許崢嶸，衛(wèi)志鋒，武艷麗，胡麗梅，張秋子

(1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 張家口 075000；3.天津市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300010)

2型糖尿病腎病患者血清生長分化因子-15的表達(dá)及其臨床意義

許崢嶸1，衛(wèi)志鋒2，武艷麗3，胡麗梅1，張秋子1

(1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 張家口 075000；3.天津市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300010)

目的 探討2型糖尿病腎病患者血清生長分化因子-15(GDF-15)的表達(dá)情況及臨床意義。方法選擇2011年12月至2015年2月在我院內(nèi)分泌科進(jìn)行治療的2型糖尿病患者520例，根據(jù)尿白蛋白的含量水平分為正常白蛋白尿組(n=192)和微量白蛋白尿組(n=185)以及大量白蛋白尿組(n=143)，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測并比較每組患者的血清GDF-15水平。結(jié)果正常白蛋白尿組患者血清GDF-15為(704.5±82.5)pg/ml，微量白蛋白尿組患者為(864.0±85.4)pg/ml，大量白蛋白尿組患者為(1 773.9±113.5)pg/ml。正常白蛋白尿組和微量白蛋白尿組患者的血清GDF-15水平明顯低于大量白蛋白尿組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；微量白蛋白尿組的血清GDF-15水平明顯高于正常白蛋白尿組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。多元線形回歸分析顯示，微量白蛋白(mAlb)與白蛋白(Alb)呈負(fù)相關(guān)，與GDF-15呈正相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論2型糖尿病腎病患者在臨床的不同時刻血清GDF-15也會發(fā)生變化，患者血清GDF-15的高表達(dá)對病情的診斷和預(yù)后評價具有重要價值。

2型糖尿病腎??；生長分化因子-15；表達(dá)；臨床意義

2型糖尿病腎病是2型糖尿病特異性微血管并發(fā)癥，也是患者常見的慢性并發(fā)癥之一[1]。根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)[2]，約有20%的2型糖尿病患者會發(fā)生糖尿病腎病，且其患病人數(shù)逐年增多。以往對2型糖尿病腎病的腎損害情況一般使用尿微量白蛋白(mAlb)進(jìn)行預(yù)測[3]。近年來，有關(guān)生長分化因子-15 (GDF-15)作為一種新型血管疾病標(biāo)志物引起了學(xué)者們廣泛關(guān)注。GDF15是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族成員之一，目前已有研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧、缺血、炎癥以及心力衰竭時血清GDF-15表達(dá)水平升高，但對2型糖尿病腎病治療中GDF-15表達(dá)情況報(bào)道較少[4]。為探討2型糖尿病腎病患者血清GDF-15表達(dá)情況及其臨床意義，筆者進(jìn)行了相關(guān)研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年12月至2015年2月在我院內(nèi)分泌科就診的2型糖尿病患者520例，患者均符合1999年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。將520例2型糖尿病患者根據(jù)尿白蛋白的含量水平分為正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組。正常白蛋白尿組192例，其中女性85例，男性107例，年齡32～73歲，平均(54.4±8.2)歲，mAlb＜30 mg/24 h；微量白蛋白尿組185例，其中女性80例，男性105例，年齡32～74歲，平均(53.8±6.3)歲，30 mg/24 h≤mAlb＜ 300 mg/24 h；大量白蛋白尿組143例，其中女性59例，男性84例，年齡33～72歲，平均(53.9±9.8)歲，mAlb≥300 mg/24 h。三組患者的年齡、計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 收集數(shù)據(jù) 測量各組患者身高、體重、收縮壓、體重指數(shù)(BMI)。同時，記錄患者的一般并發(fā)癥情況。

1.2.2 收集標(biāo)本 各組患者空腹情況下實(shí)施抽靜脈血3 ml，并根據(jù)試劑盒的要求將其放置于普通的干燥試管內(nèi)，檢測三組患者的血脂、糖化血紅蛋白、空腹血漿葡萄糖以及肝腎功能等。同時還要留下血樣，在靜止后1 h左右進(jìn)行血清分離，保存溫度為-80℃，以方便進(jìn)行血清肌酐(sCr)、白蛋白(Alb)、生長分化因子-15(GDF-15)水平腎小球?yàn)V過率(eGFR)測定。

1.2.3 檢測方法 采用雙抗體夾心ELISA法檢測血清GDF-15水平，選用武漢博士德生物工程有限公司的試劑盒，在使用過程中要遵照說明書實(shí)施，OD值的測定使用Multiskan Mk3，并對血脂、糖化血紅蛋白、空腹血漿葡萄糖以及肝腎功能等進(jìn)行檢測。應(yīng)用美國雅培公司全自動生化儀C8000測定sCr和Alb，選用四川邁克生物科技有限公司的試劑盒。并根據(jù)sCr自動計(jì)算eGFR。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察三組患者GDF-15濃度變化情況，并分析腎損害程度與血清GDF-15水平的相關(guān)性。

1.4 評定方法 GDF-15評定標(biāo)準(zhǔn)為＜1 200 ng/L為正常，輕度升高為1 200～1 800 ng/L，明顯升高為＞1 800 ng/L。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSSl5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，所有計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，若方差不齊采用t′檢驗(yàn)。多組間比較采用方差分析，進(jìn)一步兩組比較采用LSD和SNK檢驗(yàn)，相關(guān)性采用多元線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者的臨床資料比較 大量白蛋白尿組、微量白蛋白尿組eGFR、Alb顯著低于正常白蛋白尿組，血清GDF-15水平顯著高于正常白蛋白尿組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；微量白蛋白尿組eGFR、Alb顯著低于正常白蛋白尿組，血清GDF-15水平顯著高于正常白蛋白尿組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 三組患者的臨床資料比較(±s)

表1 三組患者的臨床資料比較(±s)

注：與正常白蛋白尿組比較，aP＜0.05；與微量白蛋白尿組比較，bP＜0.05。

組別正常白蛋白尿組微量白蛋白尿組大量白蛋白尿組F值P值GDF-15(pg/ml) 704.5±82.5 864.0±85.4a1773.9±113.5ab12.975 0.008例數(shù)192 185 143 BMI(kg/m2) 23.9±3.2 25.1±3.3 24.6±3.3 2.097 0.462 sCr(μmol/L) 73±22 81±29a118±51ab12.634 0.000 eGFR(ml·min-1·1.73 m-2) 102.6±18.2 81.0±12.3a54.8±8.8ab14.453 0.000 Alb(g/L) 40.5±4.2 39.5±3.4a33.1±7.0ab6.367 0.045 HDL(mmol/L) 1.01±0.08 1.00±0.05 1.16±0.05ab3.932 0.048

2.2 mAlb為自變量的多元線性回歸分析 經(jīng)過數(shù)據(jù)對比分析后發(fā)現(xiàn)，mAlb與Alb呈負(fù)相關(guān)，與GDF-15呈正相關(guān)(P＜0.05)。回歸方程為mAlb= 4 138.53-120.07Alb+0.34 GDF-15，見表2。

表2 mAlb為自變量的多元線性回歸分析

3 討 論

糖尿病腎病是2型糖尿病患者重要的微血管并發(fā)癥之一，也是造成終末期腎病的首位原因[5]。目前研究認(rèn)為，糖尿病腎病主要由于腎小球系膜細(xì)胞增生，毛細(xì)血管壁增厚所致，其中血管再生扮演著重要角色。GDF-15屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β的一種，在生理情況下GDF-15在前列腺和胎盤中的表達(dá)較高，在其他組織器官中的表達(dá)較低[6]。而在缺氧、缺血、炎癥以及腫瘤等病理情況下也可出現(xiàn)高表達(dá)，表達(dá)高是由于受到了保護(hù)因子(P53、AP1)的影響。同時，GDF-15作用于病變部位的TGF-β受體，起到抗炎等保護(hù)作用[7-8]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15在腎臟病變時表達(dá)水平增加，其水平與腎小球功能存在一定的關(guān)系。而糖尿病腎病是2型糖尿病患者重要的微血管并發(fā)癥之一，也可能引起GDF-15的變化[9]。

本研究應(yīng)用ELISA法對于不同臨床階段糖尿病腎病患者進(jìn)行檢測，結(jié)果大量白蛋白尿組、微量白蛋白尿組eGFR、Alb顯著低于正常白蛋白尿組，血清GDF-15水平顯著高于正常白蛋白尿組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；微量白蛋白尿組eGFR、Alb顯著低于正常白蛋白尿組，血清GDF-15水平顯著高于正常白蛋白尿組。表明在糖尿病腎病患者的早期和糖尿病腎病患者GDF-15水平異常升高。目前已有研究表明血糖升高可以引起GDF-15水平升高。由于高血糖具有細(xì)胞毒性可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，激活A(yù)kt途徑，而GDF-15與高血糖對細(xì)胞內(nèi)皮損傷有共同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，因此在糖尿病腎病患者中可以發(fā)生GDF-15水平異常升高[10]。另一方面，糖尿病腎病患者發(fā)生血管內(nèi)皮損傷可以引起腎臟血管內(nèi)皮脂質(zhì)沉積，引起GDF-15水平異常升高[11]。本研究還對GDF-15相關(guān)性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示mAlb與Alb呈負(fù)相關(guān)，與GDF-15呈正相關(guān)。提示通過對2型糖尿病患者血清GDF-15水平的檢測可以對糖尿病腎病的診斷和評估有重要作用。以往對于2型糖尿病腎病的腎損害情況的預(yù)測，可以使用尿微量白蛋白(mAlb)進(jìn)行預(yù)測，但由于部分2型糖尿病患者在mAlb升高之前已有GFR的下降，或者在患者進(jìn)行藥物治療后mAlb明顯改善，但患者器質(zhì)性病變?nèi)匀淮嬖?，給糖尿病腎病的診斷和治療帶來了困難[12]。而GDF-15可以反映器官的炎癥反應(yīng)情況和血管病變情況，可以有效避免藥物治療帶來的假陰性，同時GDF-15敏感性也較mAlb高，這對糖尿病腎病的診斷和評估有重要應(yīng)用價值[13]。

綜上所述，2型糖尿病腎病患者在臨床的不同時刻血清GDF-15也會發(fā)生變化，患者血清GDF-15的高表達(dá)情況對病情的診斷、評價具有重要價值。

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Expression and clinical significance of growth differentiation factor-15 in serum of patients with type 2 diabetic nephropathy.

XU Zheng-rong1,WEI Zhi-feng2,WU Yan-li3,HU Li-mei1,ZHANG Qiu-zi1.1.Department of Endocrinology,the First Affiliated Hospital of Hebei North University,Zhangjiakou 075000,Hebei,CHINA;2.Department of Nephrology,the First Affiliated Hospital of Hebei North University,Zhangjiakou 075000,Hebei,CHINA;3.Department of Endocrinology,Tianjin Second Hospital,Tianjin 300010,CHINA

ObjectiveTo investigate the expression and clinical significance of growth differentiation factor-15(GDF-15)in the serum of patients with type 2 diabetic nephropathy.MethodsA total of 520 patients with type 2 diabetic nephropathy in Department of Endocrinology in our hospital from December 2011 to February 2015 were selected and divided into normal albuminuria group(n=192)and microalbuminuria group(n=185)and mass albuminuria group (n=143)according to the levels of albumin.Enzyme linked immunosorbent assay(ELISA)was used to detect the levels of serum GDF-15,which were compared between the three groups.ResultsThe level of GDF-15 was(704.5±82.5)pg/ml in normal albuminuria group,(864.0±85.4)pg/ml in microalbuminuria group,and(1 773.9±113.5)pg/ml in mass albuminuria group.The level in normal albuminuria group and microalbuminuria group was significantly lower than that in mass albuminuria group(P＜0.05),and the level in microalbuminuria group was significantly higher than that in normal albuminuria group(P＜0.05).Multiple linear regression analysis showed that mAlb was negatively correlated with Alb and positively correlated with GDF-15(P＜0.05).ConclusionSerum GDF-15 may change at different clinical time points in the patients with type 2 diabetic nephropathy,and high expression of GDF-15 has great value in evaluating the diagnosis and prognosis.

Type 2 diabetic nephropathy;Growth differentiation factor-5;Expression;Clinical significance

R587.2

A

1003—6350（2016）05—0717—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.05.010

2015-04-9)

河北省張家口市科技攻關(guān)項(xiàng)目（編號：1321100D）

許崢嶸。E-mail：xuzhengrong3@126.com