甄海洋，朱寧

(榆林市第四醫(yī)院 星元醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 榆林 719000)

慢性乙型肝炎干擾素治療的效果及無(wú)應(yīng)答患者的影響因素分析

甄海洋，朱寧

(榆林市第四醫(yī)院 星元醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 榆林 719000)

目的 探討干擾素-α(IFN-α)治療慢性乙型肝炎的臨床療效，并分析影響患者病毒學(xué)應(yīng)答的相關(guān)因素。方法選取我院2012年5月至2014年5月收治的87例慢性乙型肝炎作為研究對(duì)象，均給予IFN-α治療，治療48周后觀察患者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)復(fù)常率、血清乙肝病毒(HBV-DNA)轉(zhuǎn)陰率、乙型肝炎e抗原(HBeAg)血清轉(zhuǎn)換率，并采用多因素Logistic回歸分析法分析影響患者病毒學(xué)無(wú)應(yīng)答的相關(guān)因素。結(jié)果治療24、36、48周后，患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率(63.22%，71.26%，73.56%vs 33.33%)、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(47.13%，49.43%，54.02%vs 13.79%)均高于治療12周時(shí)(P＜0.05)；87例患者中應(yīng)答64例(73.56%)，無(wú)應(yīng)答23例(26.44%)；單因素分析結(jié)果顯示，ALT、HBV-DNA載量與干擾素治療后無(wú)應(yīng)答相關(guān)(P＜0.05)；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，ALT(OR=4.334)、HBV-DNA載量(OR=7.157)是干擾素治療后無(wú)應(yīng)答的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)。結(jié)果干擾素可作為慢性乙型肝炎治療的常規(guī)用藥，且隨療程的增長(zhǎng)其臨床療效提高；治療前低ALT水平、高HBV-DNA載量是影響慢性乙型肝炎患者干擾素?zé)o應(yīng)答的重要因素。

慢性乙型肝炎；干擾素；臨床療效；無(wú)應(yīng)答；影響因素

慢性乙型肝炎目前已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類身心健康的世界疾病，雖然我國(guó)在慢性乙型肝炎防控方面取得了顯著進(jìn)步，但由于其感染范圍廣、病程長(zhǎng)、治愈率低、發(fā)病率高等特點(diǎn)，也是我國(guó)當(dāng)前危害性最嚴(yán)重、流行最為廣泛的一種疾病，如我國(guó)武漢市2001-2009年法定報(bào)告的傳染性疾病中，慢性乙型肝炎發(fā)病率居第一位[1]。目前，對(duì)于慢性乙型肝炎的治療主要是以抗慢性乙型肝炎病毒為主，其中常用藥物包括干擾素、核苷酸類似物等藥物，其中干擾素具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重效應(yīng)，可有效阻斷患者病情發(fā)展[2]。不過(guò)臨床研究證實(shí)[3]，仍有患者存在無(wú)應(yīng)答現(xiàn)象，對(duì)患者預(yù)后造成不良影響。本研究探討了干擾素-α(IFN-α)治療的慢性乙型肝炎的臨床療效，并分析了影響患者病毒學(xué)應(yīng)答的相關(guān)因素，以改善患者預(yù)后，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2012年5月至2014年5月收治的87例慢性乙型肝炎作為研究對(duì)象，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的慢性乙型肝炎防治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組前6個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)免疫調(diào)節(jié)或者抗病毒治療；(2)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平在2～10 ULN之間；(3)乙型肝炎e抗原(HBeAg)、血清乙肝病毒(HBV-DNA)均為陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)藥物肝損傷、酒精性肝病、急性乙型肝炎者；(2)伴有甲亢、甲減、糖尿病、自身免疫性肝病、肝癌、肝硬化或者代謝性肝病者；(3)合并甲、戊以及其他病毒感染者；(4)嚴(yán)重心、腎臟器官功能不全。87例患者中男性56例，女性31例，年齡16～58歲，平均(30.41±5.33)歲。

1.2 方法 入院后均行肝臟活檢、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、ALT、HBeAg、HBV-DNA等檢測(cè)，采用美國(guó)Beckman公司生產(chǎn)的CX9型生化分析儀對(duì)患者ALT、AST進(jìn)行測(cè)定，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)患者HbsAg、HbeAg，采用熒光實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法測(cè)定患者HBV-DNA。87例患者均給予IFN-α(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，S20030052)肌肉注射或皮下注射治療，每次5 MU，2～3 d一次，每周完成3次治療，均治療48周。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療12、24、36、48周后觀察患者的ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，其中ALT在40 U/L以下為正常，HBV-DNA在1 000 copies/ml以下為陰性，HBeAg在1.0 s/co以下為陰性；病毒學(xué)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)：HBV-DNA陰性為應(yīng)答，反之為無(wú)應(yīng)答[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)(±s)表示，計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同治療時(shí)間ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率比較 治療24、36、48周后，患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均高于治療12周時(shí)(P＜0.05)，ALT復(fù)常率與治療12周時(shí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 87例患者不同治療時(shí)間ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率比較[例(%)]

2.2 影響干擾素治療后無(wú)應(yīng)答的單因素分析 87例患者中應(yīng)答64例(73.56%)，無(wú)應(yīng)答23例(26.44%)；單因素分析結(jié)果顯示，ALT、HBV-DNA載量與干擾素治療后無(wú)應(yīng)答相關(guān)(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 影響干擾素治療后無(wú)應(yīng)答的單因素分析

2.3 影響干擾素治療后無(wú)應(yīng)答的多因素Logistic回歸分析 以治療后無(wú)應(yīng)答為因變量，以ALT、HBV-DNA載量為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，ALT(OR= 4.334)、HBV-DNA載量(OR=7.157)是干擾素治療后無(wú)應(yīng)答的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 治療后無(wú)應(yīng)答的多因素分析

2.4 不良反應(yīng) 87例患者在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)肌痛、肌炎、周?chē)准?xì)胞嚴(yán)重降低、嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)，以輕度嗜睡、乏力、發(fā)熱為主，均自行緩解。

3 討 論

在臨床中，干擾素為慢性乙型肝炎患者常用藥物，其抗病毒治療的效果與患者個(gè)體、病毒、用藥依從性等因素有關(guān)，部分患者會(huì)受到某些因素影響達(dá)不到滿意的應(yīng)答效果[6]。因此，在慢性乙型肝炎患者治療過(guò)程尋找干擾素治療無(wú)應(yīng)答原因，以及時(shí)調(diào)整治療方案對(duì)改善患者預(yù)后有重要臨床價(jià)值。

本研究中，87例慢性乙型肝炎患者經(jīng)過(guò)48周IFN-α治療后，應(yīng)答率為73.56%，且無(wú)一例患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示干擾素在慢性乙型肝炎患者的治療中具較好的安全性和有效性，表明IFN-α可作為慢性乙型肝炎患者臨床常規(guī)治療藥物。與林宗梅等[7]的研究結(jié)果基本一致。同時(shí)，進(jìn)一步觀察不同治療時(shí)間段患者治療效果發(fā)現(xiàn)，治療24、36、48周后，患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均高于治療12周(P＜0.05)，提示隨著治療周期增加，患者臨床效果進(jìn)一步改善。因此，對(duì)于應(yīng)用干擾素治療的慢性乙型肝炎患者，可適當(dāng)延長(zhǎng)治療周期。不過(guò)在臨床治療中越來(lái)越多的學(xué)者提出，不同慢性乙型肝炎患者對(duì)干擾素的應(yīng)答存在較大差異[8]。

研究顯示，ALT、年齡、HBV-DNA載量等因素與慢性乙型肝炎患者IFN-α治療的應(yīng)答率密切相關(guān)，是IFN-α近期臨床療效的有效預(yù)測(cè)因素[9]。余菲丹等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，不同ALT基線水平患者間IFN-α治療應(yīng)答率存在明顯差異，ALT＞5 ULN患者的完全應(yīng)答率明顯高于ALT＜5 ULN的患者。HBV-DNA載量也是慢性乙型肝炎患者IFN-α治療的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，在治療前處于低水平HBV-DNA載量的患者應(yīng)答率要高于高水平患者。趙余[11]的研究顯示，HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者治療前，HBV-DNA載量在1×106copies/ml以下者干擾素應(yīng)答率明顯高于1×106copies/ml以上者。本研究中，經(jīng)單因素及多因素Logistic回歸分析可以看出，ALT、HBV-DNA載量是慢性乙型肝炎患者干擾素治療無(wú)應(yīng)答的獨(dú)立影響因素，提示在臨床治療中對(duì)于治療前ALT水平較低、HBV-DNA載量較高的患者要謹(jǐn)慎選擇治療方案。顏華東等[12]發(fā)現(xiàn)，肝炎活動(dòng)程度、肝纖維化程度可作為慢性乙型肝炎患者干擾素臨床療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。不過(guò)，在本研究中并未發(fā)現(xiàn)年齡、肝炎活動(dòng)程度及肝纖維化程度與干擾素治療有無(wú)應(yīng)答密切相關(guān)，可能與肝臟纖維化程度、肝臟炎癥分布不均衡或患者例數(shù)偏少有關(guān)，需要在隨后的研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究證實(shí)。

綜上所述，干擾素可作為慢性乙型肝炎治療的常規(guī)用藥，且隨療程的增長(zhǎng)其臨床療效提高；治療前低ALT水平、高HBV-DNA載量是影響慢性乙型肝炎患者干擾素?zé)o應(yīng)答的重要因素。

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Effect of interferon in the treatment of chronic hepatitis B and the influencing factors of non-responsive patients.

ZHEN Hai-yang,ZHU Ning.Department of Gastroenterology,the Fourth Hospital of Yulin City,Yulin 719000,Shaanxi, CHINA

Objective To investigate the clinical efficacy of interferon alpha(IFN-α)in the treatment of chronic hepatitis B,and to analyze the related factors affecting virological non-response.MethodsFrom May 2012 to May 2014,eighty-seven patients of chronic hepatitis B were selected as the research subjects,which were all given IFN-α treatment.After 48 weeks of treatment,the serum alanine aminotransferase(ALT),recovery rate,negative rate of serum hepatitis B virus(HBV)DNA,serum conversion rate of hepatitis B e antigen(HBeAg)were observed.Multiple logistic regression analysis was used to analyze the related factors of virological non-response.ResultsAfter 24,36 and 48 weeks of treatment,the negative rate of HBV-DNA(63.22%，71.26%，73.56%vs 33.33%),serum conversion rate of HBeAg(47.13%，49.43%，54.02%vs 13.79%)were significantly higher than those after 12 weeks of treatment(P＜0.05). Among the 87 patients,64 had response(73.56%)and 23 had no response(26.44%).Single factor analysis showed that ALT,HBV-DNA load were related to the non-response after interferon therapy(P＜0.05).Multivariate logistic regression analysis showed that,HBV-DNA load(OR=7.157)and ALT(OR=4.334)were the independent risk factors of non-response after interferon therapy(P＜0.05).ConclusionInterferon can be used as a routine treatment for chronic hepatitis B,and the clinical effect is increased with the increase of the course of treatment.Before treatment,the low ALT level and high HBV-DNA load are the important factors that affect the non-response of interferon in patients with chronic hepatitis B.

Chronic hepatitis B;Interferon;Clinical effect;Non-response;Influencing factors

R512.6+2

A

1003—6350（2016）06—0912—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.06.018

2015-10-13)

甄海洋。E-mail：txtdzh@126.com