顧銳龍，趙婧

(南通市疾病預防控制中心皮膚病性病防治所，江蘇南通226006)

Q開關Nd:YAG 1064 nm激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片治療黃褐斑療效觀察

顧銳龍，趙婧

(南通市疾病預防控制中心皮膚病性病防治所，江蘇南通226006)

目的觀察Q開關Nd:YAG 1 064 nm激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片治療黃褐斑的臨床效果。方法選取2012年6月至2013年4月到我所門診就診的黃褐斑患者80例，隨機分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組采用Q開關Nd:YAG 1 064 nm激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸片口服治療。口服劑量為每次250 mg，一天兩次，連服6個月；對照組只接受Q開關Nd:YAG激光治療。每2周治療1次，共12次。兩組均分別于第8、16、24周評價臨床療效。結果24周時觀察組基本治愈率為27.5%，總有效率為75%；對照組基本治愈率為12.5%，總有效率為35.0%，兩組療效比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結論Q開關Nd:YAG 1064nm激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片治療黃褐斑有較好的臨床療效，具有良好的應用和推廣價值。

黃褐斑；氨甲環(huán)酸片；Q開關Nd:YAG1064nm激光

黃褐斑(Melasma or chloasma)是亞洲人面部常見且難治的色素性皮膚病之一，多見于青壯年女性，男性也可發(fā)病，男女比例約為1:9[1]。好發(fā)于兩面頰部、眉上、額部、上唇及下頜處，為深淺不一的黃褐色斑。鼻背部有色素斑，兩面頰有色素斑，呈蝶形分布。它可以分為面中央型、顴骨部型和下頜部型，慢性經(jīng)過，無自覺癥狀。傳統(tǒng)的治療方法有外用脫色劑，皮膚磨削術，外用化學剝脫劑等，但其療效均不能令人滿意，且這些方法均屬剝脫性方式，治療后容易產(chǎn)生感染、炎癥后色素沉著、色素不均等并發(fā)癥。隨著醫(yī)學水平的不斷發(fā)展，激光技術逐漸取代傳統(tǒng)治療方法應用到黃褐斑的治療中，如各種Q開關激光(波長532 nm、694 nm、755 nm和1 064 nm)、強脈沖光及點陣激光等。雖然激光技術對黃褐斑的治療取得了一定的療效，但效果不一。近年來，有學者報道口服氨甲環(huán)酸片治療黃褐斑取得了良好的療效[2]。2012年6月至2013年4月，筆者使用Q開關Nd:YAG 1 064 nm激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸片口服治療黃褐斑患者40例，療效顯著，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料隨機選取來自本單位門診就診的黃褐斑患者80例，診斷標準參照中國中西醫(yī)結合學會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學組2003年擬定的《黃褐斑的診斷和療效標準》[3]。患者年齡33～50歲，平均42.5歲；黃褐斑面積為1.2 cm×0.8 cm～6.4 cm×5.0 cm；皮損主要位于雙顴、兩頰、眶周及鼻部等部位，為對稱分布、面積大小不等、形狀不規(guī)則的黃褐色斑片；病程1～15年，平均4.6年。隨機將患者分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組使用Q開關Nd:YAG 1 064 nm激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片治療，對照組只使用Q關Nd:YAG激光治療。

1.2 排除標準(1)光敏感者；(2)瘢痕體質及嚴重免疫功能低下者；(3)有凝血傾向及嚴重心、腦血管等疾病患者；(4)孕婦及哺乳期婦女；(5)半年內服用過維A酸類藥物；(6)近3個月內曾系統(tǒng)應用治療黃褐斑藥物者；(7)不能完成療程及有心理障礙者。

1.3 儀器及藥物采用QY-520A型Q開關Nd: YAG激光治療儀(安徽合肥廣安科技開發(fā)責任有限公司)，治療波長為1 064 nm，光斑直徑6～8 mm，能量密度400～450 mJ/cm2，頻率5～10 Hz。氨甲環(huán)酸片(日本第一制藥廠，商品名：妥塞敏)，0.5 g/片。

1.4 治療方法所有患者在治療前均經(jīng)過充分溝通，征得其同意后簽署知情同意書并拍照存檔。所有患者均接受Q開關1 064 nm治療。將5%復方利多卡因乳膏涂于患處并覆蓋透明膜60～90 min后擦凈殘留藥膏?；颊呷∈孢m位平臥，囑其閉眼并佩戴護目鏡，用生理鹽水清潔皮損處，根據(jù)患者的膚質及皮損的顏色深淺調節(jié)能量密度。一般膚色或皮損顏色越深的患者能量密度應適當降低，顏色越淺的則可適當調高。操作時手具與皮損垂直，治療頭距離皮損10～12 mm，治療時先從小面積開始，逐漸調整劑量，以激光照射區(qū)即刻輕度發(fā)紅即可，然后進行大面積治療，共2～3次。每2周1次，共治療12次。原則上每次可根據(jù)上次治療反應來調整參數(shù)。觀察組同時加口服氨甲環(huán)酸片，每次250 mg，每日2次，連服6個月，并且每3個月囑患者進行凝血功能檢查。激光治療后立即用膠原貼面膜進行冷敷30～60 min，并且告知患者3～5 d內避免用力揉搓創(chuàng)面處，避免日曬及劇烈運動，1周內禁用化妝品以避免創(chuàng)面色素沉著。

1.5 療效判定兩組患者分別于治療期間密切觀察所產(chǎn)生的不良反應，并于療程第8、16、24周根據(jù)黃褐斑的療效標準[3]判斷療效。痊愈：肉眼視色素斑消退面積≥90%，顏色基本消失；顯效：色素斑消退≥60%，顏色明顯變淡；好轉：色素斑消退≥30%，顏色變淡；無效：色素斑消退面積＜30%，顏色變化不明顯。其中，總有效率=(基本治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)× 100%。隨訪6個月觀察治療前后色斑減輕情況。

1.6 統(tǒng)計學方法應用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，兩組間總有效率和不良反應發(fā)生率及復發(fā)率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療結果治療8周時，觀察組與對照組的總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.726，P=0.189＞0.05)；12周時，兩組的總有效率為62.5%，明顯高于對照組的30.0%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.498，P=0.004＜0.05)；24周時，觀察組的總有效率為75.0%，明顯高高于對照組的35.0%，差異有顯著統(tǒng)計學意義(χ2= 12.929，P=0.000＜0.01)，見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較[例（%）]

2.2 不良反應及隨訪情況觀察組和對照組在接受第一次激光治療后各分別有3例和4例患者面部出現(xiàn)了輕度過敏反應(χ2=0.019，P＞0.05)，表現(xiàn)為治療區(qū)出現(xiàn)少量紅色丘疹和風團，予膠原貼面膜冷敷30～60 min后過敏癥狀均消退。同時兩組分別有2例和9例患者出現(xiàn)了短暫的炎癥后色素沉著斑(χ2=3.794，P＜0.05)，未處理，均在3個月后自然消退。觀察組口服氨甲環(huán)酸出現(xiàn)了8例不良反應：有5例患者分別在服用3～7 d后出現(xiàn)了程度不等的胃腸道反應，囑其改餐后服用后癥狀均明顯減輕；有3例患者出現(xiàn)了月經(jīng)推遲并伴隨經(jīng)量的減少，囑其經(jīng)期暫?？诜奔篆h(huán)酸后恢復正常。隨訪6個月發(fā)現(xiàn)治愈患者中觀察組有3例、對照組4例均有不同程度的復發(fā)(χ2=0.019，P＞0.05)，后予以繼續(xù)治療有效。觀察組患者每3個月檢查的凝血功能未見異常。

3 討論

黃褐斑作為一種皮膚色素性疾病，其主要特點為面頰部呈蝶形分布的黃褐色至深褐色斑。目前對黃褐斑的發(fā)病機制研究方向較多，但確切的發(fā)病原因仍未明確。傳統(tǒng)治療黃褐斑的方法分為藥物療法，如內服維生素C、維生素E、還原型谷胱甘肽，托吡酯等；外用氫醌、維A酸、熊果苷，糖皮質激素等；以及物理療法，如冷凍、皮膚磨削、CO2激光等，臨床效果均不甚理想[4]。近年來臨床上報道了多種方法聯(lián)合治療黃褐斑取得了較好的效果，如肖和等[5]的Q-開關激光聯(lián)合強脈沖光治療黃褐斑的臨床療效分析，張璃等[6]的紅寶石點陣激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑等。根據(jù)黃褐斑的病理和臨床特點，綜合目前治療黃褐斑各種方法的優(yōu)缺點，我們選擇用Q開關Nd:YAG 1064nm激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片治療。

Q開關1 064 nm激光治療黃褐斑的機制主要為選擇性光熱作用[7]，即特定波長的激光能被皮損區(qū)的黑素顆粒選擇性吸收，激光的光能迅速轉化為熱能，黑素顆粒受熱后迅速被破壞成非常小的顆粒后逐漸被組織吸收。同時，因為激光的照射時間短于靶組織(黃褐斑)的熱弛豫時間，使熱損傷局限在治療靶上，不會因熱傳導造成周圍健康組織的損傷[8]。我們采用大光斑(光斑直徑6 mm～8 mm)、低能量(能量密度400～450 mJ/cm2)，多次治療的方法可以最大限度的避免破壞表、真皮細胞，減少術后瘢痕的形成。同時，激光對真皮層的光熱作用進一步刺激皮下膠原的生成和重組[9]，患者經(jīng)過激光治療3個月后均有不同程度的皮膚光亮和緊致。本方法的劣勢是色素斑不容易祛除干凈且容易復發(fā)，需要連續(xù)多次治療。本研究中對照組24周后治療的總有效率僅有35.0%，且兩組治愈的患者中各有3例和4例復發(fā)，我們推測是由于治療的能量低，色素顆粒爆破不夠所致。因此，這類患者仍需后期繼續(xù)治療。

氨甲環(huán)酸(又稱對氨甲基環(huán)己烷甲酸、反式-4-氨甲基-環(huán)己烷甲酸)，臨床上主要用于急性或慢性、局限性或全身性纖維蛋白溶解亢進所致的各種出血，它跟位于纖溶酶原或纖溶酶上的賴氨酸結合區(qū)有高度的親和力，故能對位于纖維蛋白的賴氨酸與纖溶酶結合產(chǎn)生競爭性抑制作用，從而抑制纖維蛋白的裂解，具有止血作用。30年前日本首先報道氨甲環(huán)酸有治療黃褐斑的作用，但其確切的治療機制目前仍不十分清楚。最新的研究結果表明[10]，在有角質形成細胞的環(huán)境下，氨甲環(huán)酸通過抑制一種叫做血漿酶原激活體(sc-uPA)的能夠對酪氨酸酶產(chǎn)生增強作用的物質，達到阻斷纖溶酶原轉化為纖溶酶的目的，在該作用下，黑素細胞和角質形成細胞之間的聯(lián)系受到影響，向角質形成細胞轉運的黑素顆粒也相應減少，從而達到祛除色素斑的效果。氨甲環(huán)酸作為內科常用的凝血劑一般口服劑量是3 g/d，而治療黃褐斑時，氨甲環(huán)酸常用的劑量一般為每天0.5～0.75 g。有學者[11]研究表明，口服氨甲環(huán)酸一般須經(jīng)4～8周后面部的色素斑才開始出現(xiàn)明顯的淡化，其治療效果的差異和服用氨甲環(huán)酸的時間長短呈正相關，與氨甲環(huán)酸本身的劑量大小無明顯相關。因此，我們予患者長療程(6個月)口服小劑量氨甲環(huán)酸(250 mg Bid)，12周后觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)，療程中未發(fā)現(xiàn)患者有凝血功能的異常。氨甲環(huán)酸的禁忌對象是有血栓形成史的患者。目前，臨床上尚未報道小劑量長療程口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑引起的嚴重不良反應，但部分患者服用后會出現(xiàn)輕度的胃腸道反應，女性患者還可能出現(xiàn)月經(jīng)的異常。本研究中共出現(xiàn)了8例不良反應，但經(jīng)過對癥處理后均恢復正常。

觀察組采用Q開關1 064 nm激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸片口服治療黃褐斑，外用和內服兼治，即祛除了色素斑又減少了黑色素的形成，其總有效率為75.0%，明顯高于對照組的35.0%。因此，利用Q開關Nd:YAG激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑療效確切，具有良好的應用和推廣價值。

根據(jù)本組患者的治療情況，筆者體會：(1)治療參數(shù)應根據(jù)患者的年齡、膚色，以及黃褐斑顏色的深淺進行調整；(2)氨甲環(huán)酸的起效時間一般需超過8周以上，因此第8周時兩組療效差別并不明顯，第12周時觀察組療效達到62.5%，與對照組的療效差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，至第24周，觀察組達到最佳療效75.0%(P＜0.05)。根據(jù)以上時間軸療效反饋，使用該聯(lián)合治療方案應制定基本療程為12周以上；(3)第一次激光治療后部分患者會出現(xiàn)炎癥后色素沉著斑，有的甚至明顯于治療前，推測一方面此時氨甲環(huán)酸還未充分起效，另一方面也跟患者未注意充分防曬有關，可通過后續(xù)治療逐漸消除；(4)治療后應進行膠原蛋白膜冷敷30～60 min，一方面減輕局部的炎癥反應，淡化炎癥后色素沉著斑，另一方面補充真皮膠原，達到緊膚效果。

雖然觀察組的總有效率大大高于對照組，但其治愈率不是很高，治愈后均有不同程度的復發(fā)，如何在后續(xù)科研中改進治療方法提高黃褐斑的治愈率以及如何最大限度減少復發(fā)率值得研究。此外，長期口服氨甲環(huán)酸片的安全性有待進一步探討。

[1]Scheinfeld NS.Melasma[J].Skinmed,2007,6(1):35-37.

[2]李霞.氨甲環(huán)酸治療黃褐斑臨床療效觀察[J].藥物與臨床,2012,2 (5):76.

[3]中國中西醫(yī)結合學會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學組.黃褐斑和白癜風的臨床診療標準(2010年版)[J].中華皮膚科雜志,2010,43 (6):373

[4]Sehgal VN,Verma P,Srivastava G,et al.Melasma:Treatment strateg-y[J].Journal of Cosmetic and Laser Therapy,2011,13:265-279.

[5]肖和,楊志強,楊正文,等.Q-開關激光聯(lián)合強脈沖光治療黃褐斑的臨床療效分析[J].海南醫(yī)學,2010,21(13):15-17.

[6]張璃,林孝華,唐東陽.紅寶石點陣激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑臨床觀察[J].中國皮膚性病學雜志,2012,26(12):1139-1141.

[7]李承新,徐薇,付俊,等.黃褐斑激光治療的思考[J].中國激光醫(yī)學雜志,2012,21(5):346.

[8]鐘貴鈴,胡瑛,白莉,等.調Q1064nm激光和點陣1064nm激光治療黃褐斑的臨床研究[J].中國美容醫(yī)學,2012,21(5):804-805.

[9]Choi M,Choi JW,Lee SY,et al.Low-dose 1064-nm Q-switched Nd: YAG laser for the treatment of melasma[J].Journal of Dermatological Treatment.2010,21:224-228.

[10]Tse TW,Hui E.Tranexamic acid:an important adjuvant in the treatment of melasma[J].Journal of Cosmetic Dermatology,2012,12: 57-66.

[11]朱鴻津,楊希惠.止血環(huán)酸治療黃褐斑的初步臨床觀察[J].藥學進展,2001,25(3):178-181.

R758.4+2

B

1003—6350（2016）01—0145—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.053

2015-01-09)

趙婧。E-mail：546909401@qq.com