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TNF-α與創(chuàng)傷、燒傷后急性胰島素抵抗關(guān)系研究進展

鞏楊帆1，龍盤1，常淞1，官浩2，賈艷慧2，李軍2

1.第四軍醫(yī)大學 航空航天醫(yī)學系，陜西 西安710032； 2.第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院 燒傷與皮膚外科，陜西 西安710032

關(guān)鍵詞：燒傷；創(chuàng)傷；腫瘤壞死因子-α；胰島素抵抗

Key words:Burn;Trauma;Tumor necrosis factor-α;Insulin resistance

第一作者：鞏楊帆(1993-)，男，陜西商洛人，醫(yī)師

急性胰島素抵抗(acute insulin resistance，AIR)是嚴重創(chuàng)傷、燒傷后常見并發(fā)癥,不但加重機體代謝紊亂,影響創(chuàng)面愈合,而且提高全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙綜合征的發(fā)生率。長期大劑量胰島素治療易引起低血糖及各種嚴重并發(fā)癥，危及患者生命安全。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在胰島素抵抗(insulin resistance，IR)的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，本文就TNF-α與創(chuàng)傷、燒傷后AIR的關(guān)系和臨床意義作一綜述。現(xiàn)報告如下。

1TNF-α的功能

TNF-α分為跨膜型(tmTNF-α)和可溶型(sTNF-α)。tmTNF-α經(jīng)轉(zhuǎn)化酶的作用產(chǎn)生sTNF-α。TNF-α的生物學效應(yīng)大部分通過sTNF-α形式實現(xiàn)[1]。TNF-α作為促炎因子參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展，如多種自身免疫疾病、膿毒癥休克等[2]。TNF-α的信號傳導主要通過與細胞膜表面受體結(jié)合實現(xiàn)，具體包括：1型受體(TNFR1，又稱p60，p55，CD120a)和 2型受體(TNFR2，又稱p80，p75，CD120b)。兩種受體都是跨膜糖蛋白，胞外N端區(qū)域具有多個富含半胱氨酸的重復序列。兩者的胞外區(qū)有30%的同源性，而胞內(nèi)區(qū)則無相似性，所介導的信號傳導通路有明顯區(qū)別。兩個受體胞內(nèi)區(qū)最主要的區(qū)別在于TNFR1有一個約70個氨基酸組成的死亡結(jié)構(gòu)域，這一區(qū)域?qū)NF-α啟動細胞凋亡是必須的。而TRAF-2及其胞內(nèi)區(qū)域則主要介導炎癥信號的傳導[3]。TNF-α的生物學功能表現(xiàn)為多面性，sTNF-α已被廣泛認為是促進IR的重要分子之一,但tmTNF-α對IR的影響仍知之甚少。早期研究提示，tmTNF-α是TNFR2的主要配體[4],但近期研究顯示，2種亞型受體均可傳遞tmTNF-α信號[5]。有研究表明，tmTNF-α通過TNFR1發(fā)揮其抑制脂肪細胞分化的效應(yīng)[6]。

2胰島素抵抗的定義

IR是指胰島素在促進組織細胞攝取和利用葡萄糖時，正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物效應(yīng)的一種狀態(tài)。分為急性胰島素抵抗和慢性胰島素抵抗[7]。2型糖尿病使用胰島素治療過程中，胰島素的敏感性不斷下降，需要不斷增加胰島素劑量才能達到最初血糖控制的效果。在長期的疾病進程中，逐漸發(fā)展為慢性胰島素抵抗。在創(chuàng)傷、休克、燒傷等急性反應(yīng)過程中，出現(xiàn)高胰島素血癥和高血糖，進而發(fā)展為急性胰島素抵抗。同時由于創(chuàng)傷、燒傷后，機體組織對胰島素的低反應(yīng)性,致使胰島素不能正常發(fā)揮促進機體對葡萄糖的攝取和有效利用的作用[8]。

3TNF-α與急性胰島素抵抗的關(guān)系

3.1TNF-α對胰島素抵抗的作用機制TNF-α是導致IR的主要炎性介質(zhì)，在嚴重創(chuàng)傷、燒傷和感染后，眾多因素影響IR的發(fā)生。炎性介質(zhì)和脂源性細胞因子都可以加重IR[9]。炎性介質(zhì)和脂源性細胞因子之間存在重疊，部分脂源性細胞因子本身就是炎性介質(zhì)(如TNF-α)，炎性介質(zhì)可促進脂源性細胞因子的釋放(如游離脂肪酸)，兩者相互影響、相互促進，形成惡性循環(huán)，影響代謝。脂源性細胞因子和炎性介質(zhì)均可以干擾組織對葡萄糖的攝取和利用，參與IR的發(fā)生[10]。

研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α是嚴重燒傷后最早出現(xiàn)的細胞因子，傷后短時間內(nèi)則迅速增高[11]。有研究利用磁共振波譜法在糖尿病的相關(guān)研究中證實了上述觀點[12]。既往研究表明，TNF在IR和胰島素分泌中發(fā)揮重要作用[13]。TNF-α可使血清中游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)升高而導致肥胖和急性胰島素抵抗，在IR動物模型和2型糖尿病患者中，TNF-αmRNA水平和蛋白表達明顯升高[14]。TNF-α可以通過以下機制促使IR的發(fā)生：⑴抑制脂肪細胞的分化過程，刺激FFA產(chǎn)生和釋放，促進脂類代謝產(chǎn)物在細胞內(nèi)的積聚，間接誘導IR。⑵誘導胰高血糖素升高，并通過對游離脂肪酸的調(diào)節(jié)參與肝及外周組織的IR。嚴重燒傷后，血清中促腎上腺皮質(zhì)激素、胰高血糖素、兒茶酚胺、皮質(zhì)醇等升高,這些激素可能分別或共同參與TNF-α介導的IR。⑶有研究觀察到TNF-α可引起3T3-L1細胞的胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate，IRS-1)Ser307磷酸化水平升高3～10倍[15]。TNF-α阻止IRS-1的酪氨酸結(jié)合位點與胰島素受體靠膜區(qū)相互作用,導致IRS-1的酪氨酸磷酸化減少;抑制組織細胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運體4及膜胰島素受體活性，導致IR。

3.2參與TNF-α干擾IRS的信號通路以TNF-α為核心的眾多炎癥因子通過血液和(或)旁分泌的作用干擾胰島素的信號轉(zhuǎn)導而導致IR。目前發(fā)現(xiàn)，TNF-α參與IRS的調(diào)控主要依賴IKK/NF-κB、C-Jun氨基末端激酶和細胞因子信號抑制物3種信號途徑。

3.2.1IKK/NF-κB信號通路核因子KappaB(nuclearfactor-kappaB，NF-κB)是一種重要的多效性核轉(zhuǎn)錄因子，可特異性的結(jié)合多種基因的啟動子區(qū)域促進基因的轉(zhuǎn)錄表達。受抑制性κB激酶(IKK)是NF-κB抑制物激酶。NF-κB與抑制物IκB相結(jié)合，并以無活性的形式存在于細胞漿內(nèi)，IKK經(jīng)TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子激活后，使IκB磷酸化并與NF-κB解離，促進NF-κB的激活并向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，調(diào)節(jié)一系列炎癥因子及炎癥相關(guān)物質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，IKK又是胰島素受體和IRS的絲氨酸磷酸化激酶,可使IRS307位的絲氨酸磷酸化,導致酪氨酸磷酸化受到抑制，減弱胰島素受體與IRS的結(jié)合，終止胰島素信號向PI3K傳遞。在這個通路中，激活的IκKβ還可以啟動NF-κB介導的轉(zhuǎn)錄從而引起低度炎性反應(yīng)促進胰島素抵抗的發(fā)生[16]。

3.2.2C-Jun氨基末端激酶通路TNF-α、IL-1β均可激活C-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK),通過使IRS上307位的絲氨酸磷酸化，干擾鄰近的磷酸化結(jié)合位點,阻礙正常的酪氨酸磷酸化而導致胰島素抵抗[17]。

3.2.3細胞因子信號抑制物通路細胞因子信號抑制物(suppressor of cytokine signaling,SOCS)是細胞因子激活途徑的負反饋調(diào)節(jié)物。TNF-α、IL-1β、IL-6均可激活SOCS。SOCS可競爭性抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，阻礙IRS與PI3K調(diào)節(jié)亞單位p85的結(jié)合，從而導致胰島素抵抗[18]。

4TNF-α在創(chuàng)、燒傷后急性胰島素抵抗中的意義

4.1TNF-α對于AIR早期嚴重性的預測研究發(fā)現(xiàn)，燒傷患者血漿TNF-α與胰島素抵抗指數(shù)、乳酸含量呈正相關(guān)，與胰島素分泌指數(shù)呈負相關(guān)[19]。所以，燒傷患者血漿TNF-α含量可作為判斷胰島素抵抗程度和胰島素分泌功能的預警指標。嚴重燙傷小鼠3 h后血中TNF-α水平明顯升高,并從休克期一直持續(xù)到高代謝期。TNF-α水平越高，預示燒傷程度越嚴重[20]。這與其他相關(guān)的胰島素抵抗指標值的變化趨勢一致，且其靈敏性和特異性也較高。

燒傷后由于組織產(chǎn)生胰島素抵抗，因丙酮酸脫氫酶受抑制，導致糖的有氧氧化能力下降，胰島素分泌受到抑制。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α能促進非胰島素刺激的外周組織攝取葡萄糖，為外周組織合成乳酸提供原料，乳酸循環(huán)提供原動力，提示TNF-α在高乳酸血癥的形成中起到重要作用[21]。血漿中TNF-α含量與乳酸含量和傷情程度成正相關(guān)[22]。因此，血中乳酸水平亦是燒傷后胰島素抵抗的一種較可靠的指標。

胰高血糖素是一種升糖激素，具有拮抗胰島素作用，TNF-α因能夠促進胰高血糖素的產(chǎn)生，在燒傷后急性胰島素抵抗的發(fā)生中的作用受到重視[23]。燒傷后出現(xiàn)的應(yīng)激、細菌移位和內(nèi)毒素(LPS)等的作用，激活單核/巨噬細胞釋放大量TNF-α和其他促炎因子，如IL-6。TNF-α可與其他細胞因子協(xié)同作用調(diào)節(jié)機體的免疫功能和物質(zhì)代謝，例如TNF-α使脂肪組織瘦素mRNA表達增強，血漿瘦素升高，介導IR[24]。燒傷后早期通過檢測血液中TNF-α、乳酸、胰高血糖素、瘦素、胰島素×葡萄糖(Ins×Gs)等指標，可以很好的判斷患者的IR程度[25]，從而早期積極干預，選擇最好的治療方法，達到最佳治療效果。

4.2TNF-α對于AIR的治療指導TNF-α在IR中發(fā)揮著非常重要的作用，減少TNF-α的含量，對于緩解IR有很好的效果。研究發(fā)現(xiàn)，疼痛應(yīng)激促進燙傷大鼠血漿TNF-α升高，導致IR，因此控制疼痛有助于改善燒傷后高血糖癥[26]。止痛藥物的正確及時選擇運用，可以有效的降低TNF-α的含量，降低IR的程度，使胰島素治療收到較好治療效果[27]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，磺酰脲類或與雙胍類藥物合用，均可抑制肝糖原的生成和輸出，促進脂肪酸的β氧化，抑制脂肪細胞表達和分泌TNF-α，明顯降低FFA并改善IR[28]，從而持久穩(wěn)定地控制血糖，這些降血糖藥物有著極佳的應(yīng)用前景。動物實驗顯示，給嚴重燙傷小鼠注射抗TNF-α單克隆抗體，用來中和血中的TNF-α，可見IR的各相關(guān)指標得到明顯改善，有效改善燒傷后并發(fā)癥，但目前還未用于臨床[29]。注射重組TNF-α的正常小鼠同樣顯示胰島素抵抗相關(guān)指標的明顯上升，但一次性注射大劑量的TNF-α，由于不能維持有效濃度，且大劑量TNF-α通過刺激非胰島素依賴的急性葡萄糖攝取，其胰島素抵抗指標改變不如持續(xù)注射明顯，所以，TNF-α誘導胰島素抵抗是一種時間和劑量依賴的連續(xù)刺激的結(jié)果[30]。這為未來TNF-α單抗的臨床應(yīng)用提供了良好的理論依據(jù)。

5結(jié)語

綜上所述，創(chuàng)燒傷后胰島素抵抗及TNF-α對其影響機制的研究已成為熱點問題。TNF-α的活性以及其信號通路的變化在分子水平上調(diào)控了眾多炎癥介質(zhì)的表達，這些炎癥介質(zhì)與胰島素抵抗的發(fā)生機制具有間接和(或)直接的關(guān)系。因此，將TNF-α作為胰島素抵抗及調(diào)節(jié)器官功能的研究方向，可從新的角度探討創(chuàng)燒傷后IR的監(jiān)測和治療。隨著研究的深入，不斷明確TNF-α對創(chuàng)燒傷后IR的機制，將其結(jié)果應(yīng)用于臨床將成為未來研究的方向。

參考文獻

[1]Mlinar B,Marc J,Janez A,et al.Molecular mechanisms of insulin resistance and associated diseases[J].Clin Chim Acta,2007,375(1-2):20-35.

[2]曾明,汪虹,魏迪南,等.重度燒傷并發(fā)應(yīng)激性糖尿病的診治體會[J].廣東醫(yī)藥雜志,2006,27(12):1894.

[3]Cree MG,Wolfe RR.Postburn trauma insulin resistance and fat metabolism[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2008,294(1):E1-E9.

[4]Sunshin K,Isabelle M,Hun SK,et al.NF-JB prevents Bcell death and auto immune diabetes in NOD mice[J].PNAS,2007,104(6):1917.

[5]楊文英.加強胰島細胞胰島素抵抗的研究[J].中華醫(yī)學雜志,2006,86(36):2521-2523.

[6]Wittlin SD.Treating the spectrum of type 2 diabetes:emphasis oninsulin pump therapy[J].DiabetesE duc,2006,32(1):S39-S46.

[7]秦環(huán)龍,楊俊.胰島素抵抗與創(chuàng)傷性高血糖[J].中華實用外科雜志,2006,26(2):96-97.

[8]Bastard JP,Maachi M,Van Nhieu JT,et al.Adipose tissue IL-6 content correlates with resistance to insulin activation of glucose uptake both in vivo and in vitro[J].J Clin EndocrinolMetab,2002,87(5):2084-2089.

[9]Renu AK,Mamta K.Effects of curcumin on retinal oxidative stress and inflammation in diabetes[J].Nutrition Metabolism,2007,4(1):6-7.

[10]Ma Y,Wang P,Kuebler JF,et al.Hemorrhage induces the rapid development of hepatic insulin resistance[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2003,284(1):G107-G115.

[11]Abu-Amer Y.NF-κB signaling and bone resorption[J].Osteoporos Int,2013,24(9):2377-2386.

[12]Zhang HH,Halbleib M,Ahmad F,et al.Tumor necrosis factor-alpha stimulates lipolysis in differentiated human adipocytes through activation of extracellular signal-related kinase and elevation of intracellular Camp[J].Diabetes,2002,51(10):2929-2935.

[13]Yi P,Lu FE,Xu LJ,et al.Berberine reverses free-fatty-acid induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes through targeting IKKbeta[J].World J Gastroenterol,2008,14(6):876-883.

[14]Gao Z,Zuberi A,Quon MJ,et al.Aspirin inhibits serine phosphorylation of insulin receptor substrate 1 in tumor necrosisf actor-treated cells through targeting multiple serine kinases[J].Biol Chem,2003,278(27):24944-24950.

[15]Jové M,Planavila A,Laguna JC,et al.Palmitate-induced interleukin 6 production is mediated by protein kinase C and nuclear-factor kappaB activation and leads to glucose transporter 4 down-regulation in skeletal muscle cells[J].Endocrinology,2005,406(7):3087-3095.

[16]Li L,Messina JL.Acute insulin resistance following injury[J].Trends Endocrinol Metab,2009,20(9):429-435.

[17]Fasshauer M,Kralisch S,Klier M,et al.Insulin resistance-inducing cytokines differentially regulate SOCS mRNA expression via growth factor- and Jak/Stat-signaling pathways in 3T3-L1 adipocytes[J].Endocrinol,2004,181(1):129-138.

[18]柴長春,胡新勇,王占科,等.嚴重燒傷患者血漿TNFa與胰島素抵抗指數(shù)、胰島素分泌指數(shù)和乳酸含量相關(guān)性臨床分析[J].實用中西醫(yī)結(jié)合臨床,2003,3(1):5-6.

[19]Pidcoke HF,Wade CE,Wolf SE.Insul in and the bu rned pat ien t[J].Crit Care Med,2007,35(9):S524-S530.

[20]Ishihara M,Kagawa E,Inoue I,et al.Impact of admission hyperglycemia and diabetes mellitus on short-and long-term mortality after acute myocardial infarction in the coronary intervention era[J].Am J Cardiol,2007,99(12):1674-1679.

[21]Fuchs S,Sommer L.The neural crest:understanding stem cell function in development and disease[J].Neurodegen Dis,2007,4(1):6-12.

[22]Sato T,Laviano A,Meguid MM,et al.Plasma leptin,insulin and free tryptophan contribute to cytokine-induced anorexia[J].Adv Exp Med Biol,2003,527:233-239.

[23]梁尚棟,王占科,高云.疼痛對燙傷大鼠血漿TNF-α以及胰島素抵抗和胰島B細胞功能的影響[J].實用臨床醫(yī)學,2006,7(9):1-3.

[24]Hotamisligil GS.IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor TPK activity in TNF-a and obesity-induced insulin resistance[J].Science,1998,271(5249):665-668.

[25]Baker RG,Hayden MS,Ghosh S,et al.NF-κB,inflammation,and metabolic disease[J].Cell Metab,2011,13(1)：11-22.

[26]王占科,許霖水,胡新勇,等.腫瘤壞死因子α對嚴重燙傷小鼠骨骼肌葡萄糖攝取量的影響[J].中華燒傷雜志,2004,20(1):48.

[27]Sarkar SA,Kutlu B,Velmurugan K,et al.Cytokine-mediated induction of anti-apoptotic genes that are linked to nuclear factor kappa-B(NF-κB)signaling in human islets and in a mouse beta cell line[J].Diabetologia,2009,52(6):1092-1101.

[28]Liu XS,Luo ZH,Yang ZC,et al.The significance of changes in serum tumor necrosis factor(TNF)activity in severely burned patients[J].Burns,1994,20(1):40-44.

[29]Baker RG,Hayden MS,Ghosh S,et al.NF-κB inflammation and metabolic disease[J].Cell Metab,2011,13(1):11-22.

[30]林曉儀,郭穎,丁鶴林,等.核因子-κB對TNF-α誘導的脂肪細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4表達的影響[J].中山大學學報:醫(yī)學科學版,2009,30(1):21-25.

·綜述·

收稿日期：2015-08-10

通信作者：李軍，E-mail：lijunfmmu@163.com

基金項目：陜西省自然科學基金(2015JM8453)；第四軍醫(yī)大學教學研究課題(BL201403)

DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2016.01.17

文章編號：2095-5561(2016)01-0058-04

中圖分類號：R587

文獻標志碼：A