宗　石

沈陽市胸科醫(yī)院 胸外科，遼寧 沈陽　110044

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EGFR-TKIs一線治療與化療臨床療效Meta分析

宗石

沈陽市胸科醫(yī)院 胸外科，遼寧 沈陽110044

摘要：目的本研究分別比較具有表皮生長因子受體(EGFR)基因突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者使用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)一線治療和化療的臨床療效。方法通過計(jì)算機(jī)文獻(xiàn)檢索中英文數(shù)據(jù)庫，收集國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)EGFR-TKIs一線治療和化療的隨機(jī)對照研究(RCT)，采用Review Manager 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果經(jīng)過篩選，納入6篇RCT研究文獻(xiàn)。Meta分析結(jié)果顯示，兩組總體生存率(OS)、無進(jìn)展生存率(PFS)的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)值及客觀反應(yīng)率(ORR)的相對危險(xiǎn)度(RR)值分別為(HR=0.95，95%可信區(qū)間0.78～1.16)、(HR=0.37，95%可信區(qū)間0.27～0.52)及(RR=5.68，95%可信區(qū)間3.16～10.19)。結(jié)論使用EGFR-TKIs靶向治療能夠明顯延長患者的無進(jìn)展生存期，并且提高客觀反應(yīng)率。雖然兩組患者的總生存期無明顯差異，但TKIs治療組在數(shù)值上傾向長于化療組。因此，NSCLC患者在行靶向治療前應(yīng)進(jìn)行EGFR基因檢測。

關(guān)鍵詞：表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療；化療；表皮生長因子受體基因突變；Meta分析

肺癌是死亡率最高的惡性腫瘤之一，大部分肺癌患者在被診斷時(shí)已為肺癌晚期是該病死亡率較高的主要因素[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌的85%，大部分患者被診斷為非小細(xì)胞肺癌時(shí)，已經(jīng)錯(cuò)過了手術(shù)治療的時(shí)機(jī)。因此，目前NSCLC的主要治療手段是以鉑類為基礎(chǔ)的化療[2-4]。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展，刺激腫瘤細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移[5]。近年來，EGFR基因突變被認(rèn)為是衡量表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)療效的預(yù)測性指標(biāo)。具有EGFR基因突變的患者應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)藥物靶向治療受益更多。本研究采用Meta分析，對國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行分析評價(jià)，比較具有EGFR基因突變的患者使用EGFR-TKIs和化療治療NSCLC的臨床療效，為NSCLC的靶向治療提供更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1檢索策略通過計(jì)算機(jī)文獻(xiàn)檢索，中文數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)及萬方數(shù)據(jù)庫；英文數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、Embase及the Cochrane Library。采用主題詞和關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞包括非小細(xì)胞肺癌、吉非替尼、埃羅替你、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)。英文檢索詞包括non-small cell lung cancer(NSCLC)、gefitinib、erlotinib、epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor(EGFR-TKIs)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)本研究納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)研究為比較EGFR-TKIs靶向治療與以鉑類為基礎(chǔ)的化療；(2)經(jīng)病理診斷的具有EGFR基因突變的NSCLC患者，臨床分期的ⅢB～Ⅳ期；(3)截止至2013年12月30日的國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照研究(RCT)；(4)納入的文獻(xiàn)必須充分具備可供提取的數(shù)據(jù)。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取由2位研究者獨(dú)立核對納入研究的結(jié)果，如意見有分歧時(shí)，由第3位研究者決定是否納入。摘錄內(nèi)容包括：(1)一般資料。題目、作者姓名、發(fā)表日期、研究分期。(2)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)基本信息。每組樣本量，隨機(jī)方案，納入標(biāo)準(zhǔn)。(3)結(jié)局指標(biāo)?？傮w生存率(overall survival，OS)，無進(jìn)展生存率(progress free survival，PFS)，客觀反應(yīng)率(objective response rate，ORR)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。應(yīng)用I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，I2>50%時(shí)，研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；I2<50%時(shí)，研究結(jié)果間同質(zhì)性良好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2結(jié)果

2.1檢索結(jié)果根據(jù)上述檢索策略及納入標(biāo)準(zhǔn)，共獲得1 631篇文獻(xiàn)，經(jīng)初步篩選共獲得572篇文獻(xiàn)，再次通讀全文，最終納入文獻(xiàn)6篇。入選的6篇文獻(xiàn)均為Ⅲ型研究(病例對照研究)，總樣本量為1 031人，納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

表1　納入本研究文獻(xiàn)的基本情況

2.2效應(yīng)指標(biāo)

2.2.1總體生存率5篇文獻(xiàn)報(bào)道了OS值，共包含852例患者。EGFR-TKIs治療組中位OS為30.5個(gè)月，化療組為23.6個(gè)月，綜合HR值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR= 0.95，95%可信區(qū)間0.78～1.16)。見圖1。I2=0提示文獻(xiàn)同質(zhì)性良好，應(yīng)用固定效應(yīng)模型。

圖1　EGFR-TKIs治療組和化療組的OS值

2.2.2無進(jìn)展生存率EGFR-TKIs治療組的中位PFS為9.5個(gè)月，化療組中位PFS為5.9個(gè)月。綜合6篇文獻(xiàn)的PFS值，HR=0.37，95%可信區(qū)間0.27～0.52，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖2。I2=76%提示文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2.2.3客觀反應(yīng)率靶向治療組的ORR值為66.60%，明顯高于化療組的30.62%。綜合RR=5.68，95%可信區(qū)間3.16～10.19，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖3。I2=74%提示文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。

圖2　EGFR-TKIs治療組和化療組的PFS值

圖3　EGFR-TKIs治療組和化療組的ORR值

3討論

本研究分析比較了具有EGFR基因突變的NSCLC患者使用EGFR-TKIs作為一線治療和化療相比較的RCT。結(jié)果顯示，與化療比較，使用EGFR-TKIs靶向治療能夠明顯延長患者的無進(jìn)展生存期，并且提高ORR值。但兩組患者的總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這考慮是因沒有充分的OS值報(bào)道或相對較短的隨訪時(shí)間影響了統(tǒng)計(jì)結(jié)果[12]。此外，OS值的差異可能受后續(xù)治療藥物的影響，接受化療的患者在疾病進(jìn)展后接受了EGFR-TKIs藥物作為二線或三線治療[13]。雖然，兩組患者的OS值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但TKIs治療組在數(shù)值上傾向長于化療組，TKIs組中位OS為30.5個(gè)月，化療組為23.6個(gè)月。EGFR-TKIs被認(rèn)為是NSCLC最有發(fā)展的治療方式，本文結(jié)果顯示在進(jìn)展性NSCLC患者中，EGFR基因突變，而且患者基礎(chǔ)狀態(tài)較差不能耐受化療時(shí)，使用靶向治療將會受益更多。

綜上所述，具有EGFR基因突變的患者能夠從TKIs治療中受益更多。因此，NSCLC患者在行靶向治療前應(yīng)進(jìn)行EGFR基因檢測。

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·Meta分析·

Meta-analysis of clinical effect by comparing EGFR tyrosine kinase inhibitor(TKI)first-line therapy with chemotherapy

ZONG Shi(Department of Chest Surgery,Shenyang Chest Hospital,Shenyang 110044,China)

Abstract：ObjectiveTo compare the efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors(TKIs)first line therapy with chemotherapy in NSCLC patients with EGFR gene mutation.MethodsAll the RCTs comparing TKIs first line therapy with chemotherapy were collected from Chinese and English database by computer.Our Meta-analysis was completed by Review Manager 5.2 software provided by Cochrane Collaboration.ResultsSix literatures were included in our Meta-analysis.The HR of OS,PFS and RR of ORR were 0.95(0.78-1.16),0.37(0.27-0.52)and 5.68(3.16-10.19),respectively.ConclusionComparing with chemotherapy,patients treated with EGFR-TKIs have significant longer PFS and higher ORR.In terms of OS,there is no statistical difference between the two groups.But patients with EGFR-TKIs treatment have a numerically longer OS.As a result,EGFR detection should be performed for patients before treated with TKIs.

Key words:EGFR-TKIs therapy;Chemotherapy;EGFR mutation;Meta-analysis

收稿日期：2015-10-28

作者簡介：宗石(1981-)，男，遼寧錦州人，主治醫(yī)師，碩士

DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2016.01.11

文章編號：2095-5561(2016)01-0042-04

中圖分類號：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A