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        血管活性腸肽/垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽對支氣管哮喘作用的研究進展

        2016-03-08 23:25:39沈琴琴李國平
        海南醫(yī)學 2016年1期
        關(guān)鍵詞:平滑肌抗炎粒細胞

        沈琴琴,李國平

        (瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)一科,四川瀘州646000)

        血管活性腸肽/垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽對支氣管哮喘作用的研究進展

        沈琴琴,李國平

        (瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)一科,四川瀘州646000)

        血管活性腸肽(VIP)和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(PACAP)同屬于胰泌素-胰高血糖素家族,具有舒張平滑肌、調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應的作用,對支氣管哮喘發(fā)揮保護作用。本文對VIP/PACAP作用機制及其在支氣管哮喘中的作用進行綜述。

        哮喘;血管活性腸肽;垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽

        支氣管哮喘是由多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎性反應疾病,主要特征為可逆性氣流受限、氣道不可逆性縮窄和氣道重塑,其發(fā)病機制尚不完全清楚,可概括為免疫-炎癥反應、神經(jīng)機制和氣道高反應性及其相互作用。血管活性腸肽(Vasoaetive intestinal peptide,VIP)和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide,PACAP)通過舒張氣道平滑肌、調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應對支氣管哮喘發(fā)揮保護作用,使得VIP/PACAP成為支氣管哮喘治療的新途徑。

        1 VIP/PACAP的特點

        1969年Said和Mutt首先從豬小腸組織分離得到的VIP,由28個氨基酸殘基組成的一單鏈線性肽類結(jié)構(gòu)物質(zhì),1989年Miyata從羊下丘腦提取神經(jīng)肽PACAP,包括PACAP-38和PACAP-27兩種形式,它們分別由38個和27個氨基酸組成。VIP和PACAP有68%的同源序列,同屬于胰泌素-胰高血糖素家族;VIP/PACAP主要通過與G蛋白耦聯(lián)受體(VPAC1、VPAC2、PAC1)結(jié)合發(fā)生生物效應,其中VPAC1、VPAC2對VIP和PACAP有同等的親和力,PAC1為PACAP的特異性受體[1]。

        2 VIP/PACAP舒張平滑肌的作用

        平滑肌廣泛分布于人體消化道、呼吸道、血管和泌尿、生殖系統(tǒng)等。VIP/PACAP主要通過啟動以下雙信號通路舒張平滑?。?1)與VPAC2和PAC1受體結(jié)合后激活G蛋白(Gs)、活化腺苷酸環(huán)化酶(Adenylate cyclase,AC),提高細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(Cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平,繼而活化蛋白激酶A及蛋白激酶G,降低細胞內(nèi)Ca2+水平而松弛平滑??;(2)與VPAC1受體和鈉尿肽C型受體(Natriuretic peptide C receptor,NPR-C)結(jié)合后激活G蛋白(Gi1和 Gi2),促進Ca2+內(nèi)流,隨著細胞內(nèi)Ca2+濃度增高,鈣調(diào)蛋白與Ca2+結(jié)合形成Ca2+/鈣調(diào)蛋白復合物,從而激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS),增加NO合成,進一步激活鳥苷酸環(huán)化酶(Guanylate cyclase,GC),提高細胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(Cyclic guanosine monophosphate,cGMP)水平,繼而活化蛋白激酶G,介導平滑肌舒張,VPAC1受體亦可不依賴eNOS舒張平滑肌[2-3]。另有文獻報道,電壓門控K+通道也介導VIP/PACAP松弛平滑肌[4]。

        3 VIP/PACAP的抗炎作用

        慢性炎癥常伴有固有免疫和適應性免疫的參與。巨噬細胞是固有免疫的主要參與者,通過吞噬作用殺滅病原體而啟動炎癥反應,釋放毒性氧、氮中間體和TNF-α,同時釋放細胞因子和趨化因子,募集和激活其他免疫細胞。巨噬細胞不僅執(zhí)行固有免疫的效應功能,也在適應性免疫應答的各階段發(fā)揮作用,在免疫反應中起著關(guān)鍵作用。VIP/PACAP主要與VPAC1受體結(jié)合,抑制NF-κB、Jak1/2-STAT1及MEKK1/MEK4/JNK信號傳導通路并增加環(huán)磷酸腺苷效應元件結(jié)合蛋白(cAMP responsive element-binding protein,CREB)磷酸化,使誘導型一氧化氮合酶(iNOS)活性及轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1(Activator protein-1,AP-1)的生成受到抑制,減少NO生成、抑制活化的巨噬細胞釋放炎癥細胞因子(TNF-α、IL-6、IL-12)及表達趨化因子(MIP-2、IL-8、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、RANTES)并促進抗炎因子(IL-10)分泌,從而對活化巨噬細胞發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[5]。

        樹突狀細胞(Dendritic cell,DC)是功能最強的抗原提呈細胞,能顯著刺激初始T細胞增殖,是機體適應性T細胞免疫應答的始動者。Delgado等[6-7]早期發(fā)現(xiàn)VIP/PACAP上調(diào)DC表面CCL22(Th2細胞趨化因子)表達,下調(diào)CXCL10(Th1細胞趨化因子)表達,使DC獲得誘導Th0細胞向Th2分化而抑制向Th1分化的能力,引起炎癥因子IL-2、IFN-γ的表達下降,抗炎因子IL-10的表達上調(diào),表現(xiàn)為抗炎作用。VIP/PACAP還通過抑制活化的巨噬細胞釋放促Th1細胞因子IL-12使CD4+T細胞向Th1分化受到抑制。此外,VIP/ PACAP通過降低顆粒酶B、穿孔素及FasL在Th2細胞表達來提高Th2生存率,促進產(chǎn)生記憶性Th2細胞,而在Th1中無該作用[8]。研究表明,VIP/PACAP能下調(diào)LPS/IFN-γ活化的樹突狀細胞表面CD80和CD86表達形成耐受型DC,該耐受型DC誘導失能T細胞和CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)生成[9]。Treg通過與靶細胞直接接觸和分泌IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)抑制效應T細胞增殖和合成細胞因子,TGF-β又參與誘導Treg細胞生成,從而發(fā)揮免疫抑制作用,減輕炎癥反應[10]。Th17細胞是一類新發(fā)現(xiàn)的輔助性T細胞,該細胞能分泌多種細胞因子,其中最主要的是促炎因子IL-17。研究發(fā)現(xiàn)VIP/PACAP能減少Th1和Th17細胞數(shù)量,增加Th2和Treg細胞數(shù)量,降低IFN-γ、IL-17水平,增加IL-10、TGF-β的分泌[11]。

        4 VIP/PACAP與支氣管哮喘

        支氣管哮喘以氣道高反應性及炎癥反應為特征。已有文獻報道,VIP/PACAP能引起人離體氣道平滑肌松弛,較異丙腎上腺素更有效,且該作用不被普萘洛爾和吲哚美辛所抑制[12]。研究表明,對穩(wěn)定型哮喘患者分別吸入VIP類似物和β2腎上腺受體激動劑,VIP有和β2腎上腺受體激動劑程度相當?shù)闹夤軘U張作用[13]。Szema等[14]發(fā)現(xiàn)VIP基因敲除(KO)小鼠與野生型(WT)小鼠相比表現(xiàn)出哮喘的基本特征:氣道高反應性和氣道炎癥。對VIP基因敲除小鼠予以外源性VIP處理后,其氣道高反應性明顯減輕,肺組織細胞浸潤受到極大限制、肺泡灌洗液中中性粒細胞數(shù)明顯下降,與野生型無差異,表明VIP對哮喘有治療作用。由卵蛋白致敏并誘發(fā)的支氣管哮喘大鼠模型組與對照組相比,肺泡灌洗液中細胞總數(shù)、巨噬細胞及嗜酸性粒細胞數(shù)均增加,血漿中髓過氧化物酶升高;而預先吸入粉狀長效VIP衍生制劑(IK312532/ns)的哮喘大鼠,細胞總數(shù)、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞數(shù)及髓過氧化物酶水平均較模型組明顯下降,表明VIP可減輕氣道炎癥[15]。最近證明在卵蛋白致敏并誘發(fā)的哮喘小鼠模型中PAC1受體mRNA表達增加,較假致敏組有差異,然而PAC1相關(guān)受體VPAC1受體mRNA在過敏性肺組織中的表達與假致敏組差異無統(tǒng)計學意義[16]。在這項研究中,卵蛋白致敏PAC1受體缺陷小鼠和野生型小鼠后,前者與后者相比,肺泡灌洗液中細胞總數(shù)、嗜酸性粒細胞數(shù)、中性粒細胞數(shù)增加,IL-4及eotaxin-2增高,血漿中IgE也升高,前者予以PAC1受體激動劑治療后,小鼠的炎癥明顯減輕,可能與細胞總數(shù)、巨噬細胞數(shù)和嗜酸性粒細胞數(shù)減少、IL-4及eotaxin-2明顯下降有關(guān),因此PAC1受體激動劑可作為抗炎治療[17]。另有文獻報道,煙曲霉分別致敏VPAC2基因敲除小鼠和野生型小鼠后均表現(xiàn)為過敏性氣道炎癥(肺泡灌洗液中單核/巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和淋巴細胞均增高)、杯狀細胞化生、平滑肌細胞增生和血清IgE升高,VPAC2基因敲除小鼠較野生型小鼠嗜酸性粒細胞數(shù)減少由VIP缺失所致,而非VPAC2受體缺乏,但VPAC2受體介導氣道內(nèi)嗜酸性粒細胞遷移;許多報告表明,VIP促進Th2表型,但此項研究證實VIP阻遏肺內(nèi)CD4+T細胞中活化T細胞核轉(zhuǎn)錄因子(Nuclear factor of activated T cells,NFAT)活化,抑制Th2型免疫的發(fā)展[18]。很明顯,VIP在免疫調(diào)節(jié)中的作用依賴疾病狀態(tài)及所屬組織。已有研究結(jié)果顯示哮喘小鼠急性發(fā)作及非急性發(fā)作時肺泡灌洗液中VIP的含量明顯低于正常對照組,支氣管哮喘患兒較健康兒童血漿中VIP含量降低,予以外源性VIP及PACAP治療能使VIP/PACAP抗炎及對支氣管的擴張作用增強,緩解哮喘癥狀[19-20]。Voedisch等[21]證明VIP/PACAP可抑制肺內(nèi)樹突狀細胞的吞噬能力,介導樹突狀細胞表面分子的表達,抑制氣道內(nèi)炎癥。VIP/PACAP還能抑制肺肥大細胞釋放介質(zhì)和嗜酸性粒細胞遷移及產(chǎn)生IL-16[22],增加體內(nèi)CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞生成,誘導免疫耐受,表現(xiàn)為抗炎作用[23-24]。此外,血管活性腸肽有抑制哮喘氣道重塑作用,其機制可能與減少TGF-β1表達有關(guān)[25]。

        VIP/PACAP作為具有支氣管擴張和抗炎作用的神經(jīng)肽,在呼吸系統(tǒng)疾病中具有重要的作用。尤其是以氣道高反應和炎癥反應為特征的支氣管哮喘,VIP/PACAP治療哮喘較常規(guī)的哮喘治療藥物有其特有的優(yōu)勢。然而哮喘動物的肺部并沒有發(fā)現(xiàn)介導抗炎作用的VPAC1受體mRNA高表達,VIP/PACAP在肺內(nèi)的抗炎機制仍不十分清楚,作為藥物治療支氣管哮喘的同時是否存在潛在的副作用,尚未見更多的報道,其作用機制及安全性還有待通過進一步的實驗明確。

        [1]Dickson L,Finlayson K.VPAC and PAC receptors:from ligands to function[J].Pharmacology&Therapeutics,2009,121(3):294-316.

        [2]Grider JR,Murthy KS.Autoinhibition of endothelial nitric oxide synthase(eNOS)in gut smooth muscle by nitric oxide[J].Regul Pept, 2008,151(1-3):75-79.

        [3]Grant S,Lutz EM,McPhaden AR,et al.Location and function of VPAC1,VPAC2 and NPR-C receptors in VIP-induced wasodilation of porcine basilararteries[J].Journal of Cerebral Blood Flow&Metabolism,2006,26(1):58-67.

        [4]Hernández M,Barahona MV,Recio P,et al.Neuronal and smooth muscle receptors involved in the PACAP-and VIP-induced relaxations of the pig urinary bladder neck[J].British Journal of Pharmacology,2006,149(1):100-109.

        [5]Delgado M,Pozo D,Ganea D.The significance of vasoactive intestinal peptide in immunomodulation[J].Pharmacological Reviews, 2004,56(2):249-290.

        [6]Delgado M,Reduta A,Sharma V,et al.VIP/PACAP oppositely affects immature and mature dendritic cell expression of CD80/CD86 and the stimulatory activity for CD4+T cells[J].Journal of Leukocyte Biology,2004,75(6):1122-1130.

        [7]Delgado M,Gonzalez-Rey E,Ganea D.VIP/PACAP preferentially attract Th2 effectors through differential regulation of chemokine production by dendritic cells[J].The FASEB Journal,2004,18(12): 1453-1455.

        [8]Sharma V,Delgado M,Ganea D.Granzyme B,a new player in activation-induced cell death,is down-regulated by vasoactive intestinal peptide in Th2 but not Th1 effectors[J].The Journal of Immunology, 2006,176(1):97-110.

        [9]Yalvac ME,Arnold WD,Hussain SR,et al.VIP-expressing dendritic cells protect against spontaneous autoimmune peripheral polyneuropathy[J].Molecular Therapy,2014,22(7):1353-1363.

        [10]Anderson P,Gonzalez-Rey E.Vasoactive intestinal peptide induces cell cycle arrest and regulatory functions in human T cells at multiple levels[J].Molecular and Cellular Biology,2010,30(10):2537-2551.

        [11]Tan YV,Abad C,Wang Y,et al.VPAC2(vasoactive intestinal peptide receptor type 2)receptor deficient mice develop exacerbated experimental autoimmune encephalomyelitis with increased Th1/Th17 and reduced Th2/Treg responses[J].Brain,Behavior,and Immunity, 2015,44:167-175.

        [12]Baliga RS,MacAllister RJ,Hobbs AJ.Vasoactive peptides and the pathigenesis of pulmonary hypertension:role and potential therapeutic application[J].Handbook of Experimental Pharmacology,2013, 218:477-511.

        [13]Linden A,Hansson L,Andersson A,et al.Bronchodilation by an inhaled VPAC2 receptor agonist in patients with stable asthma[J].Thorax,2003,58(3):217-221.

        [14]Szema AM,Hamidi SA,Lyubsky S,et al.Mice lacking the VIP gene show airway hyperresponsiveness and airway inflammation,partially reversible by VIP[J].American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology,2006,291(5):L880-L886.

        [15]Onoue S,Matsui T,Kuriyama K,et al.Inhalable sustained-release formulation of long-acting vasoactive intestinal peptide derivative alleviates acute airway inflammation[J].Peptides,2012,35(2): 182-189.

        [16]Kinhult J,Andersson JA,Uddman R,et al.Pituitary adenylate cyclase-activating peptide 38 a potent endogenously produced dilator of human airways[J].Journal of Occupational Medicine&Toxicology,2013,8(1):28-37.

        [17]Lauenstein HD,Quarcoo D,Plappert L,et al.Pituitary adenylate cyclase-activating peptide receptor 1 mediates anti-inflammatory effects in allergic airway inflammation in mice[J].Clinical&ExperimentalAllergy,2011,41(4):592-601.

        [18]Samarasinghe AE,Hoselton SA,Schuh JM.The absence of VPAC2 receptor does not protect mice from Aspergillus induced allergic asthma[J].Peptides,2010,31(6):1068-1075.

        [19]劉海燕,侯偉,楊旭東,等.支氣管哮喘大鼠肺內(nèi)c-fos蛋白表達和神經(jīng)肽含量相關(guān)性研究[J].中國兒童保健雜志,2014,22(7): 709-712.

        [20]周劍昕,趙若愚.支氣管哮喘患兒治療前后血清SOD、VIP、TNF-α和Lep水平變化的臨床意義[J].黑龍江醫(yī)藥,2014,27(6): 1301-1304.

        [21]Voedisch S,Rochlitzer S,Veres TZ,et al.Neuropeptides control the dynamic behavior of airway mucosal dendritic cells[J].PLoS one, 2012,7(9):e45951.

        [22]Wu D,Lee D,Sung YK.Prospect of vasoactive intestinal peptide therapy for COPD/PAH and asthma:a review[J].Respiratory Research,2011,12(1):45-52.

        [23]Szema AM,Hamidi SA,Golightly MG,et al.VIP Regulates the Development&Proliferation of Treg in vivo in spleen[J].Allergy, Asthma&Clinical Immunology,2011,7(1):19.

        [24]Yossan-Var T,Catalina A,Robert L,et al.Pituitary adenylyl cyclase-activating polypeptide is an intrinsic regulator of Treg abundance and protects against experimental autoimmune encephalomyelitis[J].Proceedings of the National Academy of the United States ofAmerica,2009,106(6):2012-2017.

        [25]王娟,尚云曉.血管活性腸肽對哮喘氣道重塑小鼠肺組織轉(zhuǎn)化生長因子β-1表達的影響[J].中國醫(yī)科大學學報,2014,43(5): 422-425.

        R562.2+5

        A

        1003—6350(2016)01—0097—03

        10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.034

        2015-03-22)

        國家自然科學基金(編號:81170032)

        李國平。E-mail:lzlgp@163.com

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