卞茂成 范益博

(上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院急診科,上海,201200)

醒腦靜對(duì)中風(fēng)后認(rèn)知功能障礙的療效及機(jī)制

卞茂成 范益博

(上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院急診科,上海,201200)

目的:觀察醒腦靜治療中風(fēng)后老年患者認(rèn)知障礙的療效,并探討其基于腦脊液中PI3K/AKT信號(hào)通路的作用機(jī)制。方法:選取2016年1月至2016年6月收住我科的診斷為“中風(fēng)”的老年患者90例,隨機(jī)分成對(duì)照組和治療組,各45例。2組均使用常規(guī)治療,治療組注射醒腦靜注射液20 mL,對(duì)照組注射等量生理鹽水。在治療后1 d及治療后3、7 d使用恢復(fù)質(zhì)量評(píng)估(Physician Quality Reporting System,PQRS)量表新認(rèn)知評(píng)價(jià)體系評(píng)估患者的認(rèn)知功能水平。利用蛋白免疫印跡法(Western blotting)檢測(cè)治療前(T0)、治療后1個(gè)月(T1)、2個(gè)月(T2)、3個(gè)月(T3)和4個(gè)月(T4)不同時(shí)間點(diǎn)腦脊液中PI3K、AKT、pAKT、Bcl、Bax的濃度。結(jié)果:1)治療后2組患者認(rèn)知功能均出現(xiàn)降低,對(duì)照組變化較治療組明顯,2組患者治療后7 d的MMSE評(píng)分恢復(fù)正常,而PQRS評(píng)分則顯示患者仍存在認(rèn)知功能缺損。2)PQRS評(píng)分顯示,對(duì)照組治療后發(fā)生OCD15例(33.3%),治療組治療發(fā)生OCD 9例(20%);MMSE評(píng)分顯示,對(duì)照組治療后發(fā)生OCD 15例(33.3%),治療組治療后發(fā)生OCD 9例(20%)。PQRS評(píng)分顯示OCD發(fā)生率明顯高于MMSE評(píng)分(P<0.05)。3)Western blotting結(jié)果顯示:與T0相比,2組T1、T2、T3及T4時(shí)間點(diǎn)PI3K、pAKT、bcl水平明顯降低,而bax水平明顯升高,其中各時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組各標(biāo)志性蛋白水平變化的趨勢(shì)較治療組明顯(P<0.05)。結(jié)論:醒腦靜對(duì)老年中風(fēng)患者中風(fēng)后認(rèn)知功能的恢復(fù)作用顯著,此機(jī)制可能與介導(dǎo)PI3K/AKT信號(hào)通路的標(biāo)志性蛋白表達(dá)水平有關(guān)。

醒腦靜;認(rèn)知功能;中風(fēng);PI3K/AKT信號(hào)通路

中風(fēng)或稱為“腦卒中”,在老年人中常見(jiàn),是神經(jīng)內(nèi)科最常見(jiàn)的急危重癥之一,通?？杀憩F(xiàn)為口角歪斜、偏身感覺(jué)障礙、半身不遂等,最嚴(yán)重的可因中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后使腦細(xì)胞受損,造成腦水腫而使患者出現(xiàn)意識(shí)障礙或稱認(rèn)知功能障礙(Obsessive-Compulsive Disorder,OCD)[1]。作為最影響患者生活質(zhì)量的一個(gè)并發(fā)癥,具體可表現(xiàn)為社會(huì)交往能力減弱、表達(dá)能力退化、記憶力減退、認(rèn)知水平及技巧減弱等等。認(rèn)知在醫(yī)學(xué)心理學(xué)可定義為人體有目的地對(duì)外界事物進(jìn)行感知和認(rèn)識(shí),獲取相關(guān)信息,從而解決問(wèn)題,這個(gè)過(guò)程可形成對(duì)事物的認(rèn)識(shí)或經(jīng)驗(yàn),這樣的心理行為過(guò)程稱之為認(rèn)知[2]。認(rèn)知功能障礙即感知外界事物過(guò)程中出現(xiàn)錯(cuò)誤感知或混亂感知,其可嚴(yán)重影響患者生活、工作和對(duì)社交能力,同時(shí)給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和資源浪費(fèi)[3]。

目前認(rèn)為OCD的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確,有臨床研究[4]認(rèn)為其與年齡、炎性反應(yīng)水平、腦水腫程度、腦神經(jīng)元放電等因素密切相關(guān)。近年來(lái),在一項(xiàng)多中心大樣本的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),對(duì)中風(fēng)患者早期使用醒腦靜,有通竅醒腦的功效,對(duì)促進(jìn)老年患者認(rèn)知功能的恢復(fù)療效顯著,因此OCD的發(fā)生率的降低與醒腦靜使用情況的關(guān)系是目前臨床探討的熱點(diǎn)話題[5]。近年研究發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt通路的激活可維持神經(jīng)元細(xì)胞的活性,參與調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的凋亡和自噬管理著細(xì)胞的存活,并和機(jī)體的神經(jīng)系統(tǒng)的學(xué)習(xí)和記憶等多種生理功能有莫大關(guān)聯(lián)[6-7]。因此我們大膽提出假設(shè):醒腦靜對(duì)OCD程度的影響,是否是通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路進(jìn)行關(guān)聯(lián)？在此基礎(chǔ)上,本研究擬通過(guò)觀察醒腦靜的使用對(duì)中風(fēng)后老年患者認(rèn)知功能及腦脊液中PI3K/Akt信號(hào)通路中標(biāo)志性蛋白的變化,以期尋找適宜的藥物以緩解老年患者術(shù)后OCD的程度,為目前熱門的臨床診療提供切實(shí)可行的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2016年6月收住我科的診斷為“中風(fēng)”的老年患者90例,其中,男48例,女42例,年齡60～80歲,平均年齡(65.2±5.52)歲,住院天數(shù)7～15 d,平均住院天數(shù)(7±2.3) d。所有患者診斷均采用1996年1月國(guó)家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組公布的《中風(fēng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]。所有患者均符合上述診斷并符合單盲原則,均無(wú)認(rèn)知功能障礙,簡(jiǎn)易智能量表(MMSE)評(píng)分≥22分;無(wú)合并明顯心、腦、腎等重大臟器疾病;無(wú)精神異常史,無(wú)服用鎮(zhèn)靜催眠藥物史,無(wú)藥物過(guò)敏史;無(wú)脊柱畸形精神疾病史及家族史[9]。本研究符合倫理委員會(huì)準(zhǔn)則并醫(yī)患雙方知情同意,簽署書面資料。將這90例患者隨機(jī)分成對(duì)照組(給予降顱內(nèi)壓藥物、吸氧、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)藥、補(bǔ)液等常規(guī)治療)和治療組(在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用醒腦靜),每組45例。2組患者在性別、年齡、病程、受教育程度方面的比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般情況比較

1.2 治療方法 2組患者屬腦梗死者予以吸氧,抗血小板聚集,補(bǔ)充血容量,改善微循環(huán),預(yù)防或控制感染,清除自由基應(yīng),神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)劑,吸氧,降低顱內(nèi)壓及對(duì)癥治療。2組患者有高血壓、糖尿病,高脂血癥的按常規(guī)治療。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合醒腦靜治療,20 mL醒腦靜注射液在250 mL 10%生理鹽水溶液中稀釋后靜脈滴注。1次/d,治療2周。對(duì)照組單純予以生理鹽水250 mL靜脈注射,2組患者均在1 min之內(nèi)推注完畢,2 h內(nèi)滴完,1次/h,10～14 d為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 恢復(fù)質(zhì)量評(píng)估(PQRS)量表評(píng)分 在治療前后使用PQRS量表新認(rèn)知評(píng)價(jià)體系評(píng)估患者的認(rèn)知功能水平,包括定向力、復(fù)述數(shù)字(正序/倒序)、回憶語(yǔ)句、組詞能力[10]。以治療后評(píng)分-治療前評(píng)分的差值為評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),定向力≥0分;正序復(fù)述數(shù)字≥-2分;倒序復(fù)述數(shù)字≥-1分;回憶詞語(yǔ)≥-3分及組詞≥-3分[10]。出現(xiàn)上述5項(xiàng)中的任何一項(xiàng)即認(rèn)為出現(xiàn)OCD。

1.3.2 MMSE量表評(píng)分 該量表包括時(shí)間、空間定向力、遲記憶力、注意力及計(jì)算力,語(yǔ)言表達(dá)力等,總分為30分,<23分為認(rèn)知功能缺陷[11]。

1.3.3 腦脊液中PI3K/Akt信號(hào)通路標(biāo)志性蛋白 將腦脊液標(biāo)本以3 000 r/min 4 ℃離心10 min,收集上清,再根據(jù)DAB方法對(duì)所提蛋白液進(jìn)行濃度測(cè)定,之后以100 μL蛋白液中加入25 μL的上樣緩沖液于100 ℃金屬浴中變性,接著可按照每泳道上樣量為50 μg蛋白,計(jì)算上樣量,電泳(4%濃縮膠,12%分離膠,120 V,50 mA,1.5 h)結(jié)束后將凝膠取出,用PVDF膜轉(zhuǎn)印,遵循膠在負(fù)極,膜在正極的原則,50 V,100 mA,2 h,5%脫脂奶粉液的封閉2 h,TBS洗3次,5 min/次,分別加入5%脫脂奶粉按1∶1 000稀釋的抗PI3K、p-Akt、bcl、bax和β-actin抗體(1∶1 000),4 ℃孵育過(guò)夜,TBS洗3次,5 min/次,加入堿性磷酸酶標(biāo)記山羊抗兔IgG(1∶2 000)室溫2 h,TBS洗3次,5 min/次[12]。將濾膜放入配好的顯色液中顯色15～30 min,計(jì)算機(jī)掃描圖像,并由生物圖像分析系統(tǒng)Bio-Rad公司,Model Gel Doc 2000,美國(guó))分析處理。

2 結(jié)果

2.1 2組認(rèn)知功能評(píng)分比較 2組治療前PQRS評(píng)分及MMSE評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),2組治療后3 d、7 d PQRS評(píng)分均明顯低于治療前(P均<0.05),且各時(shí)間點(diǎn)PQRS評(píng)分對(duì)照組均明顯低于治療組(P均<0.05);2組治療后3 dMMSE評(píng)分均明顯低于治療前(P均<0.05),且對(duì)照組明顯低于治療組(P<0.05),2組治療后7 d MMSE評(píng)分與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后各時(shí)間點(diǎn)認(rèn)知評(píng)分比較±s,分)

注:與術(shù)前1 d比較,*P<0.05;與CSI-50組比較,△P<0.05。

2.2 2組不同評(píng)分手段OCD發(fā)生率比較 PQRS評(píng)分顯示,對(duì)照組治療后發(fā)生OCD 15例(33.3%),治療組治療發(fā)生OCD 9例(20%);MMSE評(píng)分顯示,對(duì)照組治療后發(fā)生OCD 15例(33.3%),治療組治療后發(fā)生OCD 9例(20%)。PQRS評(píng)分顯示OCD發(fā)生率明顯高于MMSE評(píng)分(P<0.05)。

2.3 2組PI3K/AKT信號(hào)通路標(biāo)志性蛋白濃度比較

與治療前(T0)相比,2組治療后第1個(gè)月(T1)、第2個(gè)月(T2)、第3個(gè)月(T3)及第4個(gè)月(T4)時(shí)間點(diǎn)PI3K、pAKT、bcl水平明顯降低(P均<0.05),而bax水平明顯升高(P均<0.05),其中各時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組各標(biāo)志性蛋白水平變化的趨勢(shì)較治療組明顯(P<0.05)。見(jiàn)圖1及表3。

3 討論

隨著目前國(guó)民經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展,我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)越發(fā)明顯,不僅高血壓、糖尿病等老年病發(fā)病率升高,腦卒中發(fā)病的人數(shù)也與日俱增,腦卒中的諸多危害不言而喻,首當(dāng)其沖的是其可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙,影響患者的日常生活能力、工作水平和社會(huì)交往水平,給患者家庭或者社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來(lái)嚴(yán)重?fù)p失[13]。腦卒中的發(fā)病機(jī)制可能包括:1)老年人神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞及軸突少,這是發(fā)生COD的主要原因,2)老年人隨著年齡增大,記憶力、分辨力自身就減弱,腦細(xì)胞功能較前衰退,這也是發(fā)生OCD的重要原因之一[14]。

圖1 2組PI3K/AKT信號(hào)通路各標(biāo)志性蛋白水平

隨著研究者對(duì)中風(fēng)后認(rèn)知功能水平改變研究的逐漸深入,認(rèn)為老年人發(fā)生中風(fēng)后認(rèn)知障礙的機(jī)制與中樞神經(jīng)退行性改變關(guān)系密切,而細(xì)胞凋亡是神經(jīng)退行性改變的主要方式。而PI3K/Akt是經(jīng)典的抗凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,它通過(guò)影響下游凋亡相關(guān)蛋白、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白等效應(yīng)分子的活化過(guò)程,在細(xì)胞的增殖、凋亡、膜泡轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化等眾多病理生理過(guò)程中起重要作用[15]。PI3K是磷脂激酶家族中的重要成員,具有特異的催化磷脂酰肌醇脂類物質(zhì)的激酶作用,也是參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)分子之一,功能上是蛋白激酶B(Akt Protein Kinase B,AKT)活化的首要調(diào)節(jié)者[16]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí)被證明該通路在損傷后被激活,并可以通過(guò)多種途徑發(fā)揮抗凋亡作用,PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)bcl-2家族成員的活性,PI3K依賴性的Akt的激活可以使促進(jìn)細(xì)胞凋亡蛋白Bad磷酸化,而抑制細(xì)胞凋亡蛋白bcl-2發(fā)揮抗凋亡作用,PI3K/Akt通路的激活,還可以使促進(jìn)細(xì)胞凋亡蛋白bax磷酸化而失活,從而抑制細(xì)胞凋亡,另活化的Akt能夠阻止線粒體釋放細(xì)胞色素C及凋亡誘導(dǎo)因子,從而抑制細(xì)胞凋亡。

表3 2組PI3K/AKT信號(hào)通路各標(biāo)志性蛋白/內(nèi)參IOD比值變化

中風(fēng)也稱為腦卒中,是神經(jīng)內(nèi)科最常見(jiàn)的急危重癥之一,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腦卒中屬于氣血瘀滯、血痰阻滯于腦絡(luò)所致,其可表現(xiàn)為氣血瘀滯,筋脈阻塞,常因情志內(nèi)傷、勞逸失協(xié)、飲食不節(jié)、氣候變化、年齡增大等病因所致,所以中醫(yī)學(xué)的治療方案以益氣通絡(luò)及活血化瘀為主。醒腦靜注射液是中醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)名方“安宮牛黃丸”經(jīng)過(guò)合理、科學(xué)提煉而成的水溶性靜脈注射液,成分含有有麝香、冰片、梔子和郁金等。其中的麝香芳香氣味,能開(kāi)竅醒腦,而冰片和麝香聯(lián)用,加強(qiáng)它通竅醒腦功效的同時(shí),可以去火排毒,上述幾個(gè)中藥配合,可興奮中樞神經(jīng),緩解腦水腫和缺氧的狀態(tài),正好是可以緩解或治療腦中風(fēng)后認(rèn)知障礙的程度[17]。同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,醒腦靜注射液可明顯抑制氧自由基ROS的水平,抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)的過(guò)程,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,不僅可以保護(hù)腦細(xì)胞,可對(duì)記憶力和學(xué)習(xí)能力的提高有幫助[18]。

本研究表明,通過(guò)MMSE評(píng)分和PQRS評(píng)分來(lái)評(píng)價(jià)中風(fēng)后患者認(rèn)知功能水平后發(fā)現(xiàn),醒腦靜可改善中風(fēng)后患者認(rèn)知水平,對(duì)中風(fēng)后認(rèn)知功能障礙治療療效顯著,在研究醒腦靜對(duì)患者認(rèn)知功能的影響時(shí),本研究使用傳統(tǒng)MMSE評(píng)分法進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)定顯示2組患者于治療后均伴有MMSE評(píng)分顯著降低,但到了治療后7 d 2組基本達(dá)到正常水平,而2組治療后7 d PQRS評(píng)分雖均有提升,但是仍然低于治療前,并且PQRS評(píng)分顯示OCD發(fā)生率高于MMSE手段評(píng)估所得OCD發(fā)生率,說(shuō)明雖然MMSE亦可體現(xiàn)中風(fēng)后患者認(rèn)知功能變化,但其敏感度低于PQRS評(píng)分;同時(shí)發(fā)現(xiàn)不同時(shí)間治療組,即使用醒腦靜的患者,認(rèn)知功能評(píng)分均高于對(duì)照組,說(shuō)明醒腦靜對(duì)促進(jìn)老年患者認(rèn)知功能的恢復(fù)方面效果顯著[19]。

而根據(jù)上文所述,近年研究顯示,PI3K/Akt通路作為促存活信號(hào),參與了逆轉(zhuǎn)中樞神經(jīng)退行性改變的作用,它的激活在保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞,PI3K/Akt通路通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的凋亡和自噬管理著細(xì)胞的存活,與老年患者中風(fēng)后認(rèn)知障礙有關(guān)[20]。本研究利用Western blotting技術(shù)檢測(cè)不同時(shí)間點(diǎn)腦脊液中PI3K/Akt信號(hào)通路上標(biāo)志蛋白的水平變化,結(jié)果顯示不同時(shí)間點(diǎn)PI3K、pAKT、Bcl、bax水平的確發(fā)生了變化,其中各時(shí)間對(duì)照組各標(biāo)志性蛋白濃度變化的趨勢(shì)較治療組明顯[21]。提示用醒腦靜治療后可造成PI3K/Akt信號(hào)通路的改變,因此我們推測(cè),用中風(fēng)后OCD的發(fā)生與細(xì)胞凋亡關(guān)系密切,且可能通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路進(jìn)行鏈接。

綜上所述,醒腦靜對(duì)老年中風(fēng)患者中風(fēng)后認(rèn)知功能的恢復(fù)作用顯著,此機(jī)制可能與介導(dǎo)PI3K/AKT信號(hào)通路的標(biāo)志性蛋白表達(dá)水平有關(guān)。

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(2016-07-24收稿 責(zé)任編輯：王明)

Clinical Efficacy and Mechanism of Xingnaojing on Cognitive Function on Elderly Patients after Stroke

Bian Maocheng, Fan Yibo

(EmergencyDepartmentofShanghaiPudongNewAreaPeople′sHospital,Shanghai201200,China)

Objective:To observe Xingnaojing on cognitive function in elderly patients after stroke, and to discuss the effect on PI3K/AKT signal pathway in the cerebrospinal fluid. Methods:A total of 90 cases of elderly patients after stroke in our hospital during January 2016-June 2016 were included into the study. According to the random principle, they were divided to observation group and the control group. On 1 d before, 3 d and 7 d after treatment, through recovery Physician Quality Reporting System (PQRS) the new cognitive evaluation system, cognitive function levels of the patients were accessed. The PI3K, AKT, pAKT, Bcl, and Bax concentration changes were detected by Western blotting before treatment (T0),after treatment 1 mouth(T1), 2 mouth(T2), 3 mouth(T3), 4 mouth(T4), in the different time points in cerebrospinal fluid. Results:1) cognitive function the two groups both reduced, the changes of control group were more obviously than the observation group, MMSE scores went back to normal in both of the two groups 7 d after treatment, while the PQRS scores showed that the patients still had cognitive function defects. 2)PQRS scores showed that the incidence of postoperative OCD was 15 cases(33.3%) in control group and 9 cases(20%)in observation group; MMSE scores showed that the incidence of postoperative OCD was 15 cases(33.3%) in control group and 9 cases(20%)in observation group; PQRS score showed the OCD incidence was significantly higher than MMSE scores.3) Western blotting results showed that the concentration of PI3K, pAKT, Bcl decreased in the two groups of T1, T2, T3, and T4 compared with the T0, while the Bax levels rose. The iconic protein concentration change trend of every time point of the control group was more obviously than the observation group, the differences were statistically significant (P<0.05). Conclusion:The effect of Xingnaojing on cognitive function in elderly patients before or after Stroke is clear, the impact mechanism may be related to the mediation on iconic protein expression levels of PI3K/AKT signal pathway.

Xingnaojing; Cognitive function; Stroke; PI3K/AKT signaling pathway

上海市衛(wèi)生局中醫(yī)藥科研基金項(xiàng)目(編號(hào):2013L028A)

卞茂成(1984.09—),男,大學(xué)本科,研究方向:急診醫(yī)學(xué),E-mail:18917595381@qq.com

R255.2

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.12.032