放及Caspase-3的活化來保護(hù)心肌細(xì)胞免受凋亡。

3 NRG-1 /ERBB信號(hào)通路與心血管疾病的關(guān)系

目前體外研究顯示，NRG-1/ERBB信號(hào)通路在調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞生存和生長，維持其完整性及內(nèi)在性能中的有著不可替代的作用；體內(nèi)研究還證明，當(dāng)心肌細(xì)胞受到各種生理和病理刺激時(shí)，NRG-1/ERBB通路的完整性應(yīng)答作用，對(duì)維持心肌的正常結(jié)構(gòu)和功能有重要意義[24]。

對(duì)NRG-1/ERBB缺陷的小鼠施加超負(fù)荷壓力造成小鼠過早地發(fā)展為擴(kuò)張性心肌癥，暗示NRG-1/ ERBB通路對(duì)成人的心臟有保護(hù)性作用的這一假說成立。一些后續(xù)研究也驗(yàn)證了在心肌處于急性或慢性心臟壓力時(shí)，NRG-1/ERBB系統(tǒng)參與心臟疾病的病理生理學(xué)。在應(yīng)對(duì)急性缺血性損傷時(shí)，心室中NRG-1的mRNA、蛋白質(zhì)水平及磷酸化的ERBB4受體的水平升高。而敲除內(nèi)皮細(xì)胞的NRG-1、ERBB基因后，心肌的缺血癥狀加重[25]。據(jù)相關(guān)研究顯示，NRG-1/ERBB的保護(hù)作用是由心肌細(xì)胞eNOS的活化調(diào)節(jié)的[22]。

3.1 NRG-1/ERBB通路在心力衰竭中的作用心力衰竭的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，盡管當(dāng)前的治療方法能夠在一定程度上緩解心衰癥狀并改善心功能，但心力衰竭的病程處于緩慢進(jìn)行性。Hedhli等[26]的研究顯示，當(dāng)小鼠因超負(fù)荷壓力作用而處于代償性心肌肥大時(shí)，其左心室ERBB2和ERBB4的mRNA水平升高，而轉(zhuǎn)為心力衰竭時(shí)，與對(duì)照組相比，其心肌ERBB2/ ERBB4的mRNA和蛋白水平表現(xiàn)為下降，提示ERBB分子在代償性心肌肥大向心力衰竭的轉(zhuǎn)變中具有重要作用。相關(guān)動(dòng)物研究顯示，將重組NRG-1進(jìn)行靜脈給藥，以NRG-1及其酪氨酸激酶受體ERBB2/ERBB4作為靶向進(jìn)行治療時(shí)，可明顯改善心肌功能、降低相應(yīng)的心肌標(biāo)志物水平，從而延長動(dòng)物的壽命[27-29]。然而，目前對(duì)NRG-1/ERBB信號(hào)通路在發(fā)生心力衰竭時(shí)對(duì)心肌保護(hù)作用的機(jī)制尚無統(tǒng)一說法，如以Matsukawa等[29]為代表的一系列研究，通過分析發(fā)生心衰時(shí)相關(guān)蛋白的表達(dá)量和尿去甲腎上腺素的分泌認(rèn)為，NRG-1/ ERBB主要通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的活動(dòng)而改善心肌的功能；以Rocic等為代表的一系列研究認(rèn)為，ERBB的過表達(dá)可上調(diào)心肌細(xì)胞中谷胱甘肽過氧化物酶及過氧化氫酶的水平，降低線粒體中活性氧水平而發(fā)揮保護(hù)作用，即抗凋亡途徑[30-32]。由此，NRG-1/ERBB信號(hào)通路可能成為防治心力衰竭的新手段。

3.2 NRG-1/ERBB信號(hào)通路在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用動(dòng)脈粥樣硬化是一種多因素導(dǎo)致的慢性炎癥性疾病。炎癥貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的全過程，從內(nèi)皮細(xì)胞的損傷到復(fù)合型病變的形成，大量的炎性因子參與其中，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。表皮生長因子受體家族中ERBB1可在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞類型中表達(dá)，且被證實(shí)出現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化性的損傷處。相關(guān)研究顯示，配體受體相互作用可激活ERBB1進(jìn)而活化多條參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡的信號(hào)通路[33]。如表皮生長因子作為ERBB1的配體，介導(dǎo)單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞的趨化作用和擴(kuò)散。其他配體如雙調(diào)蛋白、細(xì)胞調(diào)節(jié)素等也可在動(dòng)脈粥樣斑塊或與其相關(guān)的細(xì)胞中表達(dá)。表皮生長因子的受體可識(shí)別外周血單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化病變及其轉(zhuǎn)導(dǎo)的兩個(gè)具有重要功能的細(xì)胞活動(dòng)，從而增強(qiáng)表皮生長因子超家族中的成員在動(dòng)脈粥樣硬化及其他慢性炎癥過程中的作用。由此看來，表皮生長因子受體及其配體可成為控制動(dòng)脈粥樣硬化中平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞增殖和遷移的新靶點(diǎn)。

3.3 NRG-1/ERBB信號(hào)通路在其他心肌病變中的作用糖尿病心肌癥是增加糖尿病患者死亡率的主要原因。在糖尿病心肌病變的動(dòng)物模型中，通過Western blot及PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞NRG-1蛋白的表達(dá)水平、ERBB2/ERBB4磷酸化及mRNA表達(dá)均減少[34]，提示NRG-1/ERBB通路對(duì)維持心功能具有重要作用。另有研究顯示，補(bǔ)充的NRG-1可通過PΙ3K/Akt途徑減少Bcl-XS/Bcl-XL的表達(dá)，抑制線粒體中Cytc的釋放，減少凋亡因子Caspase-3的活化，從而抑制心肌細(xì)胞的凋亡，維持心肌的正常結(jié)構(gòu)和功能[35]。如此看來，NRG-1/ ERBB在糖尿病性心肌癥的小鼠治療中有重要意義。

4 小結(jié)

對(duì)NRG-1/ERBB信號(hào)通路在心血管系統(tǒng)中的研究顯示，此信號(hào)通路對(duì)心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、生長、增殖及凋亡有不可替代的作用。近期的臨床研究，通過重組NRG-1對(duì)NRG-1/ERBB信號(hào)通路加以管理，可明顯改善慢性心衰患者的結(jié)構(gòu)和功能障礙。但活化后的ERBB受體改善心臟功能的具體機(jī)制還不清楚，也許，隨著進(jìn)一步的研究，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)相關(guān)策略來增強(qiáng)這些信號(hào)以應(yīng)用于臨床，從而為心血管疾病的防治提供新策略和新方法。

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Development of NRG-1/ERBB signal pathway in the cardiovascular system.

LIU Huan,LI Yan.Department of Clinical Laboratory,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

Neuregulin-1(NRG-1)plays an indispensible role in the growth,proliferation and migration of the cardiac cell via receptor tyrosine kinase(RTK),such as ERBB receptor.Recent in vitro and in vivo studies showed that NRG-1 is involved in the regulation of the physiology of cardiac cell throughout life.The therapeutic potential of recombinant NRG-1 as a potential treatment for cardiovascular disease is now being explored in animal models and clinical studies.Cardiovascular effects of ErbB2-targeted cancer therapies provide evidence in humans that ERBB signaling plays a role in the maintenance of cardiac function.This review is mainly about the development of NRG-1/ERBB signaling in the cardiovascular system.

Cardiovascular system;Neuregulin-1(NRG-1);ERBB

R54

A

1003—6350（2016）13—2157—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.13.032

2016-04-22)

國家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81572069)

李艷。E-mail：yanlitf1120@163.com