楊光　張格?！∪f(wàn)獻(xiàn)堯

【摘要】 目的 應(yīng)用達(dá)托霉素治療嚴(yán)重革蘭陽(yáng)性球菌感染患者， 觀察其安全性和有效性。方法 回顧性分析31例接受達(dá)托霉素靜脈治療的嚴(yán)重革蘭陽(yáng)性球菌感染患者的臨床資料。結(jié)果 31患者感染類型包括菌血癥11例， 皮膚軟組織感染8例， 顱內(nèi)感染4例， 腹腔感染4例， 感染性心內(nèi)膜炎3例以及導(dǎo)管相關(guān)性感染1例。其中26例（83.9%）患者治療成功， 臨床癥狀明顯緩解或消失。4例患者（12.9%）應(yīng)用達(dá)托霉素出現(xiàn)不良反應(yīng)， 但都沒(méi)有產(chǎn)生嚴(yán)重后果。結(jié)論 達(dá)托霉素用于治療嚴(yán)重革蘭陽(yáng)性球菌感染患者是安全且有效的。

【關(guān)鍵詞】 達(dá)托霉素；革蘭陽(yáng)性球菌；嚴(yán)重感染

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.04.099

革蘭陽(yáng)性球菌引起的感染越來(lái)越普遍， 并且仍然是導(dǎo)致住院患者死亡的主要原因之一。許多革蘭陽(yáng)性球菌都對(duì)普通的抗菌藥物耐藥， 如甲氧西林和萬(wàn)古霉素。在美國(guó)， 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的比例由1995年的22%上升到2001年的57%， 同時(shí)， 大約60%的屎腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥， 75%的凝固酶陰性葡萄球菌對(duì)甲氧西林耐藥[1]。雖然萬(wàn)古霉素仍然是治療MRSA感染的首選藥物， 但是即使應(yīng)用萬(wàn)古霉素， MRSA感染引起的反復(fù)菌血癥和病死率仍呈逐年上升趨勢(shì)[2]。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 將大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2011年6月～2014年12月接受達(dá)托霉素靜脈治療的嚴(yán)重革蘭陽(yáng)性球菌感染的31例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。男14例， 女17例。所有使用達(dá)托霉素患者均通過(guò)大連醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1. 2 方法 31例患者均給予達(dá)托霉素（6～10 mg/kg， 靜脈給藥， 每24小時(shí)1次）。劑量由重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)師根據(jù)每例患者的臨床狀況、合并癥及腎臟功能進(jìn)行調(diào)整。肌酐清除率<30 ml/min的患者每48小時(shí)給藥1次。所有的患者都住院治療以便完成達(dá)托霉素的靜脈治療方案。使用達(dá)托霉素患者均記錄下列信息， 包括年齡、性別、第一診斷和第二診斷、之前的抗生素治療和達(dá)托霉素的應(yīng)用方案、每日體溫及心率變化、用藥前后各臟器功能變化（包括肝腎功、心肌酶學(xué)、凝血象、血常規(guī)）。所有的患者都由病原學(xué)結(jié)果以確定病原菌及其藥敏結(jié)果。采用法國(guó)生物梅里埃公司的API鑒定系統(tǒng)或采用Microscan96鑒定系統(tǒng)進(jìn)行鑒定。儀器為美國(guó)Becton Dickinson公司生產(chǎn)的Bactec9120血培養(yǎng)儀和德國(guó)Siemens公司生產(chǎn)的Microscan WalkAway96全自動(dòng)細(xì)菌鑒定儀。采用紙片法對(duì)分離菌株進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)。所有藥敏紙片購(gòu)自O(shè)XOID公司。按CLSI更新的判讀標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行結(jié)果評(píng)價(jià)。以大腸埃希氏菌ATCC25922， 金黃色葡萄球菌ATCC25923， 銅綠假單胞菌ATCC27853進(jìn)行質(zhì)量控制。

1. 3 判定標(biāo)準(zhǔn)[3， 4] 臨床治療失?。孩俑腥緦?dǎo)致的死亡。②達(dá)托霉素治療14 d后感染的癥狀及體征仍無(wú)明顯改善。微生物水平的失敗定義為可以從接受達(dá)托霉素治療的患者血液或感染部位持續(xù)監(jiān)測(cè)到陽(yáng)性結(jié)果。

2 結(jié)果

31例患者因嚴(yán)重革蘭陽(yáng)性菌感染住院， 并且接受達(dá)托霉素治療至少48 h。達(dá)托霉素的劑量應(yīng)用情況是22例患者6 mg/（kg·d）， 8例患者8 mg/（kg·d）和1例患者10 mg（kg·d）。接受最大劑量治療的是1例感染性心內(nèi)膜炎患者。應(yīng)用萬(wàn)古霉素和（或）利奈唑胺無(wú)效后改為應(yīng)用達(dá)托霉素治療的患者為26例， 顧慮萬(wàn)古霉素和（或）利奈唑胺的不良反應(yīng)而應(yīng)用達(dá)托霉素治療的患者為5例。應(yīng)用達(dá)托霉素治療持續(xù)的時(shí)間范圍是2～27 d， 平均（12.03±6.20）d。菌血癥11例， 皮膚組織感染8例， 顱內(nèi)感染4例， 腹腔感染4例， 感染性心內(nèi)膜炎3例， 導(dǎo)管相關(guān)感染1例。微生物學(xué)結(jié)果：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌各8例， 木糖葡萄球菌4例， 人葡萄球菌3例， 溶血性鏈球菌1例， 屎腸球菌5例， 糞腸球菌2例。26例（83.9%）治療成功， 3例失敗， 2例治療3 d后自愿退出本次研究。有4例患者（12.9%）應(yīng)用達(dá)托霉素出現(xiàn)不良反應(yīng)， 包括2例血肌酸激酶（CK）水平升高、1例轉(zhuǎn)氨酶升高和1例皮疹伴瘙癢。所有副作用都相對(duì)輕微。沒(méi)有達(dá)到3、4級(jí)不良反應(yīng)的患者。沒(méi)有患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停止達(dá)托霉素治療。

3 討論

雖然萬(wàn)古霉素仍然是許多革蘭陽(yáng)性耐藥菌感染的一線用藥， 但是萬(wàn)古霉素治療的臨床失敗率呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)。導(dǎo)致萬(wàn)古霉素治療失敗的因素包括細(xì)菌清除速度較慢、藥動(dòng)學(xué)特征較差以及最低抑菌濃度（MIC）的波動(dòng)[5]。較差的藥動(dòng)學(xué)特性降低了萬(wàn)古霉素的療效， 具體體現(xiàn)在組織滲透性波動(dòng)和該藥劑量偏高。幾項(xiàng)研究均證明了萬(wàn)古霉素的肺組織滲透性尤其差。在低載菌量時(shí)萬(wàn)古霉素可在給藥32 h內(nèi)產(chǎn)生殺菌活性， 但在MRSA高載菌量時(shí)用藥72 h仍不能產(chǎn)生殺菌作用。此外， 在過(guò)去幾十年中， 萬(wàn)古霉素的最低殺菌濃度（MBC）呈穩(wěn)步升高趨勢(shì)。鑒于此， 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）降低了金黃色葡萄球菌感染的藥物敏感度臨界值。

總之， 達(dá)托霉素安全有效， 可能是治療革蘭陽(yáng)性球菌菌血癥和嚴(yán)重耐藥金黃色葡萄球菌感染的良好選擇。針對(duì)嚴(yán)重MRSA/VISA等耐藥革蘭陽(yáng)性球菌感染的患者， 加大達(dá)托霉素用藥劑量似乎是一個(gè)好的選擇。

參考文獻(xiàn)

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[2] 徐時(shí)方， 徐建國(guó)， 侯賽妙， 等. 達(dá)托霉素治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染21例. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2014（23）：3878-3879.

[3] 袁莉莉， 李光輝. 達(dá)托霉素在耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染中的臨床應(yīng)用. 中國(guó)感染與化療雜志， 2015（3）：275-280.

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[5] 王一民， 劉穎梅， 曹彬. 革蘭陽(yáng)性球菌治療的優(yōu)化策略. 傳染病信息， 2014（3）：180-183.

[收稿日期：2015-08-17]