沈秉正，宋金春，彭燕，張玲莉，張帆，喻研

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北武漢430060；2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北武漢430030)

IL-17在幽門螺旋桿菌感染相關(guān)消化道疾病中的作用

沈秉正1，宋金春1，彭燕1，張玲莉1，張帆1，喻研2

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北武漢430060；2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北武漢430030)

幽門螺旋桿菌感染是諸如胃炎、胃潰瘍、胃癌等各種消化道疾病的重要誘因且在感染過程中會產(chǎn)生許多細胞因子。近年來的研究證明，白介素-17在感染的病理生理學(xué)以及免疫介導(dǎo)的消化系統(tǒng)疾病中扮演著重要較色。幽門螺旋桿菌感染使患者胃黏膜中IL-17增加，從而通過MAPK/ERK1/2信號通路的激活導(dǎo)致IL-8的分泌表達。IL-8可趨化中性粒細胞而促進炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)性T細胞可抑制該炎癥反應(yīng)。目前，幽門螺旋桿菌誘發(fā)的炎癥反應(yīng)的機制尚未被完全清楚，宿主和病原菌均可促進炎癥反應(yīng)，如細胞毒力相關(guān)基因A、空泡毒素A。白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1、IL-17、IL-18、IL-21以及IL-22均與幽門螺旋桿菌誘發(fā)的胃黏膜炎癥反應(yīng)有關(guān)，但具體細節(jié)與炎癥反的不同模式仍然不清楚。大量的研究表明IL-17在急性及慢性炎癥進展過程中具有重要功能，本文就IL-17在胃炎、胃潰瘍及胃癌相關(guān)消化系統(tǒng)疾病中的作用進行了回顧。

白介素-17；輔助性T細胞17；幽門螺旋桿菌；胃炎；消化性潰瘍；胃癌

幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)為螺旋狀有鞭毛的革蘭氏陰性桿菌，定植在人的胃竇區(qū)域。全球大約有一半人感染，大多數(shù)該菌感染的患者伴有慢性胃炎。然而大多被感染的數(shù)患者無腹痛、打嗝、腹脹、惡心、嘔吐、食欲減退、消瘦以及血便或黑便等臨床癥狀，長期感染幽門螺旋桿菌會極大地增加某些特定疾病的患病風(fēng)險。在感染的患者中大約10%發(fā)展為消化性潰瘍，1%～3%發(fā)展為胃癌，0.1%發(fā)展為黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤[1]。其差異可能與菌株毒力、患者遺傳的多樣性所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)差異、影響病原菌與患者相互作用的環(huán)境因素等有關(guān)。Th17為輔助性T細胞群，在CD4+T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中起著重要作用。本文就幽門螺旋桿菌與宿主的相互作用中白介素-17(IL-17)的生物學(xué)功能進行分析總結(jié)。

1 細菌毒力

菌株毒力在感染中起著較為重要的作用，能增加宿主患胃炎、胃潰瘍及胃癌的風(fēng)險[2-3]，幽門螺旋桿菌可產(chǎn)生大量的毒素以使其在宿主胃中生存，細胞毒素基因A(cagA)以及空泡毒素(vacA)基因是主要的因素。cagA編碼一種大分子量的免疫顯性蛋白，cagA基因產(chǎn)物本身不是毒力因子，而是一個與致病性有關(guān)的40 kB基因簇的一部分[4]。cagA基因產(chǎn)物與宿主細胞促炎癥趨化因子的釋放有關(guān)，大量研究確證了cagA基因陽性菌株與胃炎、胃潰瘍及胃癌有關(guān)。除cagA基因外，分泌系統(tǒng)同樣能夠向宿主細胞釋放幽門螺旋桿菌肽聚糖，其與細胞內(nèi)的Nod1分子相互作用。肽聚糖與Nod1分子的相互作用導(dǎo)致了NF-κB依賴的促炎癥應(yīng)答的激活，從而分泌IL-8及β-防御素2[5]。cagA能激活NF-κB并誘導(dǎo)IL-8的表達。幽門螺旋桿菌通過多種不同的機制激活NF-κB通路，空泡毒素A基因(vagA)是幽門螺旋桿菌另外一個重要的毒力因子，可編碼87 kD的能誘導(dǎo)上皮細胞形成空泡的蛋白。vagA基因存在于所有幽門螺旋桿菌菌株中，其中編碼信號肽的s區(qū)域存在s1、s2等位基因，s1型又可以區(qū)分成s1a、s1b和s1c三種亞型。對于cagA基因而言，其與幽門螺旋桿菌相關(guān)的疾病間存在地域差異。西方國家的消化性潰瘍患者中s1型vacA基因菌株比慢性胃炎患者更為普遍，而亞洲人群尚未建立vacA基因的多態(tài)性與臨床疾病的關(guān)系[6]。另一個毒力因子是幽門螺旋桿菌的中性粒細胞激活蛋白(NAP)，它與由中性粒細胞和單核細胞分泌IL-12 IL-23所促進的Th1細胞的極化有關(guān)。

2 白介素-17

白介素17(IL-17)為超家族，包括IL-17A、IL-17B、L-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F 6種。IL-17A通常被稱為IL-17，在哺乳動物免疫系統(tǒng)中具有重要作用。目前，已經(jīng)構(gòu)建了表達IL-17A和IL-17F的CD4+T細胞，其來源于Th17細胞的一個譜系，這些細胞表達與其分化有關(guān)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子-視黃酸相關(guān)的孤兒受體γt(RORγt)[7-8]。除了IL-17外，這些細胞同樣能表達IL21和IL22[9]。IL-17是一個由155個氨基酸組成的糖蛋白，分子量為35 kDa。在IL-17家族中，IL-17F與IL-17A氨基酸序列的相似度達60%。IL-17A和IL-17F可能作為異二聚體的IL-17F/A細胞因子[10]。IL-17能誘導(dǎo)產(chǎn)生粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、抗菌肽、內(nèi)皮和上皮細胞、細胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶。感染后，IL-23/IL17通路使得中性粒細胞數(shù)量增加，細菌在細胞外被清除。巨噬細胞和樹突狀細胞(DCs)在感染的早期階段產(chǎn)生IL-23，觸發(fā)來自于組織T細胞IL-17的應(yīng)答。接下來，IL-17作用于內(nèi)皮細胞、上皮細胞、基質(zhì)細胞和單核細胞的一個亞群，產(chǎn)生各種前炎性細胞活素和包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-6、IL-8以及CXC配體-1在內(nèi)的趨化因子，使中心粒細胞迅速集中至感染部位[11]。

3 輔助性T細胞17 (Th17 )、調(diào)節(jié)性T細(Tregs)與H.pylori感染的關(guān)系

Treg標志物Foxp3在幽門螺旋桿菌感染患者中的表達比未感染的患者高[12]。Tregs細胞數(shù)量與細菌感染的嚴重程度及轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)成正相關(guān)。從記憶性T細胞中除去Tregs細胞會引起T細胞對幽門螺旋桿菌抗原的應(yīng)答增強。Tregs細胞可能有減輕炎癥和降低組織破壞的作用，其數(shù)量與炎癥反應(yīng)程度呈負相關(guān)。具有高水平Foxp3的兒童患者與成年患者相比同樣表現(xiàn)出胃部較弱的病理改變[13]。這表明Tregs細胞能下調(diào)胃黏膜持續(xù)感染的免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)。在幽門螺旋桿菌感染過程中淋巴濾泡的形成與Tregs細胞的累積有密切的聯(lián)系，Tregs細胞可能由初始T細胞直接誘導(dǎo)而來。Tregs細胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)作用可能導(dǎo)致幽門螺旋桿菌持續(xù)存在，患者Tregs細胞的應(yīng)答與幽門螺旋桿菌感染過程中IL-17、IL-6以及IL-23等細胞因子的減少有關(guān)[12]。IL-10與TGF-β的中和作用增加了Th17的誘導(dǎo)效應(yīng)、降低了Tregs細胞的誘導(dǎo)效應(yīng)，表明Th17與Tregs細胞產(chǎn)生之間的負相關(guān)性(圖1)[14]。在幽門螺旋桿菌急性感染期CD25+Tregs細胞的減少可使得菌株定植數(shù)量下降，這與幽門螺旋桿菌特異性Th17細胞的增殖有關(guān)，但非Th1的應(yīng)答反應(yīng)。研究結(jié)果表明幽門螺旋桿菌誘導(dǎo)產(chǎn)生的樹突狀細胞可通過cagA和vacA基因獨立、TGF-β和IL-10依賴性機制Th17免疫，使得使Th17/Treg的平衡向Tregs細胞傾斜[15]。幽門螺旋桿菌能夠刺激患者胃樹突狀細胞分泌IL-10，補償胃黏膜炎癥中Tregs細胞的抑制[16]。幽門螺旋桿菌特異性輔助性Th17細胞的免疫抑制能導(dǎo)致菌株在胃中持續(xù)存在。

圖1 Th17細胞在H.pylori感染患者中的作用及其與臨床指標的關(guān)系

4 IL-17 與消化系統(tǒng)疾病的關(guān)系

4.1 IL-17與胃炎幽門螺旋桿菌感染是胃炎的主要誘因[17]，感染幽門螺旋桿菌的患者往往發(fā)展為以胃竇為主的胃炎，胃竇黏膜的IL-17水平增加。研究表明幽門螺旋桿菌感染患者胃竇黏膜IL-17的水平會增加，尤其在慢性感染時更是如此。IL-17調(diào)節(jié)多形核中性粒細胞的形成與激活，其為與幽門螺旋桿菌感染相關(guān)的炎癥損害中一個重要因素[18]。而在幽門螺旋桿菌感染的早期階段，IL-17和γ-干擾素(IFN-γ)急劇增加。IL-6、IL-12 p35、IL-23 p19、IL-12/IL-23 p40及TGF-β1在幽門螺旋桿菌感染的患者中均出現(xiàn)上調(diào)[19-20]。IL-12和IL-23在胃中的表達增加表明Th1和Th17細胞的促進作用。因此，幽門螺旋桿菌感染可能誘導(dǎo)Th17/Th1細胞應(yīng)答，從而導(dǎo)致菌株的定植和患者胃部的炎癥。近期的研究表明成人胃炎是Th17和Th1免疫介導(dǎo)的炎癥信號通路激活的結(jié)果，而這兩條通路在兒童患者的胃黏膜中均可下調(diào)，使得兒童相對于成人而言炎癥及潰瘍的發(fā)生率較低[16]。Gil等[13]對幽門螺旋桿菌感染的胃炎患者的研究表明Th17細胞/ FOXP3+Tregs細胞的比率與菌株密度呈負相關(guān)。

4.2 IL-17與胃潰瘍在幽門螺旋桿菌感染的患者中大約有10%發(fā)展為消化性潰瘍。幽門螺桿菌感染增加了胃黏膜及固有層單個核細胞(LPMC)中IL-17及IL-17 RNA的轉(zhuǎn)錄。在胃LPMC細胞的培養(yǎng)中，IL-17的中和作用導(dǎo)致IL-8的分泌急劇減少。LPMC細胞和胃上皮細胞表達IL-17受體，IL-17作用于上述細胞并釋放IL-8。而在患者中，幽門螺旋桿菌使其IL-17表達下調(diào)。此外，胃潰瘍患者胃竇黏膜組織和幽門螺旋桿菌感染的非潰瘍患者中IL-8和IL-17的水平均增加[21]。在潰瘍處，IL-17同中性粒細胞和浸潤性單核細胞的數(shù)量具有較高相關(guān)性。在幽門螺旋桿菌感染的患者中，胃黏膜是IL-8和IL-17的合成活性部位。因此，IL-17連同IL-8可能誘導(dǎo)胃潰瘍的發(fā)生，IL-8可使中性粒細胞聚集在潰瘍處。然而，對IL-17/IL-18應(yīng)提高認識，因為許多細胞因子和趨化因子均受IL-17的調(diào)控。IL-17和IL-18的增加是由感染引起的而非胃炎或潰瘍。對IL-17誘導(dǎo)IL-18分泌的信號通路的分析表明IL-17激活幽門螺旋桿菌感染患者的胃上皮細胞叢中分離出的細胞ERK 1/2 MAP激酶。該效應(yīng)在cagA陽性的幽門螺旋桿菌菌株中更為明顯[22]。在胃上皮細胞中阻斷該通路能抑制IL-8的分泌。幽門螺旋桿菌感染的患者的樣本與中和IL-17抗體共培養(yǎng)也能減少IL-8的分泌，并激活ERK 1/2 MAP激酶。因此，幽門螺旋桿菌活檢樣本中IL-8和IL-7表達之間有密切的聯(lián)系。由幽門螺旋桿菌感染所引起的慢性炎癥反應(yīng)可能產(chǎn)生活性氧或活性氮，從而引起DNA氧化損傷及胃上皮細胞的凋亡，導(dǎo)致致癌作用及胃潰瘍[23]。胃潰瘍患者與無癥狀的患者相比，單核細胞分泌的IL-10較少。幽門螺旋桿菌的中性粒細胞激活蛋白有助于通過刺激中性粒細胞和單核細胞中IL-12和IL-23的分泌促進Th1細胞的極化[24]。胃黏膜中IL-12的分泌與幽門螺旋桿菌cag+菌株感染患者的胃潰瘍進展有關(guān)[25]。有研究表明，cagA+幽門螺旋桿菌菌株與胃部炎癥的嚴重程度相關(guān)，其通過刺激胃上皮細胞分泌高水平的促炎細胞因子以及胃黏膜中單核細胞、嗜中性粒細胞的遷移和浸潤來完成炎癥反應(yīng)[26]。上述發(fā)現(xiàn)表明Th17、Th1細胞群及毒力因子與胃潰瘍的發(fā)生有關(guān)。潰瘍患者中Th17及Th1細胞比胃炎患者多，而且有缺陷的Treg細胞應(yīng)答可能是導(dǎo)致胃潰瘍的原因[27]。

4.3 IL-17與胃癌幽門螺旋桿菌感染導(dǎo)致的慢性胃炎在胃癌的發(fā)生中起著重要作用，癌癥晚期患者外周血和腫瘤引流淋巴結(jié)中Th17細胞的比例比正常人群高[28]。胃癌晚期患者血漿中IL-17和IL-23的濃度明顯升高。腫瘤組織中編碼IL-17和IL-23 p19的mRNA的表達也增強。這些發(fā)現(xiàn)表明Th17細胞、IL-17和IL-23與胃癌具有緊密的聯(lián)系。也說明Th17細胞浸入腫瘤組織，TGF-β、IL-1β和IL-21通過促進Th17細胞分裂誘導(dǎo)胃癌的發(fā)展。因此，Th17細胞在胃癌的增殖可能導(dǎo)致癌癥發(fā)展和轉(zhuǎn)移[29]。幽門螺旋桿菌感染和胃癌患者Th17細胞均增加，這一過程依賴于TGF-β1、IL-6和IL-21。幽門螺旋桿菌感染及由成纖維細胞和纖維母細胞分化成的胃腫瘤增加了Th17細胞的誘導(dǎo)產(chǎn)生[30]。胃癌和IL-17F及IL-17A之間的多態(tài)性的關(guān)系研究表明日本胃癌患者中IL-17A/-197A等位基因多態(tài)性與對照組相比有明顯的提高[31]。IL-17A/-197A等位基因可能與胃黏膜萎縮所致的腸型胃癌的發(fā)展有關(guān)。IL-17A/-197A/A的純合子與導(dǎo)致彌漫型胃癌風(fēng)險的胃黏膜的炎癥有關(guān)。而IL-17F/ 7488C等位基因與胃癌無關(guān)，其與抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。一項對我國患者的研究表明：IL-17F/7488GA及GC基因型會增加胃癌的風(fēng)險，IL-17A/197多態(tài)性與胃癌易感性無關(guān)[32]。

5 展望

綜上所述，IL-17在幽門螺旋桿菌感染引起的炎癥反應(yīng)中起重要作用，可能最終影響幽門螺旋桿菌相關(guān)疾病的發(fā)生。除能增強IL-8的表達外，IL-17還能調(diào)節(jié)與胃炎、胃潰瘍和胃癌有關(guān)的其他分子的表達。事實上，IL-17與幽門螺桿菌感染的胃炎有關(guān)，其能通過刺激免疫和非免疫細胞而產(chǎn)生諸如TNF-α、IL-1、IL-6和基質(zhì)金屬蛋白酶等多種炎性介質(zhì)[33]。這些細胞因子能夠引起黏膜退化和與有關(guān)的胃腸道疾病。對幽門螺旋桿菌感染所致的胃炎和消化性潰瘍患者的研究表明Th17細胞/FOXP3+Tregs比率與菌株密度呈負相關(guān)。Treg可以減少炎癥和組織破壞[34]。感染幽門螺旋桿菌的兒童，相對于成人而言Tregs細胞陽性率更高，表明這些細胞能保護機體，以防止導(dǎo)致胃潰瘍炎癥的擴大。因此在兒童中因幽門螺旋桿菌感染導(dǎo)致的胃潰瘍的發(fā)生率較低[16，35]。本文討論了IL-17和Th17細胞對于臨床幽門螺旋桿菌感染之間的關(guān)系。然而，IL-17和Th17細胞對于臨床幽門螺旋桿菌感染的特異性需要做進一步的研究。

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Role of IL-17 in gastrointestinal diseases caused by Helicobacter Pylori-infection.

SHEN Bing-zheng1,SONG Jin-chun1,PENG Yan1,ZHANG Ling-li1,ZHANG Fan1,YU Yan2.1.Department of Pharmacy,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA;2.Department of Gastroenterology,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,Hubei,CHINA

Helicobacter pylori infection is an important factor which is related to gastritis,gastric ulcer,gastric cancer and other gastrointestinal diseases.In the process of infection,it can produce many cytokines.In recent years, many researches have proved that the interleukin-17(IL-17)plays an important role in pathophysiology of infection and immune mediated gastrointestinal diseases.IL-17 increased in H.pylori infected patients with gastric mucosa.The activation of MAPK/ERK 1/2 signaling pathway may lead to the expression of IL-8,which is a chemotactic factor of neutrophils and promote inflammation.Regulatory T cells(Tregs)can suppress the inflammatory response.At present,the mechanism of H.pylori induced inflammation has not yet been fully understood,and host and pathogen can both promote inflammation,such as cytotoxin associated gene A(cagA)and vac uolating cytotoxin A(vacA).IL-1β,IL-6, TNF-α,TGF-β1,IL-17,IL-18,IL-21 and IL-22 are related with gastric mucosal inflammation induced by H.pylori,but many details and different models of inflammatory response are still not clear.A large number of studies have shown that IL-17 has important function in the process of acute and chronic inflammation.In this paper,the relationship between IL-17 and gastrointestinal diseases,such as gastritis,gastric ulcer and gastric cancer,has been reviewed.

Interleukin-17;T helper cell 17;Helicobacter pylori;Gastritis;Peptic ulcers;Gastric cancer

R57

A

1003—6350（2016）01—0100—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.035

2015-04-15)

湖北省自然科學(xué)基金(編號：2013CFB239)

宋金春。E-mail：songjc1234@126.com