羅娜，張永宏，李寧

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院，北京100069)

肝癌患者患癌前后的血清學(xué)指標(biāo)水平對比研究

羅娜，張永宏，李寧

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院，北京100069)

目的探討肝癌患者患癌前后血清學(xué)指標(biāo)水平的變化，以盡早在肝炎肝硬化患者中篩選出易發(fā)肝癌的高危人群。方法選擇2006年1月至2013年6月我院隨訪的肝炎肝硬化相關(guān)原發(fā)性肝癌患者173例，均有完善的肝癌及患癌前肝硬化階段資料，其中原發(fā)性肝癌Ⅰ期66例，Ⅱ期47例，Ⅲ期40例，Ⅳ期20例。收集患者肝功能等血清學(xué)指標(biāo)，分別比較Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期肝癌患者各血清學(xué)指標(biāo)在患癌前和肝癌后的差異。結(jié)果肝癌Ⅰ期患者肝癌后DNA(500 copies/mL vs 47 350 copies/mL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)(36.60 U/L vs 46.25 U/L)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)(40.35 U/L vs 52.30 U/L)、總膽紅素(TBΙL)(23.10 μmol/L vs 30.63 μmol/L)、直接膽紅素(DBΙL)(7.90 μmol/L vs 11.00 μmol/L)、谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶(GGT)(42.45 U/L vs 52.90 U/L)水平比肝癌前降低，白蛋白(ALB)[(33.86±6.7)g/L vs(31.43±6.78)U/L)]、膽堿酯酶(CHE)(3 745 U/Lvs 2 961 U/L)比肝癌前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；肝癌Ⅱ期患者患癌后DNA水平比肝癌前低(672 copies/mL vs 71 450 copies/mL)，甲胎蛋白(AFP)水平比肝癌前高(48.9 ng/mL vs 15.92 ng/mL)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；Ⅲ期肝癌患者患癌后AFP(83.13 ng/mL vs 10.76 ng/mL)、AST(68.9 U/L vs 41.5 U/L)、TBΙL (38.10 μmol/L vs 26.00 μmol/L)、DBΙL(14.05 μmol/L vs 9.20 μmol/L)及GGT(62.8 U/L vs 43.60 U/L)水平均高于肝癌前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；Ⅳ期肝癌患者患癌后DNA水平比肝癌前低(654.51 copies/mL vs 7 200 copies/mL)，AFP (210.55 ng/mL vs 7.06 ng/mL)、ALT(54.70 U/L vs 37.35 U/L)、AST[106.70 U/L vs(70.13±50.50)U/L]、Tbil[58.10 μmol/L vs(31.59±14.3)μmol/L]、Dbil[23 μmol/L vs(12.41±6.85)μmol/L]及GGT(100.30 U/L vs 41.20 U/L)水平均高于肝癌前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論DNA、AFP、ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT等指標(biāo)的變化對肝炎肝硬化患者預(yù)測肝癌有一定指導(dǎo)意義。

原發(fā)性肝癌；肝炎肝硬化；血清學(xué)指標(biāo)

原發(fā)性肝癌是我國最常見惡性腫瘤之一，其死亡率位列惡性腫瘤患者病死率的第二位，原發(fā)性肝癌的預(yù)后主要取決于能否早期診斷及治療。由于原發(fā)性肝癌的影像學(xué)檢查在部分患者及疾病早期階段缺乏特征改變，難以做到早期診斷[1]。因此，探討肝炎肝硬化患者發(fā)生原發(fā)性肝癌的高危因素，實(shí)現(xiàn)對肝炎肝硬化高危人群的定期篩查，對于肝癌的早期診斷和改善原發(fā)性肝癌患者的預(yù)后及提高生存率具有重要意義。為配合我院進(jìn)行肝炎肝硬化相關(guān)肝癌的慢病隨訪工作，筆者對已發(fā)現(xiàn)的肝炎肝硬化發(fā)生肝癌的患者進(jìn)行了肝癌前后部分血清學(xué)指標(biāo)的比較，進(jìn)行了高危因素的篩選，為后續(xù)高危人群的隊(duì)列隨訪及相關(guān)指標(biāo)的研究提供依據(jù)和方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料選自北京佑安醫(yī)院2006年1月至2013年6月隨訪的肝炎肝硬化發(fā)生原發(fā)性肝癌的患者173例。所有患者均為在我院多次隨訪的患者，有完善的肝癌后及患癌前肝硬化階段資料。筆者選取資料時(shí)要求肝癌前資料距離確診肝癌達(dá)到一年左右，且是患者未曾治療用藥的數(shù)據(jù)，其中原發(fā)性肝癌Ⅰ期66例，Ⅱ期47例，Ⅲ期40例、Ⅳ期20例。男性141例，女性32例，年齡32～85歲，平均(54.7±10.0)歲，乙型肝炎肝硬化148例，丙型肝炎肝硬化25例，均根據(jù)血清AFP及病毒標(biāo)志物檢測、B超、CT或MRΙ、選擇性肝動(dòng)脈造影或組織學(xué)檢查確認(rèn)，原發(fā)性肝癌的診斷符合2001年中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)修訂的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》的第六版TNM分期[2]。本研究選擇患者初次發(fā)現(xiàn)肝癌時(shí)的化驗(yàn)檢查資料以及肝癌發(fā)生前肝硬化階段化驗(yàn)檢查資料進(jìn)行分析比較。

1.2 觀察指標(biāo)血清學(xué)指標(biāo)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBΙL)、直接膽紅素(DBΙL)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、膽堿酯酶(CHE)、總膽固醇(CHO)、α-L-巖藻糖苷酶(AFU)、甲胎蛋白(AFP)、乙肝病毒核酸(HBV-DNA)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，變異過大的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)M表示。肝癌前后差值為正態(tài)分布資料采用配對t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料采用配對秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝癌Ⅰ期患者肝癌前后血清學(xué)指標(biāo)比較66例肝癌Ⅰ期患者的DNA、ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT水平肝癌后比肝癌前降低，ALB、CHE肝癌后比肝癌前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 肝癌Ⅰ期患者肝癌前后血清學(xué)指標(biāo)比較(±s/M)

表1 肝癌Ⅰ期患者肝癌前后血清學(xué)指標(biāo)比較(±s/M)

時(shí)間肝癌前肝癌后Z/t值P值DNA (copies/mL) 47 350 500 -2.02 0.043 AFP (ng/mL) 11.15 9.88 -0.306 0.76 AFU (U/L) 34.14±16.77 34.99±18.20 -0.415 0.678 ALT (U/L) 46.25 36.60 -2.451 0.014 AST (U/L) 52.30 40.35 -2.958 0.003 TBΙL (μmol/L) 30.63 23.10 -2.137 0.033 DBΙL (μmol/L) 11.00 7.90 -2.201 0.028 TP (g/L) 61.89±11.89 63.98±9.03 -0.635 0.525 ALB (g/L) 31.43±6.78 33.86±6.70 -2.065 0.039 GGT (U/L) 52.90 42.45 -2.23 0.026 ALP (U/L) 118.02±58.53 106.71±52.03 -1.143 0.253 CHE (U/L) 2 961 3745 -3.175 0.001 CHO (mmol/L) 3.34 3.39±0.86 -0.398 0.691

2.2 肝癌Ⅱ期患者肝癌前后血清學(xué)指標(biāo)比較47例肝癌Ⅱ期患者的DNA水平肝癌后比肝癌前降低，AFP肝癌后比肝癌前升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 肝癌Ⅲ期患者肝癌前后血清學(xué)指標(biāo)比較40例肝癌Ⅲ期患者的AFP、AST、TBΙL、DBΙL、GGT水平肝癌后比肝癌前高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≤0.05)，見表3。

表2 肝癌Ⅱ期患者肝癌前后血清學(xué)指標(biāo)比較(±s/M)

表2 肝癌Ⅱ期患者肝癌前后血清學(xué)指標(biāo)比較(±s/M)

時(shí)間肝癌前肝癌后Z/t值P值DNA (copies/mL) 71 450 672 -2.059 0.039 AFP (ng/mL) 15.92 48.90 -2.936 0.003 AFU (U/L) 26.33±13.04 31.32±13.33 -1.511 0.131 ALT (U/L) 39.40 37.00 -1.394 0.163 AST (U/L) 51.30 46.00 -0.892 0.373 TBΙL (μmol/L) 32.40 33.60 -0.096 0.924 DBΙL (μmol/L) 10.50 10.70 -0.491 0.623 TP (g/L) 61.82±8.25 62.88±7.73 -1.016 0.310 ALB (g/L) 30.46±6.02 32.26±5.99 -1.693 0.090 GGT (U/L) 63.50 63.20 -0.29 0.772 ALP (U/L) 124.57±55.70 131.40±78.10 -0.35 0.726 CHE (U/L) 3270.6±1615.4 3289.1±1300.7 -0.127 0.899 CHO (mmol/L) 3.26 3.58±0.84 -1.163 0.245

表3 肝癌Ⅲ期患者肝癌前后血清學(xué)指標(biāo)比較(±s/M)

表3 肝癌Ⅲ期患者肝癌前后血清學(xué)指標(biāo)比較(±s/M)

時(shí)間肝癌前肝癌后Z/t值P值DNA (copies/mL) 74950 775 -0.089 0.929 AFP (ng/mL) 10.76 83.13 -3.582 0.000 AFU (U/L) 11.67±2.24 21.75±12.41 -1.572 0.116 ALT (U/L) 31.10 39.45 -1.34 0.180 AST (U/L) 41.50 68.90 -2.651 0.008 TBΙL (μmol/L) 26.00 38.10 -2.54 0.011 DBΙL (μmol/L) 9.20 14.05 -2.079 0.038 TP (g/L) 62.30±8.01 61.46±11.47 -0.126 0.900 ALB (g/L) 30.26±5.94 30.37±6.82 -0.014 0.989 GGT (U/L) 43.60 62.80 -2.391 0.017 ALP (U/L) 105.18±40.7 136.9±85.50 -1.803 0.071 CHE (U/L) 3032.68±1427.58 3033.22±2037.15 -0.52 0.603 CHO (mmol/L) 3.32±0.99 3.67±2.14 -0.558 0.577

2.4 肝癌Ⅳ期患者肝癌前后血清學(xué)指標(biāo)比較20例肝癌Ⅳ期患者的DNA水平肝癌后比肝癌前低，AFP、ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT肝癌后比肝癌前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 肝癌Ⅳ期患者肝癌前后血清學(xué)指標(biāo)比較(±s/M)

表4 肝癌Ⅳ期患者肝癌前后血清學(xué)指標(biāo)比較(±s/M)

時(shí)間肝癌前肝癌后Z/t值P值DNA (copies/mL) 7200 654.51 -2.028 0.043 AFP (ng/mL) 7.06 210.55 -2.534 0.011 AFU (U/L) 23.83±13.5 51.6±28.58 -1.069 0.285 ALT (U/L) 37.35 54.70 -2.093 0.036 AST (U/L) 70.13±50.5 106.70 -3.018 0.003 TBΙL (μmol/L) 31.59±14.3 58.10 -3.421 0.001 DBΙL (μmol/L) 12.41±6.85 23.00 -3.079 0.002 TP (g/L) 59.44±8.5 59.74±9.7 -0.544 0.586 ALB (g/L) 29.22±6.4 29.22±6.18 -0.02 0.984 GGT (U/L) 41.20 100.30 -2.045 0.041 ALP (U/L) 113.95±50.99 158.72±104.76 -1.533 0.125 CHE (U/L) 2482 1922 -0.879 0.379 CHO (mmol/L) 3.11 3.12±1.12 -0.672 0.501

3 討論

肝癌前后指標(biāo)的比較發(fā)現(xiàn)：肝癌Ⅰ期患者DNA、ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT肝癌后比肝癌前低，ALB、CHE肝癌后比肝癌前高；肝癌Ⅱ期患者DNA肝癌后比肝癌前低，AFP肝癌后比肝癌前高；肝癌Ⅲ期患者AFP、AST、TBΙL、DBΙL、GGT肝癌后比肝癌前高；肝癌Ⅳ期患者DNA肝癌后比肝癌前低，AFP、ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT肝癌后比肝癌前高。

肝癌患者DNA指標(biāo)的中位數(shù)均比肝癌前降低，其中肝癌Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅳ期差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能原因一是在慢性肝炎發(fā)展到肝硬化和肝癌過程中，HBV復(fù)制有一個(gè)從高到低的過程，免疫清除過程使病毒載量減少，同時(shí)可使肝細(xì)胞受損；另一個(gè)原因是血清中HBV DNA量反映的是血清游離HBV DNA，不能反映肝細(xì)胞中HBV的整合狀態(tài)[3-5]。原發(fā)性肝癌患者HBV DNA整合率可達(dá)90.5%，而整合的HBV DNA更易誘發(fā)原發(fā)性肝癌[6]。HBV DNA隨著肝病的進(jìn)展和年齡的增加逐漸減少，到肝硬化和肝癌時(shí)HBV DNA的復(fù)制已經(jīng)顯著降低。機(jī)理是肝硬化時(shí)正常的肝細(xì)胞數(shù)量已經(jīng)顯著減少，HBV失去了復(fù)制的場所，導(dǎo)致DNA降低。越是免疫耐受狀態(tài)，病毒復(fù)制越多，而肝纖維化反而不適宜病毒復(fù)制，此外肝癌大部分在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生，肝纖維化的發(fā)生使病毒載量也不高。

除肝癌Ⅰ期患者AFP外，肝癌Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者AFP的升高差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)了以往的研究結(jié)論AFP的升高與肝癌的發(fā)生關(guān)系密切。進(jìn)行性升高的AFP對于肝癌有很高預(yù)測價(jià)值，密切監(jiān)測AFP的水平對于肝癌診斷的預(yù)測十分重要。本研究提示很多肝癌患者在早期AFP升高不明顯或不升高，血清AFP顯著升高時(shí)可能已到腫瘤中晚期，診斷不及時(shí)便會(huì)錯(cuò)過肝癌的最佳治療時(shí)機(jī)[7]，但臨床醫(yī)生及研究者想提高早期肝癌的檢出率，單以血清學(xué)指標(biāo)AFP的升高為依據(jù)是不夠的，還需要參考其他化驗(yàn)指標(biāo)以及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合判斷。

從統(tǒng)計(jì)分析中筆者看出，對于肝癌Ⅰ期患者ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT五個(gè)指標(biāo)肝癌前肝硬化時(shí)期比肝癌后高，ALB、CHE比肝癌后低，這個(gè)結(jié)論說明患者發(fā)生肝癌前一般都是肝炎肝硬化活動(dòng)期，病毒反復(fù)活動(dòng)，肝臟反復(fù)破壞[8]，最終肝硬化進(jìn)展為肝癌；肝癌Ⅱ期患者肝癌前后指標(biāo)的比較中僅有DNA和AFP的變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其他指標(biāo)的改變均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但在肝癌Ⅲ期和肝癌Ⅳ期的患者出現(xiàn)了AST、TBΙL、DBΙL、GGT這幾個(gè)指標(biāo)比肝癌前的顯著增高，在本次研究中這幾個(gè)指標(biāo)相對應(yīng)肝炎肝硬化階段的顯著升高是在癌癥中晚期出現(xiàn)的，在Ⅲ期和Ⅳ期的肝癌，因?yàn)榘┙M織的增長對肝臟也是一種破壞，所以代表肝功能的AST、TBΙL、DBΙL、GGT等指標(biāo)呈上升趨勢。本次研究同以往研究相似，肝癌各期患者ALT多正?；蜉p度升高。

我們應(yīng)該密切關(guān)注肝炎肝硬化患者血清學(xué)指標(biāo)的變化，通過我們對這些患者特別是肝癌早期患者血清學(xué)指標(biāo)的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，患癌人群多為肝炎病毒反復(fù)活動(dòng)、病情控制較差患者[9]，肝炎肝硬化患者密切監(jiān)測血清學(xué)指標(biāo)的變化，堅(jiān)持抗病毒治療疾病控制尤其重要[10]。當(dāng)肝炎肝硬化患者未經(jīng)藥物治療情況下DNA突然降低，AFP進(jìn)行性升高，ALT正?；蜉p度升高，ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT幾個(gè)指標(biāo)變化時(shí)，我們需要對患者進(jìn)行全面細(xì)致檢查，以排除患者進(jìn)展為肝癌的可能，我們認(rèn)為這部分人為肝癌的高危對象，應(yīng)該對他們進(jìn)行追蹤、隨訪。

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Comparative study of serum indexes before and after cancer incidence in patients with liver cancer.

LUO Na, ZHANG Yong-hong,LI Ning.Beijing YouAn Hospital,Capital Medical University,Beijing 100069,CHINA

ObjectiveTo investigate the changes of serum indexes of cancer patients before and after liver cancer incidence,so as to screen the high-risk population of hepatocellular carcinoma(HCC)in patients with cirrhosis as early as possible.MethodsA total of 173 patients,who were diagnosed as primary hepatic carcinoma related to liver cirrhosis were selected,followed up in our hospital from January 2006 to June 2013.There were perfect staging data for liver cancer and liver cirrhosis,of which 66 cases of stageⅠliver cancer,47 cases of stageⅡ,40 cases of stageⅢ,20 cases of stageⅣ.The serological indexes in hepatic carcinoma patients of stageⅠ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳbefore and after liver cancer were collected and compared.ResultsAfter liver cancer incidence,The levels of DNA(500 copies/mL vs 47 350 copies/mL),alanine aminotransferase(ALT)(36.60 U/L vs 46.25 U/L),aspartate aminotransferase(AST)(40.35 U/L vs 52.30 U/L),total bilirubin(TBΙL)(23.10 μmol/L vs 30.63 μmol/L),direct bilirubin(DBΙL)(7.90 μmol/L vs 11.00 μmol/L),γ-glutamyl transferase (GGT)(42.45 U/L vs 52.90 U/L)in patients of stageⅠliver cancer were significantly lower than before liver cancer incidence (P＜0.05).The levels of albumin(ALB)cholinesterase(CHE)were significantly higher than before liver cancer incidence(P＜0.05).DNA level(672 copies/mL vs 71 450 copies/mL)in stageⅡliver cancer was significantly lower than before liver cancer incidence(P＜0.05).Alpha-fetoprotein(AFP)level(48.90 ng/mL vs 15.92 ng/mL)was significantly higher than before liver cancer incidence(P＜0.05).The levels of AFP(83.13 ng/mL vs 10.76 ng/mL),AST(68.90 U/L vs 41.50 U/L),TBΙL (38.10 μmol/L vs 26.00 μmol/L),DBΙL(14.05 μmol/L vs 9.20 μmol/L)and GGT(62.80 U/L vs 43.6 U/L)levels of stageⅢLiver cancer were higher than that of before liver cancer incidence(P＜0.05).DNA(654.51 copies/mL vs 7 200 copies/mL) level of stageⅣliver cancer was significantly lower than that of before liver cancer incidence(P＜0.05).The levels of AFP (210.55 ng/mL vs 7.06 ng/mL),ALT(54.70 U/L vs 37.35 U/L),AST[106.70 U/L vs(70.13±50.50)U/L],TBΙL[58.10 μmol/L vs(31.59±14.30)μmol/L],DBΙL[23 μmol/Lvs(12.41±6.85)μmol/L]and GGT(100.30 U/Lvs 41.20 U/L)were significantly higher than that of before liver cancer incidence(P＜0.05).ConclusionThe index changes of DNA,AFP,ALT,AST, TBΙL,DBΙLand GGT have some guiding significance for the prediction of liver cancer in patients with hepatitis cirrhosis.

Primary hepatic carcinoma;Cirrhosis;Serum index

R735.7

A

1003—6350（2016）13—2110—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.13.016

2016-02-17)

國際科技合作與交流專項(xiàng)(編號：2012DFA30850)；北京市臨床數(shù)據(jù)庫和樣本資源庫建設(shè)(編號：D09050703560902、D09050703560903)

李寧。E-mail：liningbjyah@vip.sina.com