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        胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的研究進(jìn)展

        2016-02-23 17:12:17劉文靜廖亮榮
        華夏醫(yī)學(xué) 2016年5期

        劉文靜 廖亮榮

        摘要:近年來越來越多的證據(jù)證明低出生體重兒與代謝性疾病密切相關(guān)。目前大多數(shù)研究?jī)H限于動(dòng)物模型階段,其發(fā)病機(jī)制是胎兒宮內(nèi)營養(yǎng)受限導(dǎo)致機(jī)體適應(yīng)性改變、影響基因易感性及出生后外界環(huán)境共同作用的結(jié)果。人類的研究需要大量的隨訪資料和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)來預(yù)防和干擾成年期疾病的發(fā)生。

        關(guān)鍵詞:宮內(nèi)生長(zhǎng)受限;基因;營養(yǎng)不良

        中圖分類號(hào):R714.7 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文章編號(hào):1008-2409(2016)05-0125-04

        Baker最早提出節(jié)儉基因?qū)W說,即子宮內(nèi)營養(yǎng)受限、低出生體重與代謝性疾?。ǔ扇诵难芗膊〉娘L(fēng)險(xiǎn)、葡萄糖耐量異常、2型糖尿病和肥胖)都有著很強(qiáng)的相關(guān)性。近年研究表明,子宮內(nèi)環(huán)境受限對(duì)成人健康產(chǎn)生有害影響,并影響許多器官和組織,包括骨骼肌、心臟、胰腺、肝臟、血液和大腦,IUGR動(dòng)物模型提供了廣泛的支持人類流行病學(xué)研究的證據(jù)。節(jié)儉表型編程是胎兒在子宮內(nèi)形成,其賦予后代增加容量來存儲(chǔ)燃料而不是消耗能量。這種明顯的適應(yīng)性反應(yīng)涉及胎兒代謝改變,完全可以節(jié)省能量消耗,允許增長(zhǎng)關(guān)鍵的器官,如大腦,以犧牲其他組織如肌肉。因此,當(dāng)提供給胎兒的營養(yǎng)有限,胎兒通過生理變化適應(yīng)這個(gè)環(huán)境,增強(qiáng)其在這些條件下生存的能力。但是,如果胎兒出生在一個(gè)營養(yǎng)物質(zhì)豐富的環(huán)境中,未來環(huán)境和實(shí)際環(huán)境之間的差異,孩子出生可能會(huì)有增加疾病風(fēng)險(xiǎn)。

        1母體因素引起的代謝變化

        1.1三大營養(yǎng)物質(zhì)

        母代妊娠期營養(yǎng)不足會(huì)使得子代miRNA表達(dá)改變,成年后發(fā)生胰島素抵抗的概率提高。妊娠期中、重度營養(yǎng)匱缺都可導(dǎo)致后代低出生體重、食欲過盛、繼發(fā)性代謝綜合征(高血壓、高胰島素血癥、肥胖、神經(jīng)內(nèi)分泌基因表達(dá)變異及高瘦素血癥),母體妊娠影響可以傳代,并提高后代成年后慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)。

        1.2微量元素及其他

        大鼠妊娠期飼喂缺鐵飼料,后代出生后飼喂高脂飲食,可引起內(nèi)臟脂肪堆積、動(dòng)脈壓升高。Kumar等發(fā)現(xiàn),大鼠妊娠期缺乏維生素B12和泛酸可引起后代脂肪升高、脂代謝異常,原因是皮質(zhì)類固醇應(yīng)激或脂肪細(xì)胞功能發(fā)生了變異。人類妊娠18周缺乏維生素B12,后代6歲時(shí)脂肪含量偏高,有胰島素抵抗癥狀,妊娠期低蛋白可引起后代腎臟腎單位數(shù)目下降,β細(xì)胞數(shù)減少,肝小葉增大、數(shù)量減少,肌肉含量下降,內(nèi)臟脂肪中較大脂肪細(xì)胞比例升高,引起高血壓、高血脂、肥胖和葡萄糖耐受性不良。

        2胚胎的遺傳代謝改變

        2.1營養(yǎng)物質(zhì)的代謝途徑

        最近,在子宮內(nèi)營養(yǎng)不良小鼠在成年線粒體質(zhì)子泵呼吸、脂肪酸氧化能力和最大氧化磷酸化產(chǎn)能減少。這些發(fā)現(xiàn)符合在成人心臟組織呼吸減少,肥胖和2型糖尿病和心臟的減少能量轉(zhuǎn)換均與心力衰竭有關(guān)。母體營養(yǎng)不足改變子代心臟的線粒體代謝,它可能增加后代患其他心血管和代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

        營養(yǎng)不良時(shí),子宮內(nèi)皮質(zhì)醇應(yīng)激性升高,對(duì)胚胎產(chǎn)生影響,可能誘發(fā)代謝疾病。皮質(zhì)醇濃度與血壓和胰島素抵抗密切相關(guān)。根據(jù)臨床調(diào)查,IUGR新生兒血清皮質(zhì)醇、血壓均偏高;另一項(xiàng)研究顯示,出生體重較高的人成年后血清皮質(zhì)醇偏低,可能糖皮質(zhì)激素是生命早期程序化的重要介質(zhì)和靶點(diǎn)。子宮內(nèi)營養(yǎng)不良導(dǎo)致下丘腦食欲中樞程序重組排序,從而引發(fā)初生期乃至成年以后的代謝疾病。

        胚胎對(duì)營養(yǎng)調(diào)控影響很敏感,很多營養(yǎng)物質(zhì)作為甲基供體為生命早期甲基化做貢獻(xiàn)。氧化應(yīng)激可以在營養(yǎng)不良的情況下導(dǎo)致多種代謝紊亂,尤其是孕期氧化應(yīng)激,它是后代成年代謝病的根本原因。妊娠期營養(yǎng)紊亂或者營養(yǎng)不均衡都會(huì)改變后代的生理節(jié)律,進(jìn)而引發(fā)肥胖、高血壓等代謝病。

        2.2表觀遺傳的機(jī)制

        表觀遺傳修飾是指DNA和染色質(zhì)的修改導(dǎo)致基因表達(dá)改變,而不改變DNA序列本身。這些修改包括DNA甲基化、基因組印記和染色質(zhì)修改,例如組蛋白翻譯后修飾。這些表觀遺傳修飾改變了轉(zhuǎn)錄因子特定的啟動(dòng)子和/或改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)象,進(jìn)而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。因此,基于此種母體環(huán)境因素的胎兒基因組的表觀遺傳修飾可能重置胎兒的代謝狀態(tài),使產(chǎn)生的后代表型最適合未來環(huán)境并保持到成年,證據(jù)表明,生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期環(huán)境因素作用可以改變表觀基因組。

        2.2.1基因組印記 人類的孕產(chǎn)婦營養(yǎng)不良與表觀遺傳變化的數(shù)據(jù)是有限的。在一項(xiàng)研究中,分析了一個(gè)暴露在寒冷饑餓冬天子宮里的荷蘭成年人的DNA基因組,與他們未曝光的同性兄弟姐妹相比,在饑荒期間存在宮內(nèi)營養(yǎng)不良成年人,顯示有低甲基化胰島素樣生長(zhǎng)因子ii基因,而母本印記基因是哺乳動(dòng)物生長(zhǎng)的關(guān)鍵因素。

        2.2.2基因的甲基化 動(dòng)物模型可以增加人類對(duì)IUGR的有害影響機(jī)制的理解。在另一項(xiàng)研究中,老鼠孕期蛋白質(zhì)缺乏導(dǎo)致斷奶的后代肝臟的皮質(zhì)激素受體(GR)和過氧物酶體proliferator-activated受體α(PPARct)基因的甲基化減少,這與更大的GRmRNA的表達(dá)和PPARct有關(guān),兩者均參與葡萄糖和脂質(zhì)代謝。IUGR與改變GLUT4啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān),這是組蛋白沉默子修飾減少和GLUT4基因表達(dá)減少,故骨骼肌胰島素抵抗和葡萄糖攝取減少,IUGR大鼠體內(nèi)甲基化過氧物酶體proliferator-activatedreceptor-γcoactivator-1α(PGC-1α)增多。

        2.2.3染色質(zhì)修改 線粒體在代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用,它負(fù)責(zé)基質(zhì)中產(chǎn)生能量,支持ATP合成,可以滿足一個(gè)細(xì)胞幾乎所有的能源要求。線粒體功能障礙與許多疾病,包括肥胖和2型糖尿病有關(guān),因此,線粒體功能障礙可能是子宮內(nèi)營養(yǎng)與成年生活和疾病之間的聯(lián)系。IUGR影響骨骼肌線粒體生物起源和功能,與線粒體DNA含量減少和基因低表達(dá)水平降低有關(guān)。這些骨骼肌改變符合節(jié)儉基因的表型,這將是成人在優(yōu)越環(huán)境中患營養(yǎng)代謝性疾病的一種解釋。

        綜上所述,產(chǎn)婦的飲食可以誘導(dǎo)肌肉的表觀遺傳變化與改變相關(guān)基因的表達(dá)。機(jī)體應(yīng)對(duì)環(huán)境和生理挑戰(zhàn)有非凡的適應(yīng)能力,例如改變其大小、組成和攜氧能力,進(jìn)而誘導(dǎo)其基因表達(dá)、生化和代謝的變化,因此,骨骼肌通過修改功能特征適應(yīng)代謝需要。長(zhǎng)期營養(yǎng)不良對(duì)胎兒產(chǎn)生的影響還不完全明確,有些隔代遺傳,也就是說宮內(nèi)營養(yǎng)不良導(dǎo)致表型基因的改變可遺傳。

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