馬莉，符業(yè)陽(yáng)，劉月玲

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院心血管內(nèi)科1、藥學(xué)部2，廣東廣州510150)

注射用燈盞花素聯(lián)合華法林治療永久性心房顫動(dòng)隨機(jī)平行對(duì)照研究

馬莉1，符業(yè)陽(yáng)2，劉月玲2

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院心血管內(nèi)科1、藥學(xué)部2，廣東廣州510150)

目的研究注射用燈盞花素對(duì)華法林治療永久性心房顫動(dòng)時(shí)抗凝效果是否存在影響，為臨床合理使用華法林提供參考。方法收集我院2013年6月至2014年6月永久性心房顫動(dòng)且適合華法林抗凝治療的61例患者，服用華法林抗凝且穩(wěn)定達(dá)標(biāo)后，按照隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組31例和對(duì)照組30例，對(duì)照組單用華法林，觀察組在華法林的基礎(chǔ)上聯(lián)合注射用燈盞花素治療，每周分別檢測(cè)兩組患者的凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(ΙNR)，并記錄兩組患者的出血情況。結(jié)果兩組患者治療后出血發(fā)生率、停藥率、停藥次數(shù)、停藥天數(shù)和ΙNR超出目標(biāo)范圍的比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組患者治療后PT和ΙNR分別為(26.6±4.1)s和(2.5±0.4)，對(duì)照組分別為(21.6±4.3)s和(2.1±0.5)，觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組使用華法林劑量為(2.0±2.0)mg，對(duì)照組為(2.6±2.2)mg，觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論注射用燈盞花素能延長(zhǎng)永久性心房顫動(dòng)患者的PT，升高ΙNR，臨床聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)根據(jù)具體情況適當(dāng)調(diào)整華法林的劑量。

注射用燈盞花素；華法林；心房顫動(dòng)；抗凝治療；凝血酶原時(shí)間

心房顫動(dòng)是最常見(jiàn)的心律失常，其主要危害為腦卒中，具有發(fā)病率高、致死率高和復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，所以抗凝治療成為永久性心房顫動(dòng)患者治療策略的重點(diǎn)?？诜A法林抗凝治療是預(yù)防心房顫動(dòng)發(fā)生腦卒中最有效的手段。燈盞花素是菊科飛蓬屬植物燈盞花的提取物，其主要成分燈盞乙素具有抗凝、抗血栓形成、改善血液流變性及微循環(huán)、增加腦血流量、抗心肌缺血、提高機(jī)體耐缺氧能力等藥理作用，臨床主要用于治療冠心病、腦卒中等心腦血管疾病[1-5]。臨床治療心房顫動(dòng)時(shí)將華法林與注射用燈盞花素聯(lián)合使用，但究竟燈盞花素是否能影響華法林的抗凝效果，是否能增加出血時(shí)間鮮有報(bào)道。本文旨在研究注射用燈盞花素對(duì)華法林治療永久性心房顫動(dòng)時(shí)抗凝效果的影響，為臨床合理應(yīng)用華法林提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2013年6月至2014年6月在本院門(mén)診及住院治療的61例持續(xù)性心房顫動(dòng)患者，所有患者均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①房顫持續(xù)時(shí)間超過(guò)1年且經(jīng)復(fù)律與維持竇性心律治療無(wú)效者；②伴隨1個(gè)或以上血栓栓塞高危因素(既往有栓塞病史、瓣膜病、高血壓、糖尿病、老年患者、左心房擴(kuò)大、冠心病)；③未使用其他明顯影響華法林代謝的藥物；④排除嚴(yán)重肝腎功能不全，活動(dòng)性潰瘍，有出血傾向，已知華法林過(guò)敏者。61例患者中男性32例，女性29例，年齡49～89歲，平均(66.5±11.6)歲。其中≥75歲21例。所有患者凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(ΙNR)在口服華法林15 d之內(nèi)均達(dá)標(biāo)，按照隨機(jī)數(shù)表法隨機(jī)分為觀察組31例和對(duì)照組30例，兩組患者華法林抗凝治療穩(wěn)定達(dá)標(biāo)時(shí)的凝血酶原時(shí)間(PT)、ΙNR和口服華法林的劑量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者華法林抗凝治療穩(wěn)定達(dá)標(biāo)時(shí)的PT、INR和口服華法林劑量比較(±s)

表1 兩組患者華法林抗凝治療穩(wěn)定達(dá)標(biāo)時(shí)的PT、INR和口服華法林劑量比較(±s)

組別PT(s)ΙNR(%)華法林劑量(mg)對(duì)照組(n=30)觀察組(n=31) t值P值24.4±3.2 23.7±3.9 1.125 0.070 2.5±0.3 2.3±0.4 1.214 0.063 2.7±2.1 2.5±2.0 0.896 0.088

1.2 治療方法所有患者均服用華法林片(國(guó)藥準(zhǔn)字H1999369，購(gòu)自河南中杰藥業(yè)有限公司)抗凝治療，用藥前常規(guī)測(cè)定ΙNR，起始劑量為2.5 mg/d，根據(jù)ΙNR調(diào)整華法林劑量，服藥后每3 d檢測(cè)ΙNR，達(dá)標(biāo)以后每周檢測(cè)1次，根據(jù)ΙNR值及變化趨勢(shì)調(diào)整華法林用量，且ΙNR兩次達(dá)標(biāo)(ΙNR目標(biāo)值2.0～3.0，年齡≥75歲的患者ΙNR控制在1.5～2.5[6])后，華法林以相應(yīng)維持量繼續(xù)服用，對(duì)照組單用華法林，觀察組在華法林的基礎(chǔ)上聯(lián)合注射用燈盞花素(國(guó)藥準(zhǔn)字Z53020666，購(gòu)自昆明龍津藥業(yè)股份有限公司)50 mg/d，療程14 d。

1.3 觀察指標(biāo)每周檢測(cè)兩組患者的PT，ΙNR，并記錄兩組病人的終點(diǎn)事件及出血情況，如泌尿道、消化道、齒齦、鼻腔、皮下、顱內(nèi)出血等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的用藥安全性比較兩組患者治療后的出血發(fā)生率、停藥率、停藥次數(shù)、停藥時(shí)間和ΙNR超出目標(biāo)范圍的比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的用藥安全性比較(±s)

表2 兩組患者的用藥安全性比較(±s)

組別出血發(fā)生率[例(%)]停藥率[例(%)]停藥數(shù)(次)停藥時(shí)間(d) ΙNR超出目標(biāo)范圍的比例(%)對(duì)照組(n=30)觀察組(n=31) t/χ2值P值3(10.0) 2(6.5) 0.854 0.776 7(23.3) 12(38.7) 1.632 0.153 0.25±0.40 0.34±0.55 1.842 0.137 1.2±2.9 1.3±2.7 1.026 0.478 4.0±8.6 3.9±7.8 2.354 0.064

2.2 兩組患者的抗凝治療效果比較兩組患者最終檢測(cè)的數(shù)據(jù)分析顯示，觀察組PT、ΙNR高于對(duì)照組(P＜0.05)；華法林劑量低于對(duì)照組(P＜0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。將患者以75歲為界分為＜75歲和≥75歲組，結(jié)果顯示兩個(gè)年齡段內(nèi)觀察組患者的PT和ΙNR均顯著高于對(duì)照組，華法林的劑量顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4和表5。

表3 兩組患者的抗凝治療效果比較(±s)

表3 兩組患者的抗凝治療效果比較(±s)

組別PT(s)ΙNR(%)華法林劑量(mg)對(duì)照組(n=30)觀察組(n=31) t值P值21.6±4.3 26.6±4.1 -8.916＜0.001 2.1±0.5 2.5±0.4 3.535 0.009 2.6±2.2 2.0±2.0 3.838 0.007

表4 ＜75歲組患者的抗凝治療效果比較(±s)

表4 ＜75歲組患者的抗凝治療效果比較(±s)

組別PT(s)ΙNR(%)華法林劑量(mg)對(duì)照組(n=20)觀察組(n=20) t值P值22.5±4.4 28.0±4.2 -4.621＜0.001 2.1±0.5 2.6±0.4 4.864＜0.001 2.7±2.1 2.0±1.9 6.898＜0.001

表5 ≥75歲組患者的抗凝治療效果比較(±s)

表5 ≥75歲組患者的抗凝治療效果比較(±s)

組別對(duì)照組(n=10)觀察組(n=11) t值P值PT(秒) 21.7±2.2 25.1±3.8 4.196＜0.001 ΙNR(%) 1.9±0.4 2.3±0.4 5.110＜0.001華法林劑量(mg) 2.3±2.2 1.9±2.0 3.556 0.011

3 討論

3.1 燈盞花素聯(lián)合華法林抗凝能延長(zhǎng)PT燈盞花素的主要功效是活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)，對(duì)心腦血管有通痹解結(jié)之效。臨床常用于中風(fēng)后遺癥、冠心病、心絞痛、周?chē)懿　⒀o脈炎等，其作用機(jī)制之一是抗凝。燈盞花素能提高血漿組織型纖溶酶原激活物(tPA)的活性及降低其抑制物(PAΙ)的活性，從而有擴(kuò)張血管、抗凝、促進(jìn)纖溶、抗血栓的作用。王影等[7]研究發(fā)現(xiàn)燈盞花素通過(guò)影響PF3和凝血因子Ⅴ實(shí)現(xiàn)抗凝能顯著延長(zhǎng)CT、PT，并能顯著提高纖溶活性。而且燈盞花素能減少冠心病患者外周血小板CD63和CD62p的含量，可有效降低血小板的活化程度，降低血小板聚集性[8]。華法林通過(guò)抑制維生素K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ而發(fā)揮抗凝作用，同時(shí)能降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)。綜合燈盞花素與華法林的藥理作用來(lái)看，二者都具有抗凝的作用，都能減少外源性凝血關(guān)鍵因子血小板的聚集，二者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)PT延長(zhǎng)在理論上相符，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證明了二者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)PT延長(zhǎng)。

3.2 燈盞花素聯(lián)合華法林使ΙNR升臨床常以ΙNR作為調(diào)節(jié)華法林的用藥劑量的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，但是患者個(gè)體化差異導(dǎo)致對(duì)華法林的藥效反應(yīng)不同，采用統(tǒng)一的ΙNR標(biāo)準(zhǔn)較為合理[9]。對(duì)于需要華法林抗凝治療的患者，ΙNR降低會(huì)增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，ΙNR升高會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于老齡患者，需要適當(dāng)降低ΙNR的標(biāo)準(zhǔn)。本實(shí)驗(yàn)觀察組的結(jié)果顯示燈盞花素能升高患者的ΙNR，同時(shí)燈盞花素能延長(zhǎng)患者的PT，根據(jù)ΙNR的計(jì)算方法，我們猜想是否是燈盞花素增強(qiáng)了患者對(duì)華法林的敏感性，但是，目前燈盞花素的藥理作用機(jī)制還不夠完善，有待于進(jìn)一步的研究。

3.3 燈盞花素能協(xié)同華法林的抗凝治研究表明燈盞花素主要成分燈盞乙素在大鼠體內(nèi)主要為非肝微粒體細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系代謝[10]。華法林是由S-對(duì)映體和R-對(duì)映體組成的消旋化合物，兩種對(duì)映體都是經(jīng)過(guò)CYP450酶代謝。兩種藥物聯(lián)合使用時(shí)不會(huì)加重肝臟的代謝負(fù)擔(dān)。而且燈盞乙素具有擴(kuò)張腦血管、降低腦血管阻力、改善微循環(huán)，同時(shí)增加外周、冠脈和心肌血流量，抑制血小板聚集，增強(qiáng)纖溶性，降低血液黏滯度[11]。另外有研究顯示燈盞花素能以電壓依賴的方式阻斷心肌細(xì)胞膜上的鈣離子通道，使Ca2+內(nèi)流減少，從而產(chǎn)生抗心律失常的作用[12]?？梢?jiàn)，華法林治療的心房顫動(dòng)患者同時(shí)使用燈盞花素可以改善患者的心肌供血，且協(xié)同華法林的抗凝作用。中藥類抗凝藥物越來(lái)越受到臨床的重視[13]，其藥性緩和，不良反應(yīng)輕微，但是即使燈盞花素注射液的用量不大，但輸液時(shí)滴速過(guò)快，仍然會(huì)增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生的可能性[1]。所以臨床聯(lián)合燈盞花素與華法林使用時(shí)，要注意不良反應(yīng)的發(fā)生，并注意調(diào)整藥物進(jìn)入體內(nèi)的速度。

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Effect of breviscapine injection combined with warfarin on patients with permanent atrial fibrillation:Arandomized,parallel controlled clinical trial.

MA Li1,FU Ye-yang2,LIU Yue-ling2.Department of Internal Medicine-Cardiovascular1,Department of Pharmaceutical2,the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510150,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo study the anticoagulant effect of breviscapine injection combined with warfarin on patients with permanent atrial fibrillation,and provide reference for the clinical use of warfarin.MethodsA total of 61 cases of patients with permanent atrial fibrillation,who admitted to our hospital from June 2013 to June 2014,were suited for anticoagulant treatment with warfarin.After warfarin was used and meet stability standards,these patients were divided into the treatment group(n=31)and the control group(n=30)according to the random number method.The control group was treated with warfarin only,and breviscapine injection was added to the treatment group on the basis of warfarin.The prothrombin time(PT),international normalized ratio(ΙNR),and incidence of bleeding were detected and recorded for every week.ResultsThere was no significant difference between the two groups after treatment in the incidence of bleeding,the rate of drug withdrawal,the number of drug withdrawal,the number of drug withdrawal days and the proportion of ΙNR beyond the target range(P＞0.05).The PT of treatment group[(26.6±4.1)s]was significantly high-er than that of the control group[(21.6±4.3)s](P＜0.05);The ΙNR of treatment group(2.5±0.4)and was significantly higher than of the control group(2.1±0.5)(P＜0.05);The warfarin dose of the treatment group(2.0±2.0)mg was significantly lower than that of the control group(2.6±2.2)mg(P＜0.05).ConclusionThis study shows breviscapine injection can extend PT and raise ΙNR.When applying breviscapine injection combined with warfarin,we should adjust the dosage of warfarin depending on the situations.

Breviscapine injection;Warfarin;Atrial fibrillation;Anticoagulant therapy;Prothrombin time(PT)

R541.7+5

A

1003—6350（2016）13—2093—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.13.010

2015-11-20)

劉月玲。E-mail：liyeli136@sina.com