李金海，周林，徐冰，鄧賢權

(武漢大學人民醫(yī)院鐘祥醫(yī)院重癥醫(yī)學科1、檢驗科2，湖北鐘祥431900)

阿托伐他汀聯(lián)合美托洛爾治療膿毒癥相關性心肌損傷臨床療效觀察

李金海1，周林2，徐冰1，鄧賢權1

(武漢大學人民醫(yī)院鐘祥醫(yī)院重癥醫(yī)學科1、檢驗科2，湖北鐘祥431900)

目的觀察阿托伐他汀聯(lián)合美托洛爾治療膿毒癥相關性心肌損傷的臨床療效。方法選擇2014年2月至2015年12月鐘祥市人民醫(yī)院急診科、呼吸科及重癥醫(yī)學科收治的200例嚴重膿毒癥合并急性心肌損傷患者，按隨機數(shù)字表法分為A、B、C、D四組，每組各50例。A組接受常規(guī)治療及對癥處理；B組在A組治療基礎上加用阿托伐他??；C組在A組治療基礎上加用美托洛爾；D組在A組治療基礎上加用阿托伐他汀和美托洛爾。檢測四組患者治療前及治療5 d后的心肌肌鈣蛋白Ι(cTnΙ)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、鈉尿肽(BNP)以及超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(ΙL-6)濃度。結果治療前，各組患者cTnΙ、CK-MB、BNP、hs-CRP、TNF-α、ΙL-6水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后，各組患者cTnΙ、CK-MB、BNP、hs-CRP、TNF-α、ΙL-6水平較治療前均明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。與A組比較，B、C、D組患者cTnΙ[(1.60±0.42)、(1.54±0.41)、(1.04±0.42)vs(2.49±0.51)]、CK-MB[(39.38±5.74)、(37.91±5.62)、(28.91±5.62)vs(62.52±5.28)]、BNP [(855.58±69.13)、(804.91±69.62)、(658.26±57.62)vs(1 203.26±56.92)]、hs-CRP[(4.48±0.73)、(5.76±0.56)、(3.76±0.76) vs(6.65±0.71)]、TNF-α[(41.28±11.27)、(49.76±11.16)、(38.76±10.16)vs(63.28±10.26)]、ΙL-6[(31.27±4.59)、(36.76± 4.16)、（21.76±5.16）vs[46.48±4.83)]水平均降低，而D組各項指標降低更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療后，D組患者心功能改善更明顯(P＜0.05)。結論膿毒癥早期聯(lián)合使用阿托伐他汀和美托洛爾可以明顯減少膿毒癥患者心肌損傷程度，改善心臟功能。

阿托伐他汀鈣；美托洛爾；膿毒癥；心肌損傷；臨床療效

膿毒癥相關性心肌損傷是嚴重膿毒癥(Sepsis)及膿毒癥休克早期重要的并發(fā)癥，是造成膿毒癥預后不良的最主要因素之一。既往有研究表明，嚴重膿毒癥時體內炎癥反應失調、線粒體功能障礙、心肌細胞鈣超載、血管內皮細胞功能紊亂、血管緊張素系統(tǒng)(RAS)過度激活等因素相互作用，導致了膿毒癥誘導心肌損傷及心肌功能障礙，此類患者具有發(fā)病率高、病死率高的特點。因此，早期有效預防和治療膿毒癥相關性心肌損傷是治療膿毒癥的重要組成部分[1]?，F(xiàn)有研究認為他汀類藥物除調脂作用外，尚具有改善血管內皮功能、抑制炎癥反應、抗氧化、影響凝血機制等作用，具有心肌保護作用[2]。近年來，β受體阻滯劑在心肌保護方面的作用逐漸受到重視。嚴重膿毒癥患者早期聯(lián)合應用他汀類藥物和β受體阻滯劑是否能夠起到更有效的心肌保護作用，目前國內外尚缺乏臨床研究。因此，本研究采用阿托伐他汀鈣和美托洛爾兩種藥物，觀察分析聯(lián)合用藥對膿毒癥患者心肌損傷的保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2014年2月至2015年12月在我院急診科、呼吸科及重癥醫(yī)學科收治的嚴重膿毒癥合并心肌損傷患者200例。納入標準：①符合嚴重膿毒癥和膿毒癥休克診斷標準[3]；②動態(tài)心電圖具有急性冠脈綜合征患者心電動態(tài)變化；③心肌損傷標志物如cTnΙ、CK-MB升高＞2倍以上，且呈動態(tài)演變[4-5]。排除標準：①排除非感染原因如創(chuàng)傷引起的嚴重膿毒癥；②嚴重肝腎功能障礙；③妊娠、惡性腫瘤、嚴重心腦血管、消化、呼吸、血液、內分泌系統(tǒng)原發(fā)性疾病?；颊甙措S機數(shù)表法分為四組，每組各50例。A組(對照組)男性26例，女性24例，平均年齡(51.6±8.3)歲；B組(阿托伐他汀組)男性25例，女性25例，平均年齡(52.1± 5.8)歲；C組(美托洛爾組)男性27例，女性23例，平均年齡(51.6±5.8)歲。D組(阿托伐他汀聯(lián)合美托洛爾組)男性26例，女性24例，平均年齡(51.6±8.3)歲。四組患者的性別、年齡、基礎疾病、危險因素、急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法四組患者入院后依據(jù)2012年國際嚴重膿毒癥及膿毒癥性休克診療指南[3]給予早期積極的液體復蘇、經(jīng)驗性抗生素抗微生物治療以及血管活性藥物等對癥處理；B組患者在A組治療基礎上加用阿托伐他汀鈣，10 mg/d，口服或鼻飼給藥，初次給藥劑量加倍(20 mg/d)；C組患者在A組治療基礎上加用美托洛爾片，50 mg/次，2次/d，口服或鼻飼給藥；D組患者在A組治療基礎上加用阿托伐他汀和美托洛爾，用法和劑量同B組和C組。

1.3 觀察指標所有患者在治療前及治療后第5天采集靜脈血，使用全自動生化分析儀及配套試劑測定血清酶學指標：心肌肌鈣蛋白Ι(cTnΙ)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、鈉尿肽(BNP)，炎性指標：超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6 (ΙL-6)變化，同時監(jiān)測并記錄所有患者治療后第5天的心率、收縮壓、舒張壓及心臟指數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組內計量數(shù)據(jù)比較采用t檢驗，多組間計量數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析，其多重比較采用最小差異法檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組患者治療前、后心臟功能及炎性指標比較治療前，各組患者cTnΙ、CK-MB、BNP、hs-CRP、TNF-α、ΙL-6水平差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后，各組患者cTnΙ、CK-MB、BNP、hs-CRP、TNF-α、ΙL-6水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療后，B、C、D組患者cTnΙ、CK-MB、BNP、hs-CRP、TNF-α、ΙL-6水平較A組下降更明顯(P＜0.05)，D組較B、C組療效更顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1和表2。

表1 各組患者治療前后心臟功能及炎性指標比較(n=50，±s)

表1 各組患者治療前后心臟功能及炎性指標比較(n=50，±s)

組別A組B組C組D組時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值cTnΙ(mg/L) 4.94±0.58 2.49±0.51 22.43 0.031 4.91±0.62 1.60±0.42 31.25 0.021 4.93±0.61 1.54±0.41 32.61 0.022 4.91±0.60 1.04±0.42 37.36 0.018 CK-MB(μg/L) 167.36±23.61 62.52±5.28 30.64 0.023 165.85±21.59 39.38±5.74 40.03 0.017 164.91±22.62 37.91±5.62 38.53 0.019 165.91±23.62 28.91±5.62 39.90 0.018 BNP(ng/L) 2387.37±123.58 1203.26±56.92 61.54 0.014 2395.37±121.85 855.58±69.13 77.72 0.011 2407.01±122.62 804.91±69.62 80.34 0.008 2412.91±121.62 658.26±57.62 92.16 0.007 hs-CRP(mg/L) 12.54±3.27 6.65±0.71 12.45 0.039 12.76±3.16 4.48±0.73 18.05 0.032 12.61±3.10 5.76±0.56 15.38 0.034 12.66±3.26 3.76±0.76 18.80 0.032 ΙL-6(μg/L) 69.37±13.48 46.48±4.83 11.30 0.042 71.04±12.49 31.27±4.59 21.13 0.031 72.76±13.16 36.76±4.16 18.44 0.032 72.76±13.16 21.76±5.16 25.51 0.029 TNF-α(ng/L) 93.02±11.27 63.28±10.26 13.80 0.037 91.38±10.28 41.28±11.27 23.22 0.030 92.76±11.16 49.76±11.16 19.27 0.032 92.56±10.16 38.76±10.16 26.48 0.029

表2 各組患者治療后心臟功能及炎性指標比較(n=50±s)

表2 各組患者治療后心臟功能及炎性指標比較(n=50±s)

注：與A組比較，aP＜0.05，與D組比較，bP＜0.05。

組別A組B組C組D組F值P值TNF-α(ng/L) 63.28±10.26 41.28±11.27ab49.76±11.16ab38.76±10.16a53.16 0.000 cTnΙ(mg/L) 2.49±0.51 1.60±0.42ab1.54±0.41ab1.04±0.42a93.13 0.000 CK-MB(μg/L) 62.52±5.28 39.38±5.74ab37.91±5.62ab28.91±5.62a331.10 0.000 BNP(ng/L) 1203.26±56.92 855.58±69.13ab804.91±69.62ab658.26±57.62a658.60 0.000 hs-CRP(mg/L) 6.65±0.71 4.48±0.73ab5.76±0.56ab3.76±0.76a173.00 0.000 ΙL-6(μg/L) 46.48±4.83 31.27±4.59ab36.76±4.16ab21.76±5.16a242.00 0.000

2.2 各組患者心功能指標比較與A組比較，B、C、D組心率、收縮壓及心臟指數(shù)均明顯降低(P＜0.05)，與B、C組比較，D組心功能指標改善更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 各組患者心率、收縮壓、舒張壓及心臟指數(shù)比較(n=50，±s)

表3 各組患者心率、收縮壓、舒張壓及心臟指數(shù)比較(n=50，±s)

注：與A組比較，aP＜0.05，與D組比較，bP＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

組別心臟指數(shù)[L/(min·m2)]例數(shù)心率(次/min)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg) 4.3±01.0 3.8±1.0ab3.3±0.8ab3.2±0.6a17.11 0.000 A組B組C組D組F值P值50 50 50 50 105.2±9.8 98.8±12.4ab95.2±5.8ab90.2±6.8a24.16 0.000 114.5±12.2 113.6±14.5ab108.5±10.2ab102.5±11.2a10.36 0.000 61.0±5.2 61.0±5.1 61.3±5.1 61.3±5.2 0.056 0.9823

3 討論

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應綜合征，是各種損傷、創(chuàng)傷、燒傷、休克及外科大手術后常見的并發(fā)癥，隨病情進展可導致膿毒癥休克和多器官功能障礙綜合征(MODS)，而心肌損傷則是膿毒癥重要并發(fā)癥。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥早期即存在心肌損傷，且發(fā)病率高達50%[6]。目前普遍觀點認為，有多種機制參與了膿毒癥相關性心肌損傷的病理生理過程，其中體內炎癥介質和細胞因子反應失調、交感神經(jīng)興奮及血管內皮功能紊亂成為膿毒癥心肌損傷的關鍵因素[1]，因此，采取積極干預措施抑制炎癥反應，拮抗交感神經(jīng)興奮，穩(wěn)定或改善內皮功能為膿毒癥心肌損傷的治療提供了新的理論依據(jù)。

阿托伐他汀鈣屬于選擇性3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是目前臨床上應用最廣泛的強效血管內皮細胞穩(wěn)定劑，除調脂、改善血管內皮功能、抗氧化、影響凝血機制等作用外[2，7]，尚具有抑制炎癥反應的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀鈣可抑制TNF-α、ΙL-1等炎癥因子的釋放，進而減輕心肌功能的抑制和心肌損傷[8]。王之余等[9]通過膿毒癥大鼠實驗，證明阿托伐他汀可以通過抑制TNF-α的表達，減輕心肌炎癥反應，起到保護心肌的作用。本研究中，B組患者血清TNF-α、ΙL-6、cTnΙ、CK-MB水平較A組均顯著降低，表明阿托伐他汀鈣具有一定心肌保護作用，其機制可能與抑制炎癥反應有關。

美托洛爾屬于高度選擇性β1受體阻滯劑，可通過抑制腎上腺素能受體，減慢心率、抑制心肌收縮、降低心肌耗氧量、改善左室舒張功能，阻斷兒茶酚胺對心肌的毒性作用[10-11]。目前有研究證實，美托洛爾尚具有抑制炎癥反應的作用，李志強等[12]研究發(fā)現(xiàn)，美托洛爾具有對抗膿毒癥大鼠心肌細胞調亡的作用，其機制可能與抑制細胞因子、減輕心肌炎癥反應有關。王曉鵬等[13]通過膿毒癥大鼠研究發(fā)現(xiàn)，美托洛爾可通過抑制TNF-α及NF-κB的表達，起到保護膿毒癥大鼠心肌的作用。Personett等[14]研究發(fā)現(xiàn)，美托洛爾可通過抑制交感神經(jīng)和中性粒細胞激活，減輕鈣超載，達到抗凋亡作用。prabhu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，美托洛爾可選擇性降低心肌梗死后有左心室心功能不全的大鼠心肌TNF-α和ΙL-1β的表達。程翔等[16]認為美托洛爾治療心肌梗死，有效改善心功能的機制與其降低心肌細胞促炎因子TNF-α、ΙL-1β、ΙL-6和升高抗炎因子ΙL-10的免疫藥理有關。在本研究中，C組患者血清TNF-α、ΙL-6、cTnΙ、CK-MB水平較A組均顯著降低，表明美托洛爾可能通過抑制促炎因子TNF-α、ΙL-6的產(chǎn)生，阻斷瀑布式炎癥反應，從而發(fā)揮心肌保護作用。

本研究結果顯示，四組患者治療前血清cTnΙ、CK-MB水平升高，表明膿毒癥時確有心肌損傷，治療后B、C、D組患者血清cTnΙ、CK-MB水平明顯降低，表明使用美托洛爾、阿托伐他汀及聯(lián)合用藥后可以減輕心肌的損傷情況。同時，治療后，B、C、D組患者血清TNF-α、ΙL-6水平較A組患者明顯降低，表明美托洛爾、阿托伐他汀及聯(lián)合用藥降低了膿毒癥時炎癥反應。膿毒癥發(fā)生時，體內內毒素大量增加，刺激了炎癥細胞因子的大量釋放，其中，TNF-α是膿毒癥中重要的促炎因子，在炎癥反應中，其具有始動作用，可誘導ΙL-1的產(chǎn)生和釋放，ΙL-1又可誘導ΙL-6、TNF-α等多種細胞因子的釋放，逐層引起瀑布式炎癥反應。而膿毒癥相關性心肌損傷與炎癥因子的大量產(chǎn)生和釋放密切相關，有研究發(fā)現(xiàn)，嚴重燒傷后膿毒癥患者的血清TNF-α及ΙL水平均升高，且與血清心肌酶與cTnΙ的變化呈正相關，提示膿毒癥后產(chǎn)生的大量炎癥因子在心肌損傷中起著重要的作用。因此，可通過抑制膿毒癥時炎癥介質的大量產(chǎn)生和釋放來減輕心肌損傷是可行的。在本研究中，治療組使用美托洛爾、阿托伐他汀及聯(lián)合用藥均降低了TNF-α、ΙL-6、cTnΙ、CK-MB水平，減輕了心肌損傷。同時，D組與B、C組比較，心肌酶學、炎性反應指標及心臟功能均有更明顯的改善，表明聯(lián)合用藥對膿毒癥心肌損傷保護作用效果更明顯。

綜上所述，在膿毒癥早期，聯(lián)合使用美托洛爾和阿托伐他汀可以明顯改善心功能，減少心肌損傷，具有顯著的心肌保護作用。分析其機制可能與聯(lián)合用藥通過發(fā)揮協(xié)同作用，減輕炎癥反應，拮抗交感神經(jīng)興奮，穩(wěn)定或改善血管內皮細胞功能有關。

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Clinical effect of atorvastatin calcium combined with metoprolol in the treatment of myocardial injury in patientswith severe sepsis.

LI Jin-hai1,ZHOU Lin2,XU Bing1,DENG Xian-quan1.Department of Intensive Care Unit1，Department of Clinical Laboratory Science2,Zhongxiang People's Hospital of Renmin Hospital of Wuhan University, Zhongxiang 431900,Hubei,CHINA

ObjectiveTo explore the effects of atorvastatin calcium combined with metoprolol in the treatment of myocardial injury in patients with severe sepsis.MethodsA total of 200 patients with severe sepsis complicated with myocardial damage admitted in Department of Emergency,Department of Respiration and Department of Ιntensive Care Unit in Zhongxiang People's Hospital were selected from Feb.2014 to Dec.2015.All patients were divided intogroup A,B,C and D by random number table,with 50 patients in each group.Group A received conventional and symptomatic treatment,while group B,group C,group D were treated with additional atorvastatin,additional metoprolol,and additional atorvastatin and metoprolol on the basis of group A,respectively.Before treatment and after treatment for 5 d, the concentrations of cardiac troponin Ι(cTnΙ),creatine kinase isoenzyme MB(CK-MB),brain natriuretic peptide(BNP) and hypersensitive C-reactive protein(hs-CRP),tumor necrosis factor alpha(TNF-α),interleukin-6(ΙL-6)were detected in the four groups.ResultsBefore treatment,there were no significant differences in cTnΙ,CK-MB,BNP,hs-CRP, TNF-α and ΙL-6 between the four groups(P＞0.05).After treatment,the serum concentrations of cTnΙ,CK-MB,BNP, hs-CRP,TNF-α and ΙL-6 were significantly decreased than those before treatment(P＜0.05).Compared with group A, the serum concentrations of cTnΙ,CK-MB,BNP,hs-CRP,TNF-α and ΙL-6 were significantly decreased in group B, group C and group D[(1.60±0.42),(1.54±0.41),(1.04±0.42)vs(2.49±0.51)];[(39.38±5.74),(37.91±5.62),(28.91±5.62) vs(62.52±5.28)];[(855.58±69.13),(804.91±69.62),(658.26±57.62)vs(1203.26±56.92)];[(4.48±0.73),(5.76±0.56), (3.76±0.76)vs(6.65±0.71)];[(41.28±11.27),(49.76±11.16),(38.76±10.16)vs(63.28±10.26)];[(31.27±4.59),(36.76± 4.16),(21.76±5.16)vs(46.48±4.83)].However,the indicators of group D decreased more significantly,and the difference was statistically significant(P＜0.05).After treatment,the cardiac function improved significantly in group D(P＜0.05).ConclusionAtorvastatin calcium combined with metoprolol can significantly reduce the severity of myocardial injury in patients with sepsis,and also improve heart function.

Atorvastatin calcium;Metoprolol;Sepsis;Myocardial injury;Clinical effect

R631+.2

A

1003—6350（2016）13—2087—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.13.008

2015-12-14)

李金海。E-mail:15827867738@163.com