何峰，王慧，劉超

(安慶市第一人民醫(yī)院感染科，安徽安慶246003)

恩替卡韋對乙肝肝硬化代償期乙肝病毒應(yīng)答、肝功能水平的影響

何峰，王慧，劉超

(安慶市第一人民醫(yī)院感染科，安徽安慶246003)

目的探討恩替卡韋對乙肝肝硬化代償期乙肝病毒應(yīng)答、肝功能水平的影響。方法選擇2012年1月至2015年9月我院收治的乙肝肝硬化代償期患者74例，將其按照隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組和對照組，每組37例，對照組給予阿德福韋酯口服、觀察組給予恩替卡韋片口服，比較兩組患者治療6個月后的臨床療效、病毒應(yīng)答情況，以及治療前后的肝功能、HBV DNA水平。結(jié)果觀察組患者治療總有效率為91.89%(34/37)，明顯高于對照組的72.97%(27/37)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；治療6個月后，觀察組患者病毒完全應(yīng)答15例、部分應(yīng)答13例、無應(yīng)答9例，對照組患者完全應(yīng)答7例、部分應(yīng)答12例、無應(yīng)答18例，觀察組病毒應(yīng)答情況明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；治療后兩組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、AST水平均有所降低，且觀察組降低程度明顯優(yōu)于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而治療前后兩組患者的總膽紅素(TBΙL)水平均無明顯變化(P＞0.05)；治療3個月和6個月后，兩組患者HBV-DNA水平均顯著降低，且觀察組降低程度顯著優(yōu)于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論恩替卡韋治療乙肝肝硬化代償期患者具有著顯著的臨床療效，其能夠有效提高患者的病毒應(yīng)答反應(yīng)，有助于患者肝功能的改善并延緩病情的進展，值得臨床推廣運用。

恩替卡韋；乙肝肝硬化代償期；病毒應(yīng)答；肝功能；臨床療效

我國作為一個乙型肝炎的多發(fā)國家，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，對于未經(jīng)正規(guī)治療的代償期乙肝肝硬化患者其5年死亡率為16%，而對于失代償期乙肝肝硬化患者其5年死亡率則高達86%，表明代償期肝硬化患者一旦病情進展成為失代償期乙肝肝硬化，患者的死亡率將出現(xiàn)顯著升高[1-2]。因此對于乙肝肝硬化患者，如何延緩代償期向失代償期的病情進展成為了臨床醫(yī)師所共同面對的難題。恩替卡韋是一種新型的乙肝病毒治療藥物，對于失代償期乙肝肝硬化患者具有著顯著的臨床療效[3-4]。本研究探討恩替卡韋對乙肝肝硬化代償期乙肝病毒應(yīng)答、肝功能水平影響，為臨床提供一定的指導(dǎo)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院2012年1月至2015年9月收治的乙肝肝硬化代償期患者74例，均為HBeAg陽性乙肝病毒慢性攜帶患者，其中男性56例，女性18例；年齡22～73歲，平均(47.39±12.04)歲；體質(zhì)量46～72 kg，平均(59.18±10.25)kg；乙肝病程3～11年，平均(6.62±1.83)年，治療前肝功能Child-Pugh分級均為A級。按照隨機數(shù)字表法將74例患者隨機分為觀察組和對照組，每組各37例，兩組患者一般資料分布基本一致，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

組別例數(shù)男/女(例)平均年齡(歲)平均體質(zhì)量(kg)平均病程(年)觀察組對照組χ2/t值P值37 37 26/11 30/7 1.175＞0.05 46.32±10.87 49.21±14.65 0.964＞0.05 60.85±11.36 57.46±9.30 1.405＞0.05 7.08±2.22 6.24±1.54 1.891＞0.05

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》中乙型肝炎肝硬化的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且病毒呈活動性復(fù)制患者。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合乙肝肝硬化代償期相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在18周歲及以上；③HBV DNA＞104copies/mL；④總膽紅素(TBΙL)水平＜2倍正常上限，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)＜10倍正常上限；⑤患者自愿簽署知情同意書，且依從性好，積極配合治療、按時完成復(fù)診。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①HBeAg陰性患者；②由于其他原因所導(dǎo)致的肝硬化；③并發(fā)自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病，上消化道出血等肝硬化失代償期患者；④合并重型肝炎、深度肝昏迷、惡性腫瘤患者；⑤孕婦以及哺乳期婦女；⑥過敏體質(zhì)患者。

1.4 治療方法對照組患者給予阿德福韋酯片(悅康藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110088，規(guī)格：10 mg/片，1片/次，1次/d，口服)，觀察組患者給予恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg/片，1片/次，1次/d口服)。兩組患者均觀察6個月，若治療期間患者出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶超過10倍正常值上限或者總膽紅素超過兩倍正常值上限則給予保肝降酶等對癥處理。

1.5 觀察指標(biāo)①治療6個月后的臨床療效；②治療6個月后病毒應(yīng)答情況；③治療前、治療3個月、治療6個月時的肝功能情況；④治療前、治療3個月、治療6個月時的HBV-DNA水平；⑤治療前后進行血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、腎功能以及心電圖檢查，且觀察治療期間出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

1.6 治療應(yīng)答評定標(biāo)準(zhǔn)參照《病毒性肝炎防治方案》[5]中相關(guān)評定標(biāo)準(zhǔn)：①完全應(yīng)答：HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，經(jīng)過治療后患者ALT恢復(fù)正常，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且檢測不到HBV-DNA；②部分應(yīng)答：患者經(jīng)治療后ALT水平恢復(fù)正常，無HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBV DNA＜103copies/mL，患者治療后后介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間；③無應(yīng)答：患者經(jīng)治療后仍未達到上述兩種應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)。

1.7 療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]①痊愈：患者癥狀、體征消失，以及患者實驗室各項檢查均恢復(fù)正常；②顯效：患者治療后肝功能基本恢復(fù)，臨床癥狀及體征基本消失，肝纖三項較治療前有著明顯的改善，HBV-DNA水平較治療前下降2log但是仍未轉(zhuǎn)陰，HBeAg滴度較治療前有明顯的降低，HBsAb滴度有所上升；③有效：患者治療后肝功能較治療前有所改善，且臨床癥狀、體征以及肝纖三項均有一定改善，HBV-DNA水平較治療前降低但不足，HBeAg較治療前降低；④無效：患者治療后臨床癥狀以及體征均無明顯改善，且實驗室檢測以及影像學(xué)檢查均無明顯改善。治療總有效率為治愈率、顯效率以及有效率之和。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)治療前后計量資料比較采用方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效觀察組患者的治療總有效率為91.89%(34/37)，明顯高于對照組的72.97% (27/37)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.573，P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療6個月后的病毒應(yīng)答情況比較治療6個月后觀察組患者的病毒應(yīng)答情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.42，P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療6個月后的病毒應(yīng)答情況比較[例(%)]

2.3 兩組患者的肝功能比較治療前兩組患者ALT、AST、TB水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后3個月、6個月兩組患者ALT、AST水平均較治療前顯著降低(P＜0.05)，而兩組患者TB水平與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后3個月觀察組ALT水平顯著低于對照組(P＜0.05)，治療后6個月觀察組ALT、AST水平顯著低于對照組(P＜0.05)，見表4。

2.4 兩組患者治療前后的HBV-DNA水平比較治療前兩組患者HBV-DNA水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后3個月、6個月兩組患者HBV-DNA水平均較治療前顯著降低(P＜0.05)，觀察組治療后3個月、6個月HBV-DNA水平顯著低于對照組(P＜0.05)，見表5。著優(yōu)于對照組，進一步提示恩替卡韋具有著顯著的抗乙肝病毒作用。

表4 兩組患者的肝功能比較(±s)

表4 兩組患者的肝功能比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與同期對照組比較，bP＜0.05。

組別觀察組(n=37)對照組(n=37)指標(biāo)ALT(U/L) AST(U/L) TB(μmol/L) ALT(U/L) AST(U/L) TB(μmol/L)治療前132.64±48.30 75.49±24.35 25.63±8.41 120.03±39.57 80.25±25.17 28.77±9.04治療3個月49.56±16.73ab60.26±16.58a23.56±7.11 68.24±20.65a64.38±20.16a24.83±8.14治療6個月28.31±8.33ab33.40±10.96ab22.37±7.05 40.52±11.73a45.62±8.95a26.12±6.57 F值9.328 5.492 0.620 8.371 3.482 1.204 P值＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＞0.05

表5 兩組患者治療前后的HBV-DNA水平比較(×105copies/mL)

綜上所述，恩替卡韋治療乙肝肝硬化代償期患者具有著顯著的臨床療效，能夠有效提高患者的病毒應(yīng)答反應(yīng)，有助于患者肝功能的改善并延緩病情的進展，值得臨床推廣運用。

2.5 安全性觀察兩組患者治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、腎功能以及心電圖檢查均正常，治療期間觀察組出現(xiàn)惡心1例、頭痛3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.81%，對照組出現(xiàn)眩暈1例、頭痛2例、惡心3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.22%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.463，P＞0.05)。

3 討論

目前臨床上主要應(yīng)用的抗病毒藥物包括核苷類似物以及干擾素兩大類[6-8]。干擾素具有免疫調(diào)節(jié)以及抗病毒的雙重作用，治療后患者的復(fù)發(fā)率較低，但是干擾素具有神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、腎臟等多方面的不良反應(yīng)，且容易導(dǎo)致患者發(fā)生肝衰竭；而核苷類似物可以口服給藥，且不良反應(yīng)較干擾素更小[9-10]。恩替卡韋是新一代的核苷類似物，能夠長效抑制體內(nèi)HBV-DNA的復(fù)制，且長期應(yīng)用可保持較低的耐藥發(fā)生率，僅在多個位點同時發(fā)生突變時才會產(chǎn)生耐藥性，具有較為良好的應(yīng)用前景[11-13]。

本研究探討分析恩替卡韋對乙肝肝硬化代償期患者的療效及對乙肝病毒應(yīng)答反應(yīng)的影響，采用阿德福韋酯作為研究對照，結(jié)果顯示，恩替卡韋治療6個月后其臨床療效較阿德福韋酯更高，這與相關(guān)研究結(jié)果相似[14]。從兩組患者病毒應(yīng)答反應(yīng)來看，恩替卡韋能夠有效提高乙肝肝硬化代償期患者的乙肝病毒應(yīng)答反應(yīng)。

本研究選取ALT、AST以及TB水平作為肝功能指標(biāo)，其中ALT、AST可特異性地反映出機體肝細胞的損傷程度，是肝功能重要的實驗室指標(biāo)之一，而當(dāng)肝臟內(nèi)存在炎癥活動時則可出現(xiàn)TB水平的異常[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者ALT、AST改善情況顯著優(yōu)于對照組，表明恩替卡韋的運用，有助于患者肝功能的改善。HBV-DNA是乙肝病毒傳染以及復(fù)制的一個直接指標(biāo)，觀察HBV-DNA水平能夠快速判斷乙肝病毒在機體內(nèi)的復(fù)制程度、傳染性以及治療療效，本研究結(jié)果顯示，觀察組患者HBV-DNA降低程度顯

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Effect of entecavir on hepatitis B virus response and liver function level in patients with decompensated hepatitisB cirrhosis.

HE Feng,WANG Hui,LIU Chao.Department of Infectious Diseases,the First People's Hospital of Anqing, Anqing 246003,Anhui,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of entecavir on hepatitis B virus response and liver function level in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis.MethodsSeventy-four patients with decompensated hepatitis B cirrhosis were treated from January 2012 to September 2015 in our hospital,and randomly divided into observation group(n=37)and control group(n=37)according to the random number table.The control group was treated with oral adefovir dipivoxil,and the observation group was given oral entecavir tablets.The clinical efficacy and immune response after 6 months of treatment,as well as liver function and HBV-DNA levels before and after treatment were compared between the two groups.ResultsThe total effective rate of observation group was significantly higher than that of the control group[91.89%(34/37)vs 72.97%(27/37),P＜0.05].After 6 months of treatment,there were 15 cases of complete response,13 cases of partial response and 9 cases of no response in the observation group,and 7 cases of complete response,12 cases of partial response and 18 cases of no response in the control group,with immune response in the observation group significantly better(P＜0.05).After treatment,the alanine aminotransferase(ALT)and aspartate transaminase(AST)level in both groups were significantly decreased(P＜0.05),and the decrease extents of observation group were significantly better than those of the control group(P＜0.05),with no significant changes in total bilirubin (TBΙL)level in both groups before and after treatment(P＞0.05).The HBV-DNA level were significantly decreased in both groups after 3 months of treatment and 6 months of treatment,and the decrease extents of observation group were significantly better than those of the control group(P＜0.05).ConclusionEntecavir treatment in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis has a significantly clinical effect.Ιt can effectively improve the viral response,which is helpful to improve the liver function and delay the progression of the disease.Ιt is worthy to be popularized and applied.

Entecavir;Decompensated hepatitis B cirrhosis;Viral response;Liver function;Clinical effect

R512.6+2

A

1003—6350（2016）13—2121—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.13.020

2016-02-02)

何峰。E-mail：fhah112@163.com