陳俊，張玲玲，劉俊英

(眉山市人民醫(yī)院感染科，四川眉山620010)

干擾素α-1b聯(lián)合替比夫定序貫治療慢性乙型肝炎的療效及其對患者sPD-1和sICOS水平的影響

陳俊，張玲玲，劉俊英

(眉山市人民醫(yī)院感染科，四川眉山620010)

目的觀察干擾素α-1b(ΙFNα-1b)聯(lián)合替比夫定序貫治療乙型肝炎的療效，并探討其對患者血清中可溶性程序性死亡蛋白1(sPD-1)和可溶性可誘導共刺激分子(sΙCOS)水平的影響。方法選取我院2012年1月至2013年5月符合條件的患者80例，按隨機數(shù)表法隨機分為觀察組和對照組，每組40例。兩組患者均給予ΙFNα-1b治療，50 g/次，隔日1次，肌內注射。對照組繼續(xù)給予ΙFNα-1b鞏固治療，用量同前，療程12個月。觀察組口服替比夫定序貫治療，600 mg/次，1次/d，療程12個月。比較兩組患者治療后的應答有效率以及治療前后的血清sPD-1和sΙCOS水平，檢測兩組患者的門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)及γ-谷氨酸?；D移酶(GGT)，并參照慢性肝病量表(CLDQ)評價生活質量。結果觀察組患者的完全應答率和部分應答率分別為50.0%(20/40)和37.5% (15/40)，均高于對照組的40.0%(16/40)和25.0%(10/40)，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；觀察組患者治療后的CLDQ量表各項評分均明顯高于對照組，差異均有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；觀察組治療后AST[(26.56±2.85)U/L]、ALT[(30.28±3.23)U/L]和GGT[(34.26±3.58)U/L]水平均顯著低于對照組(P＜0.01)；觀察組治療后血清中sPD-1和sΙCOS水平分別為(404.27±41.26)pg/mL和(35.78±3.91)pg/mL，均明顯低于對照組的(517.91±52.55)pg/mL和(44.36±4.56)pg/mL，差異均有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。結論ΙFNα-1b聯(lián)合替比夫定序貫治療乙型肝炎可明顯改善患者生活質量，提高應答總有效率，其抑制患者血清中sPD-1和sΙCOS水平表達可能在治療中發(fā)揮重要作用。

干擾素α-1b；替比夫定；慢性乙型肝炎；可溶性程序性死亡蛋白1；可溶性可誘導共刺激分子

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行，不同國家和地區(qū)HBV的感染強度呈差異化。調查顯示，我國現(xiàn)有病毒性肝病患者中乙型肝炎患者占80%以上[1]。HBV感染可引起肝衰竭、肝硬化等嚴重后果，部分慢性乙肝患者久治不愈甚至可發(fā)展為肝細胞癌[2]。目前，臨床尚無特效療法或藥物可阻止該病進程。研究顯示，HBV DNA的復制是慢性乙肝疾病進展的主因，故抗病毒治療尤為重要。普通干擾素作為抗乙肝病毒治療的一線藥物，可有效抑制病毒復制以及發(fā)揮免疫調節(jié)作用[3]。替比夫定為新型左旋核苷類藥物，能夠高度特異性抑制HBV復制，且避免損害正常細胞，是2010版《慢性乙型肝炎防治指南》推薦抗病毒的藥物[4]。筆者根據(jù)多年臨床實踐，應用ΙFNα-1b與替比夫定序貫治療慢性乙型肝炎患者，收效明顯，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院感染科2012年1月至2013年5月收治且符合納入標準的慢性乙型肝炎患者80例，按數(shù)字法隨機分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組患者中男性26例，女性14例；年齡30～41歲，平均(35.77±3.69)歲；病程4.5～6年，平均(5.35±0.82)年；對照組患者中男性24例，女性16例；年齡31～40歲，平均(36.21±3.76)歲；病程4～6.5 d，平均(5.27±0.79)年。兩組患者的性別、年齡以及病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。慢性乙型肝炎診斷標準：參照《慢性乙型肝炎防治指南》[5]制定標準，HBV DNA陽性≥6個月，HBV DNA載量≥1×104copies/mL。入選標準：①符合以上診斷標準者；②年齡20～60歲；③受試者知情，且簽署協(xié)議書者。排除標準：①妊娠或哺乳期女性；②精神病患者；③慢性重型肝炎或其他病毒肝炎重疊感染者；④合并心腦血管、肺、腎等系統(tǒng)嚴重疾病者；⑤正參與或近期參與其他臨床試驗者。

1.2 治療方法兩組患者均給予ΙFNα-1b(深圳科興生物工程有限公司，國藥準字H10960058)治療，50 g/次，隔日1次，肌內注射，兩組患者獲完全應答后分別給予不同鞏固治療。對照組患者繼續(xù)給予ΙFNα-1b鞏固治療，用量同前，療程12個月。觀察組患者則給予替比夫定(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20070028)600 mg口服，1次/d，療程12個月。

1.3 觀察指標①生活質量評價：參照慢性肝病量表(Chroniclive disease questionnaire，CLDQ)[6]標準；CLDQ問卷包括腹部癥狀(AS)、全身癥狀(SS)、乏力(FA)、活動(AC)、焦慮(WO)、情感功能(EF)6個方面共29個項目，每個項目分值范圍1～7分，得分越高，提示生活質量越好；于治療前后由經(jīng)專門培訓的肝病科醫(yī)師操作。②治療前后肝功能檢測：規(guī)抽取所有患者外周血，離心獲得血清，檢測指標包括門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)以及γ-谷氨酸酰基轉移酶(GGT)，在全自動生化分析儀上用酶法測定；③血清中可溶性程序性死亡蛋白1 (Soluble programmed death 1，sPD-1)和可溶性可誘導共刺激分子(Soluble inducible co-stimulator，sΙCOS)水平：常規(guī)抽取所有患者靜脈血約3 mL，采取酶聯(lián)免疫吸附(ELΙSA)法于治療前后測定，試劑盒由上海喬羽生物科技有限公司提供，實驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4 療效判斷標準參照《慢性乙型肝炎防治指南》[5]制定標準；HBV DNA陰轉：HBV DNA定量＜2.5 log10 copies/mL。HBeAg血清學轉換：HBeAg消失、出現(xiàn)HBe-Ab且HBV DNA定量＜2.5 log10 copies/mL。ALT復常：ALT＜1.0×ULN。①完全應答：以上3項同時具備。②部分應答：僅達上述3項中的1或2項。③無應答：未達到以上任何一項者。總有效率=完全應答率+部分應答率。

1.5 統(tǒng)計學方法應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)分析，計量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后的應答率比較觀察組患者治療后的應答總有效率為87.5%，明顯高于對照組的65.0%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.418，P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療后的應答率比較[例(%)]

2.2 兩組患者的CLDQ量表評分比較治療后兩組患者的CLDQ量表各項評分均明顯升高(P＜0.01)，且觀察組治療后CLDQ量表各項評分均明顯高于對照組，差異均有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，見表2。

表2 兩組患者的CLDQ量表評分比較(分，±s)

表2 兩組患者的CLDQ量表評分比較(分，±s)

注：與對照組治療后比較，aP＜0.01。

組別對照組(n=40)觀察組(n=40)時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值腹部癥狀(AS) 3.07±0.33 5.62±0.50 26.92＜0.01 3.10±0.35 6.43±0.66a28.22＜0.01全身癥狀(SS) 5.78±0.59 6.57±0.68 5.56＜0.01 5.80±0.61 7.69±0.78a11.98＜0.01乏力(FA) 4.18±0.43 5.28±0.54 5.57＜0.01 4.20±0.45 6.16±0.65a15.68＜0.01活動(AC) 3.13±0.34 4.22±0.44 12.40＜0.01 3.15±0.36 5.75±0.60a23.42＜0.01焦慮(WO) 3.82±0.41 5.91±0.62 17.86＜0.01 3.85±0.44 6.88±0.69a23.49＜0.01情感功能(EF) 2.71±0.29 4.51±0.48 20.29＜0.01 2.68±0.28 6.03±0.62a31.13＜0.01

2.3 兩組患者的ALT、AST和GGT比較治療后兩組患者的ALT、AST和GGT水平比治療前均明顯下降(P＜0.01)，且觀察組治療后AST、ALT和GGT水平均顯著低于對照組，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，見表3。

表3 兩組患者的ALT、AST和GGT水平比較(U/L，±s)

表3 兩組患者的ALT、AST和GGT水平比較(U/L，±s)

注：與對照組治療后比較，aP＜0.01。

組別GGT時間AST ALT對照組(n=40)92.75±9.41 47.40±4.88 27.07＜0.01 92.33±9.65 34.26±3.58a35.69＜0.01觀察組(n=40)治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值90.62±9.57 38.22±3.95 32.01＜0.01 91.03±9.63 26.56±2.85a40.60＜0.01 157.06±16.13 39.63±4.21 44.48＜0.01 156.94±16.35 30.28±3.23a48.07＜0.01

2.4 兩組患者血清中sPD-1和sΙCOS水平比較治療后兩組患者血清中的sPD-1和sΙCOS水平比治療前均明顯下降(P＜0.01)，且觀察組治療后血清中sPD-1和sΙCOS水平均明顯低于對照組，差異均有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，見表4。

表4 兩組患者血清中sPD-1和sICOS水平比較(pg/mL，)

3 討論

慢性乙型肝炎的臨床治療以抗病毒為主，而規(guī)范的抗病毒療法是獲得最佳療效的關鍵。干擾素和核苷類似物為目前國家批準和推薦應用藥物，其中干擾素的HBsAg清除率較高，療程有限且固定，且耐藥率較低，但是該藥易產(chǎn)生不良反應導致其臨床應用受到限制。替比夫定為快速、強效類抗病毒核苷類似物，在慢乙肝患者的生化學應答、病毒學應答、HbeAg血清學轉換以及藥物安全性等方面具有良好的療效[7]。研究發(fā)現(xiàn)，替比夫定治療HBeAg陽性CHB在12周、24周、48周時HBV DNA的陰轉率高于干擾素，但在48周時干擾素治療HBeAg血清學轉換率高于替比夫定[8]。其他臨床研究表明，相對于單純干擾素，干擾素α-2b與替比夫定序貫治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的完全應答率顯著升高[9]。因此，針對普通干擾素和替比夫定如何聯(lián)合治療方式是當前臨床考慮的重要問題。

筆者結合長期臨床實踐采用普通干擾素聯(lián)合替比夫定序貫治療，在給予ΙFNα-1b干預后，再采用替比夫定序貫鞏固治療取得良好療效。本組結果顯示：普通干擾素聯(lián)合替比夫定序貫治療(觀察組)患者的應答總有效率為87.5%，治療明顯高于對照組(65.0%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.418，P＜0.05)。提示了普通干擾素聯(lián)合替比夫定序貫治療慢性乙型肝炎療效優(yōu)于單純干擾素治療。為了進一步驗證以上療法的效果，筆者采用CLDQ量表評價其對慢性肝病患者生活質量的影響。CLDQ量表具有較好的可信度、內容效度、反應度及區(qū)分度，對乙型肝炎患者的生活質量及療效可進行有效評價[10]。本組結果顯示，兩組治療后CLDQ量表各項評分均明顯升高(P＜0.01)，普通干擾素聯(lián)合替比夫定序貫治療后觀察組CLDQ量表各項評分均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。因此，進一步提示了普通干擾素聯(lián)合替比夫定序貫治療對慢性乙型肝炎的療效優(yōu)于單純干擾素。

慢性乙型肝炎患者常伴有肝功能異常，而肝功能指標變化可直接反映患者肝臟組織病理學異常狀況[11]。既往研究也證實了干擾素和替比夫定對慢性乙型肝炎均有較好肝功能改善作用[12-13]。本研究結果發(fā)現(xiàn)，兩組治療后患者的ALT、AST和GGT水平比治療前均明顯下降(P＜0.01)；普通干擾素聯(lián)合替比夫定序貫治療后患者的AST、ALT和GGT水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。這提示了本治療可能通過改善患者肝功能而達到治療目的。

近年研究證實，ΙCOS和PD-1共刺激分子在調節(jié)細胞免疫反應中發(fā)揮著重要作用，其sΙCOS和sPD-1與免疫功能、T細胞的功能調節(jié)密切相關，參與了多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程[14-15]。慢性乙型肝炎患者外周血中sΙCOS和sPD-1水平異常增高，兩者在該病的發(fā)展過程中可能起到重要調節(jié)作用[16]。本組結果顯示，兩組治療后血清中sPD-1和sΙCOS水平比治療前均明顯下降(P＜0.01)；普通干擾素聯(lián)合替比夫定序貫治療后觀察組患者血清中sPD-1和sΙCOS水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。

綜上所述，相對于單純干擾素治療，普通干擾素聯(lián)合替比夫定序貫治療慢性乙型肝炎患者可顯著提高患者的應答總有效率，改善患者生活質量。抑制血清中sPD-1和sΙCOS的表達水平可能在上述治療中起到重要調控作用。

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Curative effect and mechanism analysis of ordinary interferon combined with telbivudine in sequentially treatingpatients with chronic hepatitis B.

CHEN Jun,ZHANG Ling-ling,LIU Jun-ying.Meishan City People's Hospital of Infectious Diseases,Meishan 620010,Sichuan,CHINA

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of ordinary interferon alpha-1b(ΙFNα-1b)combined with telbivudine in sequentially treating patients with chronic hepatitis B and its effect on serum soluble apoptosis protein 1(sPD-1)and soluble inducible costimulatory molecule(sΙCOS).MethodsAccording to the random number table method,a total of 80 eligible cases,who admitted to our hospital from January 2012 to May 2013,were randomly divided into control group and treatment group,with 40 cases in each group.Patients in both groups received ΙFNα-1b by intramuscular injection once every two days(50 g each time).The control group was given consolidation therapy of ΙFN α-1b for 12 months;The treatment group was given telbivudine in sequential treatment for 12 months(600 mg each time).Response rates after treatment were compared and serum sPD-1 and sΙCOS were detected in both groups before and after treatment.Ιndexes of liver function aspartate aminotransferase(AST),alanine aminotransferase(ALT),and γ-glutamyl transpeptidase(GGT)were measured in two groups.Life treatment evaluations in both groups were compared according to Chronic Liver Disease Questionnaire(CLDQ).ResultsComplete response rate[50.0%(20/40)] and part response rate[37.5%(15/40)]in treatment group were higher than those in control one[40.0%(16/40), 25.0%(10/40),respectively]with statistical difference(χ2=4.418,P＜0.05).After treatment,scores of CLDQ in treatment group were evidently higher than control one(P＜0.01);Levels of AST[(26.56±2.85)U/L],ALT[(30.28±3.23)U/L],and GGT[(34.26±3.58)U/L]in the treatment group were significantly lower than those in control group after treatment (P＜0.01).After treatment,levels of serum sPD-1[(404.27±41.26)pg/mL]and sΙCOS[(35.78±3.91)pg/mL]in the treatment group were obviously lower than control group[(517.91±52.55)pg/mL,(44.36±4.56)pg/mL,respectively] with statistical difference(P＜0.01).ConclusionOrdinary interferon combined with telbivudine in sequentially treating patients with chronic hepatitis B could notably improve patients'life quality and increase the response efficient rates. Ιts role may be related to suppressing the levels of sPD-1 and sΙCOS in serum.

Ιnterferon alpha-1b(ΙFN α-1b);Telbivudine;Chronic hepatitis B;Soluble apoptosis protein 1 (sPD-1);Soluble inducible costimulatory molecule(sΙCOS)

R512.6+2

A

1003—6350（2016）13—2104—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.13.014

2015-12-28)

陳俊。E-mail：255563412@qq.com