張愛(ài)兵 李 俊

江蘇省高郵市人民醫(yī)院病理科 江蘇高郵 225600

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子宮惡性具有血管周上皮樣細(xì)胞分化的腫瘤1例病理分析

張愛(ài)兵 李 俊

江蘇省高郵市人民醫(yī)院病理科 江蘇高郵 225600

子宮惡性腫瘤 具有血管周上皮樣細(xì)胞分化的腫瘤 病理分析

具有血管周上皮樣細(xì)胞分化的腫瘤(PEComa)是由血管周上皮樣細(xì)胞(perivascular epithelioid cell，PEC)構(gòu)成的在組織學(xué)和免疫表型上有特異性的一組間葉源性腫瘤。由于其組織起源及發(fā)病機(jī)制仍不清楚，故PEComa是否屬于獨(dú)立的疾病尚無(wú)定論。許多臨床和病理醫(yī)師對(duì)將這種發(fā)生在不同部位、形態(tài)學(xué)和免疫組化相似的腫瘤歸入同一腫瘤家族尚持質(zhì)疑態(tài)度。筆者就本院臨床病理學(xué)檢查所獲得的1例子宮惡性PEComa進(jìn)行臨床病理分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)以提高臨床及病理醫(yī)生對(duì)該類腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1 病歷報(bào)告

1.1 材料收集 收集江蘇省高郵市人民醫(yī)院經(jīng)病理確診的子宮惡性PEComa標(biāo)本1例?；颊?3歲，B超檢查發(fā)現(xiàn)盆腔包塊3天而入院。患者平素月經(jīng)規(guī)則無(wú)改變、無(wú)腹痛、無(wú)消瘦。查體：下腹部捫及一巨大包塊至臍平。B超報(bào)告提示：盆腔見(jiàn)一腫塊，(15.4×11.2)cm，中等偏低回聲團(tuán)塊。腫瘤標(biāo)記物檢查正常。術(shù)中見(jiàn)腹腔內(nèi)血性液體約200mL，子宮前壁見(jiàn)一巨大分葉狀腫塊，(17×13×8)cm，腫塊質(zhì)脆，表面布滿血管與腸系膜、網(wǎng)膜黏連并有血管相通，雙側(cè)附件外觀正常，右側(cè)髂血管淋巴結(jié)腫大，遂行全子宮+雙附件+盆腔淋巴結(jié)清除術(shù)。

1.2 方法 標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)取材、脫水，石蠟包埋，厚4μm切片，行HE染色。顯微鏡觀察腫瘤組織形態(tài)。免疫組化染色采用En Vision兩步法，所用抗體Vimentin、CD34、SMA、PR、S-100、CD10、CK(AE1/AE3)、HMB45、Melan-A及免疫組化試劑盒均購(gòu)自上海基因科技試劑公司。所用抗體均為工作濃度，設(shè)陰性和陽(yáng)性對(duì)照。

2 結(jié)果

2.1 肉眼直接觀察 送檢子宮(9×5×3)cm，子宮前壁漿膜面見(jiàn)一腫塊(17×13×8)cm，分葉狀，腫塊切面實(shí)質(zhì)性、多彩狀、質(zhì)地中等，局部黏液樣變性、囊性變，并呈舌狀在子宮平滑肌間生長(zhǎng)。子宮肌間見(jiàn)直徑1.0～1.5cm灰紅色腫塊2枚，實(shí)質(zhì)性、編織狀。子宮內(nèi)膜厚0.2cm，未見(jiàn)明顯異常。另送檢網(wǎng)膜結(jié)節(jié)(2×2×1)cm，切面淡黃灰白色，質(zhì)地中等。

2.2 鏡檢 腫瘤主要由圓形、梭形及多角形上皮樣細(xì)胞組成，胞質(zhì)嗜酸性顆粒狀或透明，核圓，核仁明顯，核分裂易見(jiàn)，可見(jiàn)病理性核分裂。間質(zhì)中有豐富的薄壁小血管，部分呈網(wǎng)狀分布，亦可見(jiàn)散在厚壁血管、管壁透明變性，瘤細(xì)胞常圍繞血管呈巢狀、片狀排列。腫瘤組織局部可見(jiàn)片狀出血、凝固性壞死及囊腫形成。另送檢網(wǎng)膜結(jié)節(jié)顯微鏡下亦顯示為腫瘤組織。

2.3 免疫表型 瘤細(xì)胞Vimentin、HMB45、Melan-A(+)，SMA散在(+)，CK(AE1/AE3)、CD10、CD34、S-100和PR(-)。

2.4 病理診斷 子宮惡性PEComa，侵犯網(wǎng)膜；盆腔淋巴結(jié)未見(jiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移。子宮肌間多發(fā)性平滑肌瘤。

3 討論

3.1 PEComa概述 對(duì)于PEComa的認(rèn)識(shí)最初源于腎和肝血管平滑肌脂肪瘤、肺透明細(xì)胞“糖”瘤、淋巴管平滑肌瘤病等三種腫瘤。1992年Bonetti等[1]首次提出血管周上皮樣細(xì)胞(PEC)這一概念，PEC表達(dá)肌細(xì)胞和黑色素細(xì)胞標(biāo)記物。1996 年Zamboni 等將這些發(fā)生在不同部位、具有相似的基本形態(tài)及特殊的免疫表型特點(diǎn)的腫瘤定義為PEComa。正常人體中并沒(méi)有PEC，但大致可從血管平滑肌脂肪瘤和透明細(xì)胞“糖”瘤中了解到PEC的形態(tài)特征：細(xì)胞因胞質(zhì)透亮或呈淡嗜伊紅色細(xì)顆粒狀而呈上皮樣改變，PAS染色陽(yáng)性但不耐淀粉酶消化，細(xì)胞核小，圓或卵圓形，可有小核仁，核內(nèi)包涵體偶見(jiàn)。

PEComa家族中有常見(jiàn)的血管平滑肌脂肪瘤、肺透明細(xì)胞“糖”瘤、淋巴管平滑肌瘤病和一些隨后相繼報(bào)道的形態(tài)學(xué)及免疫表型特點(diǎn)與其不盡相同的器官(其中最多發(fā)的是子宮和胃腸道)、腹內(nèi)、軟組織及骨的透明細(xì)胞腫瘤，并以多樣化的名稱描述之，包括肝鐮狀韌帶/圓韌帶透明細(xì)胞肌黑色素性細(xì)胞腫瘤、單型上皮樣血管平滑肌脂肪瘤、原發(fā)性肺外糖瘤和腹盆腔血管周圍上皮樣細(xì)胞肉瘤等[2,3]。2013年版WHO軟組織和骨腫瘤分類將PEComa定義為“一種在病理組織形態(tài)和免疫組織化學(xué)表型上具有血管周上皮樣細(xì)胞特征的間葉性腫瘤”[4]。

3.2 子宮PEComa的臨床病理學(xué)特征 目前關(guān)于PEComa的起源及發(fā)病機(jī)制尚未完全研究透徹，大多數(shù)研究推測(cè)PEC可能起源于一個(gè)可以分別向平滑肌瘤樣及脂肪瘤樣分化并伴有黑色素生成的原始間葉細(xì)胞?；蚍矫娴难芯拷Y(jié)果顯示PEComa家族的部分腫瘤與結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)的基因突變相關(guān)。

3.2.1 臨床特征。子宮是女性生殖系統(tǒng)中PEComa最常見(jiàn)的發(fā)生部位，好發(fā)于子宮體肌層、漿膜下，少數(shù)發(fā)生于黏膜下、宮頸?；颊叩陌l(fā)病年齡分布較廣(19～79歲)，平均年齡45歲，多為中青年女性。臨床癥狀多為不規(guī)則陰道出血，腹部腫塊，下腹疼痛或在手術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)。腫塊大小多為2～5cm，也可達(dá)10 cm以上。術(shù)前影像學(xué)檢查無(wú)特異性，可類似平滑肌瘤或呈分葉狀不均質(zhì)性似子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤。

3.2.2 病理診斷。PEComa通常無(wú)包膜，邊界多清晰，大體切面色灰白、灰紅或灰黃，部分魚肉狀，質(zhì)地細(xì)嫩或軟，可伴出血、壞死及囊性變。結(jié)合日常工作經(jīng)驗(yàn)并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，總結(jié)PEComa形態(tài)學(xué)特點(diǎn)如下[1,5]：①豐富的血管結(jié)構(gòu)，間質(zhì)中可出現(xiàn)類似于腎透明細(xì)胞癌中細(xì)的分支狀毛細(xì)血管，亦可見(jiàn)到厚壁且常常透明變性的細(xì)動(dòng)脈和小動(dòng)脈，且常能見(jiàn)到臨近間葉組織的透明變性。②瘤細(xì)胞胞質(zhì)因輕度嗜酸或透明而呈上皮樣改變，排列成索狀、巢狀，偶可為片狀，常呈放射狀圍繞血管分布，鄰近血管的PEC呈上皮樣改變，遠(yuǎn)離血管的PEC呈梭形，似平滑肌細(xì)胞。腫瘤組織中上皮樣細(xì)胞和梭形細(xì)胞的比例各不相同。③細(xì)胞形態(tài)一般無(wú)明顯多形性，部分可出現(xiàn)非典型改變，表現(xiàn)為細(xì)胞形態(tài)怪異，核大，染色質(zhì)深染，有明顯核仁。在69%的病例中可看到多核巨細(xì)胞，有35%的病例可見(jiàn)到所謂的“蜘蛛細(xì)胞”，而所謂的“蜘蛛細(xì)胞”是指中央為嗜酸性區(qū)域而周圍有亮區(qū)的巨細(xì)胞，細(xì)胞核居中或偏位，可單核或多核，似蜘蛛狀細(xì)胞或神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。核分裂像變化相當(dāng)大(0～50個(gè)/50)HPF，大部分病例是0個(gè)/50HPF。

3.2.3 免疫表型。黑色素標(biāo)記物和肌源性標(biāo)記物雙向陽(yáng)性表達(dá)是PEComa的特征，黑色素標(biāo)記中HMB45最敏感，其次分別為Melan-A和MiTF；肌源性標(biāo)記物如α-SMA、MSA和calponin等在大部分病例中亦可表達(dá)。文獻(xiàn)報(bào)道80%的病例黑色素標(biāo)記物和肌源性標(biāo)記物兩者能同時(shí)表達(dá)，故若肌源性標(biāo)記物陰性尚不能完全排除PEComa的診斷[6]。上皮樣PEC以表達(dá)HMB45為主，梭形PEC以表達(dá)肌源性標(biāo)記物為主，還可表達(dá)PR，PR在以梭形細(xì)胞為主的PEComa的發(fā)生中可能起了一定的作用。另有少數(shù)病例可表達(dá)CDl17、TFE3和cyclinD1。PEC較少表達(dá)desmin，一般不表達(dá)CK、S-100蛋白。CD1a在PEComa中的表達(dá)不一，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)報(bào)道CD34均為陰性。最新有研究結(jié)果顯示PEComa的大部分細(xì)胞對(duì)組織蛋白酶K的表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于HMB45、Melan-A及SMA[7]，有待于將來(lái)進(jìn)一步廣泛應(yīng)用于臨床病理診斷中證實(shí)。

3.2.4 鑒別診斷 需要與PEComa鑒別的腫瘤很多：①以上皮樣PEC為主的PEComa需與上皮樣平滑肌瘤鑒別，雖然兩者都含有厚壁的血管，但PEComa的間質(zhì)中尚含有豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)是上皮樣平滑肌瘤所見(jiàn)不到的，另外PEComa可同時(shí)出現(xiàn)多核巨細(xì)胞和所謂的“蜘蛛細(xì)胞”。免疫組化上PEComa雙向陽(yáng)性表達(dá)黑色素標(biāo)記物和肌源性標(biāo)記物，而上皮樣平滑肌瘤對(duì)肌源性標(biāo)記物表達(dá)，對(duì)黑色素標(biāo)記物一般不表達(dá)，有助于兩者的鑒別。②以梭形細(xì)胞為主的PEComa需與平滑肌瘤或平滑肌肉瘤鑒別，獨(dú)特的組織學(xué)形態(tài)及免疫組化HMB45 陽(yáng)性，支持PEComa的診斷。③與黑色素瘤及軟組織透明細(xì)胞肉瘤鑒別，由于部分PEComa形態(tài)學(xué)上是以上皮樣和梭形細(xì)胞混合的形式存在，且偶爾可出現(xiàn)明顯的核仁，此時(shí)就需與黑色素瘤及軟組織透明細(xì)胞肉瘤鑒別，免疫組化很有幫助，PEComa常S-100陰性、SMA陽(yáng)性，而黑色素瘤及軟組織透明細(xì)胞肉瘤常S-100陽(yáng)性、SMA陰性。④與各種上皮性腫瘤鑒別：由于PEComa不表達(dá)CK及EMA，故通過(guò)免疫組化可與各種上皮性腫瘤(如未分化癌、透明細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性乳腺小葉癌等)相鑒別。⑤與低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤鑒別：低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤也具有豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)和舌狀生長(zhǎng)方式，但PEComa間質(zhì)中的厚壁血管和偶見(jiàn)的裂隙是前者所不具備的，且PEComa黑色素標(biāo)記物陽(yáng)性，CD10雖可陽(yáng)性但通常為局灶表達(dá)，而低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的CD10常彌漫強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。

3.3 PEComa良、惡性標(biāo)準(zhǔn) 由于PEComa病例較少，目前尚無(wú)定義PEComa良、惡性的診斷標(biāo)準(zhǔn)。與其他類型的惡性腫瘤相似，提示為惡性PEComa的一些參數(shù)包括腫瘤大小、瘤細(xì)胞密度、核異型性、核分裂像、凝固性壞死和生物學(xué)行為。Folpe 等[8]2005年報(bào)道一組軟組織和女性生殖道PEComa并文獻(xiàn)復(fù)習(xí), 提出PEComa暫行良、惡性分類標(biāo)準(zhǔn)：①具有兩個(gè)或更多下列相關(guān)指標(biāo)者診斷為惡性PEComa：腫瘤直徑>5cm；呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)；高級(jí)別的核和細(xì)胞豐富度；核分裂像≥1/50HPF；凝固性壞死；血管侵犯。②惡性潛能未定的PEComa(PEComa-UMP)僅有核的多形性/多核狀巨細(xì)胞；或僅腫瘤直徑>5cm而無(wú)其他組織學(xué)異常。③良性PEComa為腫瘤直徑<5cm且無(wú)其他組織學(xué)異常。2013版WHO骨和軟組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)中未明確提出惡性PEComa的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但指出有浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、細(xì)胞明顯豐富、核增大深染、分裂活性高、不典型核分裂像及凝固性壞死可視為惡性[4]。參照此標(biāo)準(zhǔn)，本例符合惡性PEComa的病理診斷。

3.4 治療與預(yù)后 手術(shù)完整切除是目前PEComa的主要治療方式，子宮PEComa建議將子宮及雙側(cè)附件切除。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前對(duì)一些因腫塊巨大而不能手術(shù)者，以及PEComa發(fā)生播散或多處轉(zhuǎn)移患者的治療尚缺乏有效手段，常規(guī)放、化療均不能明顯提高患者的療效。有研究結(jié)果表明[5,9]，活化的mTORC1對(duì)PEComa的治療有明顯作用，在動(dòng)物TSC模型中進(jìn)行的臨床前期階段的研究中雷帕霉素(一種特效的mTOR抑制劑)已取得顯著的療效。新近Wagner和Italiano等采用口服西羅莫司(mTOR抑制劑)治療惡性PEComa，治療前后的影像學(xué)資料對(duì)比顯示PEComa對(duì)西羅莫司有反應(yīng)，說(shuō)明其將來(lái)可作為PEComa的靶向用藥，但仍有待于進(jìn)一步臨床病例的試驗(yàn)。惡性PEComa同其他高度惡性肉瘤一樣，可以導(dǎo)致多發(fā)轉(zhuǎn)移和死亡。伍健等[10]總結(jié)了國(guó)內(nèi)外報(bào)道的16例子宮惡性PEComa，其中大部分病例發(fā)生復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，提示其預(yù)后較差。本例患者術(shù)后復(fù)發(fā)2次，再入院行手術(shù)治療，術(shù)后病理同首次。

4 小結(jié)

子宮PEComa有獨(dú)特的組織學(xué)形態(tài)(具有血管周上皮樣細(xì)胞特征)、免疫組織化學(xué)表型(黑色素及平滑肌標(biāo)記物陽(yáng)性)及超微結(jié)構(gòu)特征。由于所報(bào)道子宮PEComa病例不多，加之目前沒(méi)有一種抗體百分之百表達(dá)，所以易被誤診，對(duì)其組織起源、良惡性標(biāo)準(zhǔn)和臨床預(yù)后也有待進(jìn)一步深入研究，患者術(shù)后長(zhǎng)期密切隨訪是必要的，分子靶向治療或許將成為今后研究的重點(diǎn)。

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(2016-08-14 收稿)(張愛(ài)國(guó) 編輯)

張愛(ài)兵(1975-)，男，副主任醫(yī)師，本科。研究方向：腫瘤病理。

R 737.3

A

2095-2694(2016)06-451-04