唐志，張丹，廖湘輝，朱逸慜，謝忠

(廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤中心3區(qū)，廣東湛江524001)

多西他賽聯(lián)合強的松治療激素抵抗性前列腺癌36例療效觀察

唐志，張丹，廖湘輝，朱逸慜，謝忠

(廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤中心3區(qū)，廣東湛江524001)

目的探討多西他賽聯(lián)合強的松治療激素抵抗性前列腺癌的臨床效果。方法對36例激素抵抗性前列腺癌患者進行多西他賽聯(lián)合強的松聯(lián)合治療，治療方案為：多西他賽120 mg/m2，d1，靜脈滴注；強的松5 mg，d1～d21，口服，2次/d，21 d為1個療程。至少完成兩個療程的治療后觀察血前列腺特異抗原(PSA)反應率、骨痛緩解程度、生存率、總體生存時間和毒副作用等指標。結果36例患者中有32例可以評估療效，根據(jù)血PSA下降的程度進行判斷，完全緩解12例(37.5%)，部分緩解10例(31.3%)，穩(wěn)定6例(18.8%)，進展4例(12.5%)，總有效率為68.8%。25例存在骨痛的患者中，有10例(40.0%)骨痛緩解有效。近期療效為完全緩解的9例患者中有6例(66.7%)骨痛緩解有效；近期療效為部分緩解的8例患者中，有4例(50.0%)骨痛緩解有效。總體生存率為62.5%(20/32)，中位生存期為18個月(6～39個月)。按血清PSA反應率進行分層，完全緩解的患者的總體生存率為83.3%，部分緩解為70.0%，穩(wěn)定為33.3%，進展為25.0%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=11.718，P=0.008)?；熯^程中出現(xiàn)多種毒副作用，但予以治療后可緩解，患者可耐受。結論多西他賽聯(lián)合強的松治療激素抵抗性前列腺癌的近期和遠期療效均顯著，且毒副作用可耐受，值得在臨床推廣。

前列腺癌；激素抵抗性；化療；多西他賽；強的松

前列腺癌(Prostate cancer)是男性中常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，我國許多前列腺癌患者在確診時已經(jīng)處于腫瘤晚期[1]。雄激素去除是晚期前列腺癌的一線治療方法，雖然初期療效肯定，但有效期僅為18～20個月，絕大多數(shù)患者隨后都會轉變成為激素抵抗性前列腺癌(Hormone refractory prostate cancer，HRPC)，此時已喪失了內分泌治療的敏感性[2]。2004年，兩項Ⅲ期的臨床試驗(TAX327和S9916)證實了以多西他賽為核心的二聯(lián)化療方案可延長患者的生存期，使得HRPC的治療取得了突破性進展[3-4]。隨后，多西他賽聯(lián)合強的松3周方案也獲得了FDA的認可，被批準可用于晚期前列腺癌的治療。但該方案尚無統(tǒng)一的標準，而且國內也缺少對該方案的報道。為了進一步探討該方案的治療效果與耐受性，本研究采用多西他賽聯(lián)合強的松對36例HRPC患者進行治療，取得了令人滿意的效果，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年1月至2014年9月在我院腫瘤中心住院治療的前列腺癌患者36例，年齡55～82歲，平均(65.5±6.91)歲。納入標準：經(jīng)病理證實為前列腺癌，并接受去勢手術治療；全身骨掃描(ECT)證實有骨轉移灶；前列腺特異性抗原(PSA)經(jīng)抗雄激素治療明顯下降后，又呈逐漸上升去勢；停用抗雄性激素藥物治療至少4周以上，以及停止放療至少3個月以上；預計生存期＞3個月；無造血系統(tǒng)和臟器功能障礙；獲得知情同意，能配合治療和觀察。其中，并發(fā)淋巴結轉移11例(30.6%)，并發(fā)肺轉移3例(8.3%)，并發(fā)肝轉移1例(2.8%)；主訴有骨痛者25例(69.4%)。

1.2 治療方案多西他賽(商品名艾素，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))120 mg/m2，第一天靜脈滴注1～1.5 h；強的松5 mg，口服，2次/d，從化療第一天開始，連續(xù)服用21 d，以上聯(lián)合治療為一個周期。靜滴多西他賽前一天、當天和后一天分別口服地塞米松15 mg，以防止過敏反應和體液潴留。靜滴化療藥物前后肌注昂司丹瓊預防嘔吐反應。此外，化療期間常規(guī)檢查血常規(guī)及生化指標，若出現(xiàn)骨髓抑制，則給予重組人粒細胞刺激因子(G-CSF)或重組人白介素(IL-11)支持治療；出現(xiàn)其他不良反應，則予以相應的對癥治療。

1.3 觀察指標至少完成兩個療程的治療后開始評估以下指標。

1.3.1 近期療效主要從治療后血清前列腺特異抗原(Prostate specific antigen，PSA)反應率進行評估。完全緩解：治療后血清PSA在正常值范圍內，即＜4 ng/ml；部分緩解：治療后血清PSA水平較治療前下降至少50%以上；穩(wěn)定：治療后的血清PSA水平較治療前下降不多于50%，或治療后的血清PSA水平較治療前升高不多于25%；進展：治療后的血清PSA水平較治療前升高至少25%以上。以上指標均持續(xù)3周以上[5-6]。總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)× 100%。

1.3.2 骨痛緩解按照主訴疼痛程度分級法(verbal rating scale，VRS)比較治療前后患者骨痛的嚴重程度。VRS法將疼痛分為四級，分別為：0級(無疼痛)、Ⅰ級(輕度，有疼痛但可忍受)、Ⅱ級(中度，疼痛明顯，不能忍受，要求服用止痛藥，睡眠受干擾)、Ⅲ級(重度，疼痛劇烈，不能忍受，需服用止痛藥，睡眠受嚴重干擾，可伴有植物神經(jīng)紊亂或被動體位)。治療后較治療前的骨痛程度下降1個等級為有效[7]。

1.3.3 遠期療效所有患者從治療之日開始，每3個月隨訪一次，截止至2014年9月，計算其總體生存時間及總體生存率。

1.3.4 毒副作用主要評估治療過程中出現(xiàn)的毒副作用，包括骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能損害、脫發(fā)等，以ECOG常見毒性評估標準為評判準則[8]。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)錄入和分析。采用Kaplan-Meier法對生存函數(shù)進行估計，并用Log-rank法對生存分析結果進行比較。雙側P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效結果36例患者中，除2例化療一個周期后因不能耐受藥物的不良反應而退出和2例失訪外，共有32例患者可評估療效。32例患者共完成125個療程，平均3.91個療程，其中完成兩個療程7例，完成3個療程4例，完成4個療程12例，完成5個療程5例，完成6個療程3例，完成8個療程1個。根據(jù)血PSA下降的程度進行判斷，完全緩解12例(37.5%)，部分緩解10例(31.3%)，穩(wěn)定6例(18.8%)，進展4例(12.5%)，總有效率為68.8%。

2.2 骨痛緩解情況25例存在骨痛的患者中，有10例(40.0%)骨痛緩解有效。其中，近期療效為完全緩解的9例患者中有6例(66.7%)骨痛緩解有效；近期療效為部分緩解的8例患者中，有4例(50.0%)骨痛緩解有效。

2.3 遠期療效結果至隨訪截止日期共有12例患者死亡，總體生存率為62.5%(20/32)?？傮w生存時間6～39個月，中位生存期為18.0個月。按血清PSA反應率進行分層，完全緩解的患者的總體生存率為83.3%，部分緩解為70.0%，穩(wěn)定為33.3%，進展為25.0%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=11.718，P=0.008)，見圖1。

圖1 不同療效患者的生存曲線比較

2.4 毒副作用32例可以評價療效和不良反應的患者中有18例(56.3%)出現(xiàn)了骨髓抑制(Ⅰ～Ⅱ級10例，Ⅲ～Ⅳ級8例)；19例(59.4%)出現(xiàn)胃腸道反應(Ⅰ～Ⅱ級12例，Ⅲ～Ⅳ級7例)；口腔炎7例(21.9%)；肝腎功能損害10例(31.3%)；所有患者均有不同程度的脫發(fā)，但予以相應的對癥治療后癥狀均有改善，患者可順利完成該療程。

3 討論

前列腺癌是雄性激素依賴性腫瘤，但幾乎所有初始對內分泌治療敏感的前列腺癌患者最終都將產(chǎn)生激素抵抗，因此，HRPC是公認的前列腺癌的最后發(fā)展階段[9]。過去以米托蒽醌為基礎的聯(lián)合化療曾被認為是HRPC的標準化治療方案，在緩解患者的癥狀方面具有一定的療效，并且可改善患者的疼痛癥狀和生活質量，但該方案在延長患者的生存期方面效果不明顯[10]。直至2004年，具有劃時代意義的兩個Ⅲ期臨床試驗(TAX327和S9916)確立了多西他賽聯(lián)合方案的地位，明確該方案不僅能減輕HRPC患者痛苦、改善患者的生存質量，而且還能延長生存時間，從而將其提升為HRPC的一線治療方法。我國2009年版本的《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》也推薦多西他賽為基礎的化療方案作為HRPC的標準治療方法[11]。

對于多西他賽抗腫瘤的機制，目前形成了以下的共識：多西他賽是一種半合成的紫杉醇衍生物，屬于有絲分裂抑制劑，主要作用于微管/微絲蛋白系統(tǒng)，促進微管蛋白聚合，抑制微管解聚，導致其形成穩(wěn)定的非功能性微管束，使細胞有絲分裂停滯于G2/M期，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖；并促進Bcl-2磷酸化，導致Bcl-2/Bax異二聚體減聚、Bax/Bax二聚體增加，最終誘導腫瘤細胞凋亡[12]。此外，根據(jù)一項體外實驗的結果，多西他賽也有可能通過抑制前列腺癌細胞的基質金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9的mRNA水平而減低前列腺癌PC-3細胞的侵襲及轉移能力[13]。

由于缺乏統(tǒng)一標準的緣故，不少研究都以PSA反應率(血PSA水平下降≥50%為有效)作為主要的評估HRPC療效的指標，因為PSA水平很大程度上反映了前列腺癌的發(fā)展狀況以及對治療的反應程度[14]。本研究的結果表明，多西他賽聯(lián)合強的松方案的總有效率為68.8%，高于TAX327和S9916，以及葉定偉等[6]和孫忠全等[15]報道的結果，但與國內吳志軍等[12]和鄒自灝等[16]報道的結果相仿，可能與種族的因素以及納入研究的人數(shù)較少有關。部分患者骨痛的癥狀也得到了減輕，緩解率與上述報道的結果相仿，說明多西他賽聯(lián)合強的松方案在該劑量下的療效也是顯著的。

國內對多西他賽聯(lián)合強的松方案影響HRPC患者預后的報道較少，目前僅有吳志軍等[12]報道66.7%的總體生存率，以及孫忠全等[15]報道的58.3%，本研究的總體生存率介乎兩者之間，為62.5%，與前兩者相差不大，說明該化療方案對HRPC預后的影響較為穩(wěn)定，且效果顯著。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，不同PSA反應率的患者的預后結果有顯著性差異，表現(xiàn)為PSA反應率越高，其生存狀況越好，由此可見，PSA反應率也許是HRPC患者的獨立預后因素之一，但由于納入研究的病例數(shù)較少，因此，對此結果的解釋仍需謹慎，需開展大樣本、多中心的對照研究去獲取更多的證據(jù)。

由于前列腺癌患者中以老年人居多，身體抵抗力較差，若化療的毒副作用過大，會影響患者的治療耐受性，需引起重視[16]。本次研究中多西他賽聯(lián)合強的松化療的主要毒副作用為骨髓抑制、胃腸道反應、脫發(fā)和肝腎功能損害等，可能與本研究使用多西他賽的劑量較高有關(120 mg/m2)，但給予相應的對癥治療后，癥狀均可有效改善，絕大多數(shù)患者均可順利完成該療程，說明該方案對大部分患者而言是安全的。同時，由于目前該化療方案無統(tǒng)一的劑量標準，因此，仍需進行更多的研究去探討既可獲得滿意的療效，又可以有效控制不良反應的最佳劑量。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合強的松治療激素抵抗性前列腺癌的療效較好，且毒副作用較小，患者可耐受，值得在臨床推廣。

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1003—6350（2016）01—0120—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.043

2015-04-02)

唐志。E-mail：455822394@qq.com