劉星婭 綜述，王紅靜 審校

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦科， 四川 成都 610041)

凋亡抑制因子Livin在婦科惡性腫瘤中的研究進展

劉星婭 綜述，王紅靜 審校

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦科， 四川 成都 610041)

【摘要】Livin是凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein，IAPs)家族的新成員，在胎兒發(fā)育過程的多種組織中高表達，于正常成人的大多數(shù)終末組織中(除胎盤)低表達或不表達，而在很多人類惡性腫瘤中高表達；本文著重就Livin基因分子結(jié)構(gòu)、組織表達、生物學(xué)功能及在婦科惡性腫瘤中的研究進展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】Livin; 凋亡抑制蛋白家族; 婦科惡性腫瘤

盡管采用手術(shù)、放療和化療等綜合治療措施，女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤其五年存活率徘徊在25%～30%，原因是缺乏有效的、敏感的、特異的早期診斷的方法，發(fā)現(xiàn)時70%已屬晚期。惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個多階段、多步驟、漸進演化的過程，其機制十分復(fù)雜。現(xiàn)代分子生物學(xué)研究表明，惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展不僅與腫瘤細胞異常增殖和分化有關(guān)，而且與細胞凋亡抑制，凋亡不足有關(guān)，凋亡與增殖失衡是惡性腫瘤形成的重要機制之一。惡性腫瘤的發(fā)生是一個復(fù)雜的過程，是細胞凋亡與細胞增殖失衡所致，由正常細胞的凋亡因素作用減弱以及其抗調(diào)亡因素作用的增強雙方面共同引起的，并受細胞內(nèi)外環(huán)境多種因素控制，因此研究凋亡的相關(guān)基因與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系對深入了解腫瘤的發(fā)病學(xué)十分重要，對開辟腫瘤治療新方法和提高治愈率有重要的現(xiàn)實意義和廣闊的前景。細胞凋亡一直以來都是腫瘤研究的熱點。凋亡抑制蛋白Livin是凋產(chǎn)抑制因子(inhibitor ofapoptosis protein，IAP)家族的新成員。于2000年幾乎同時由Kasof、Lin等[1-4]相關(guān)實驗小組在人基因組庫中搜索IAP家族的同源序列時篩選克隆出新的lAP家族成員，命名為Livin。目前發(fā)現(xiàn)的IAP家族成員包括8種：XIAP、clAPI、clAP2、NAIP、Livin、apollon、ILP-2和survivin。本文就Livin基因分子結(jié)構(gòu)、組織表達、生物學(xué)功能及在腫瘤治療中的應(yīng)用等研究進展作一綜述。

1Livin基因的分子結(jié)構(gòu)及組織分布

1.1基因的分子結(jié)構(gòu)IAPs家族首先是由Crook等在桿狀病毒Cydia pomoneUa顆粒體和Orgyiapseudotsugata核多角體病毒(OPMNPV)發(fā)現(xiàn)的，是一類新的獨立于bcl-2的內(nèi)源性抗凋亡蛋白。IAP家族一個共同的特點：在其蛋白質(zhì)的氨基端至少有l(wèi)～3個高度保守的約70個氨基酸的重復(fù)序列稱為BIR結(jié)構(gòu)域(baculoviral inhibitor ofapoptosis repeats，BIR，因其結(jié)構(gòu)與桿狀病毒baculoviral相似而命名)。BIR結(jié)構(gòu)域是含有2～3個串聯(lián)的含有Cys/His的IAP重復(fù)序列，核心含有大量的疏水結(jié)構(gòu)，具有高度的保守性。除了NIAP和Surivin之外，在羧基端還有一個鋅指狀結(jié)構(gòu)的保守氨基酸序列稱為RING結(jié)構(gòu)域。IAP蛋白一般包含1～3個BIR結(jié)構(gòu)域，而Livin只有一個BIR和RING結(jié)構(gòu)域。

Livin是IAP家族中的最新成員。人類的Livin基因位于20號染色體q13.3，全長約46 kb，包含7個外顯子及6個內(nèi)含子，Livin蛋白N端僅包含一個BIR結(jié)構(gòu)，C端含一個RING結(jié)構(gòu)。Livin的BIR結(jié)構(gòu)域與XIAP BIR2結(jié)構(gòu)相類似，包含4個α螺旋和1個3股反向平行β片層結(jié)構(gòu)。Livin BIR還具有1個C-末端延伸結(jié)構(gòu)，這與CIAP1的 BIR3結(jié)構(gòu)類似。Livin氨基酸殘基C124、C127、H144及C15l與鋅原子結(jié)合，借以穩(wěn)定Livin蛋白的空間結(jié)構(gòu)。在Linvin BIR結(jié)構(gòu)表面的帶電殘基，大多數(shù)與IAPs的其他成員高度一致。其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物因剪接方式不同存在兩種mRNA亞型Livinα和Livinβ。分別編碼298和280個氨基酸的蛋白質(zhì)。Ashbab等[5]證明兩者抗凋亡的作用與分布不一樣。

1.2組織分布Livin存在于胚胎組織中，在胎兒發(fā)育過程中高表達于多種組織，可能與生長發(fā)育有關(guān)，在正常成人的大多數(shù)終末組織中(除胎盤)低表達或不表達，而在多數(shù)惡性腫瘤中高表達，如黑色素瘤、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、食管癌以及肺癌等[6-9]。Livin主要存在于細胞核中，胞漿中的Livin以絲狀形式存在。

2Livin抗凋亡功能的作用機制

2.1抑制Caspase途徑Livin 結(jié)合Caspase-3～Caspase-7 及Caspase-9與其它包含有BIR3 結(jié)構(gòu)域的IAP成員一樣,XIAP和Livin 結(jié)合caspase-3～caspase-7 和caspase-9,但不包括caspase-80。Caspase是介導(dǎo)細胞凋亡的一類重要蛋白。lAP主要通過抑制Caspase的活性，阻斷其級聯(lián)反應(yīng)，從而抑制凋亡的進程。含有BIRl功能區(qū)的IAP蛋白通過抑制有絲分裂中期進入有絲分裂后期。含有BIR2功能區(qū)的IAP蛋白則具有與Caspase 3和Caspase 7結(jié)合并抑制其活性的作用，含有BIR3功能區(qū)的lAP蛋白直接與Caspase 9結(jié)合并抑制其活性的作用。Livin通過抑制Caspase 3、7、9的活性，阻礙多種途徑誘導(dǎo)的細胞凋亡[10，11]。

2.2Livin激活TAKl/JNKl信號傳導(dǎo)途徑Livin還可以與TABl結(jié)合，激活TAKl[12]。TABl是TAKl的共反應(yīng)子(coactivator)，本身對于JNKl無激活作用，但可促進TAKl介導(dǎo)的JNKI激活作用，從而通過TABl/TAKl途徑激活JNKl。這是Livin對抗TNF-a和ICE介導(dǎo)細胞凋亡作用的一條重要途徑。另外，它還參與TNF介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，與核轉(zhuǎn)錄因子kB(NF-kB)相互作用發(fā)揮抗細胞凋亡作用。

2.3細胞內(nèi)SMAC對Livin活性的調(diào)控近年來研究發(fā)現(xiàn)[13]，SMAC對Livin抗細胞凋亡起負性調(diào)節(jié)作用，SMAC及其活性肽片段通過與Livin的BIR結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合，以抑制Livin與caspase的結(jié)合，從而起到抑制Livin的抗凋亡作用。當體內(nèi)以促凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)為主時，SMAC占據(jù)Livin發(fā)揮活性的BIR結(jié)構(gòu)域，從而使體內(nèi)細胞發(fā)生程序性凋亡[14]。反之，則Livin抗凋亡作用占主導(dǎo)。因此，通過對SMAC復(fù)合物的降解可促進Livin在抗細胞凋亡中的作用。

3 Livin與惡性腫瘤的表達：

消化系統(tǒng)腫瘤：Yagihashi等對胃腸癌細胞系的Livin mRNA進行了檢測，結(jié)果顯示胰腺癌細胞系A(chǔ)sPC-1和結(jié)腸癌細胞系HT-29高表達[15]；泌尿系腫瘤：Gazzaniga等的研究發(fā)現(xiàn)膀胱癌, Livin-α在膀胱癌的復(fù)發(fā)早期時表達，提示Livin在淺表性膀胱癌的發(fā)展中起一定作用，并且可以作為腫瘤早期復(fù)發(fā)的標志[16]；黑色素瘤：在黑色素瘤中被ML-IAP,Vucic等研究發(fā)現(xiàn)，Livin在黑色素瘤的2個細胞系高表達,而且它的表達與腫瘤的耐藥和患者的生存期有關(guān)[17]；乳腺癌：Yagihashi等對46 例乳腺癌患者血清中的Livin研究提示：Livin也可以作為一個重要的乳腺癌治療靶點[18]。

4Livin與婦科惡性腫瘤的關(guān)系

4.1Livin與宮頸癌Crnkovic-Mertens等宮頸癌Hela細胞中利用siRNA技術(shù)干擾其內(nèi)源性Livin的表達時，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性Livin的表達受到干擾后可有效地抑制Hela細胞生長[19]。并且發(fā)現(xiàn)宮頸癌Hela細胞對如腫瘤壞死因子-α、放射性物質(zhì)等凋亡激活因素的敏感性明顯增加，該研究提示Livin不僅參與惡性腫瘤的發(fā)生，而且在凋亡過程中發(fā)揮了重要的作用。施錚錚等研究表明，Livin在正常宮頸組織中幾乎不表達，宮頸癌中表達上調(diào)，并隨CIN級別和腫瘤臨床分期的升高、腫瘤分化程度的降低、伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而上升[20]；而與宮頸癌的病理類型、腫塊生長類型無相關(guān)性。楊姍姍等研究顯示，在宮頸癌中Livin的兩種亞型α、β 均同時表達，與其臨床分期關(guān)系密切，表明Livin在宮頸癌癌變過程中起重要作用[21]。

4.2Livin與子宮頸上皮癌前病變最近有研究顯示，Livin在子宮頸上皮瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)組織中表達。毛麗梅等采用免疫組化法檢測22例正常子宮頸鱗狀上皮、75例CIN(包括CIN Ⅰ 23例、CIN Ⅱ 25例、CIN Ⅲ 27例)，顯示Livin蛋白在正常子宮頸鱗狀上皮、C I N的陽性表達率分別0%、50.67%。CIN Ⅰ、Ⅰ和Ⅲ組中Livin的陽性表達率分別為34.78%、52.00%和62.96%。且CINIII組中Livin蛋白的陽性表達率高于CIN I組(P<0.05)[22]。施錚錚等應(yīng)用免疫組化S P法對74例C I N及20例正常宮頸組織進行Livin的檢測發(fā)現(xiàn)在CIN Ⅰ～Ⅱ級、CIN Ⅲ級中的陽性表達率分別為20.51%、42.86%，CINIII級組Livin的陽性表達率高于CIN Ⅰ～Ⅱ級組。二者的實驗結(jié)果都提示Livin在CIN中的陽性表達率有隨CIN級別的升高而增高的趨勢[20]。

4.3Livin與子宮內(nèi)膜癌王光偉等道，良性子宮內(nèi)膜組織中Livin少量表達，子宮內(nèi)膜癌組織中Livin表達較高[23]。Livin在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達明顯高于正常內(nèi)膜組織，并且不同組織學(xué)分級中的表達具有明顯的差異，但是與分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯關(guān)系，提示該蛋白可能與宮內(nèi)膜癌的分化有關(guān)，可以作為反映子宮內(nèi)膜癌生物學(xué)行為的指標，有望成為其腫瘤標志物。周繼等采用免疫組織化學(xué)EliVision兩步法檢測Livin，發(fā)現(xiàn)Livin在子宮內(nèi)膜癌中的表達顯著高于子宮內(nèi)膜不典型增生及良性子宮內(nèi)膜病變，Livin表達與子宮內(nèi)膜癌的分化程度有關(guān)(P<0.001)，和細胞增殖指數(shù)(P=572，P<0.001)呈顯著正相關(guān)。認為Livin與子宮內(nèi)膜癌的分化、增殖呈顯著正相關(guān)(P<0.001)，故其可作為反映子宮內(nèi)膜癌生物學(xué)行為的腫瘤標記物，為子宮內(nèi)膜癌的基因治療提供新靶點[24]。

4.4Livin與卵巢癌趙曉陽等應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄一聚合酶鏈反應(yīng)和免疫印跡法發(fā)現(xiàn)LivinαmRNA和LivinβmRNA在卵巢癌組織中的表達顯著高于正常卵巢組織(P<0.01)。Livin的表達與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，檢測卵巢癌組織中Livin表達可能對判斷卵巢癌預(yù)后有一定意義[25]。李百鷗等采用RT-PCR法在30例卵巢癌和10例良性卵巢腫瘤組織中檢測LivinαmRNA和LivinβmRNA的表達。發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織中Livin的陽性表達率為43.33%，良性卵巢腫瘤組織中Livinα和Livinβ均不表達，兩組比較其差異性具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[26]。認為Livin的兩種異構(gòu)體α和β在卵巢癌組織中高表達，這可能會使其成為卵巢癌診斷和治療的新靶點。

4.5妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤Ka等的報道了IAPS(HIAP-1、HIAP-2、XIAP、NAIP、 Survivin 和Livin) 家族mRNA 及蛋白在早晚期妊娠胎盤組織、細胞滋養(yǎng)層細胞及兩種絨癌細胞系( JEG-3 和JAR) 中的表達～ 用RT-PCR 技術(shù)證實了在所有樣本中都能提取出IAP 基因的mRNA， 用免疫印跡法檢測IAP 蛋白在早期和晚期妊娠胎盤組織都有表達，其表達水平與正常滋養(yǎng)細胞及轉(zhuǎn)化的滋養(yǎng)細胞系不一致[27]。此結(jié)果與IAPS 蛋白在胎盤細胞存活方面起重要作用的假定相一致， 表明特定的凋亡抑制因子可能保護正常和轉(zhuǎn)化的妊娠滋養(yǎng)細胞逃避死亡而過度增生，從而引起滋養(yǎng)細胞的無限制增長及惡性變的發(fā)生。

5Livin與腫瘤治療

傳統(tǒng)腫瘤治療方法是以早期手術(shù)為主，輔助以放射治療、化學(xué)藥物治療、免疫療法與熱療、中醫(yī)中藥治療等。通過抑制Livin基因的表達，可使某些惡性腫瘤細胞對放療、化療敏感性大大增加。Crnkovie等通過干涉內(nèi)生性Livin基因的表達，使Livin基因沉默而不表達蛋白。在使用阿霉素、紫外線照射以及TNF-α等凋亡促進劑治療后，可使細胞凋亡率大大增加[28]。另外，Livin基因所表達的蛋白可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗原抗體免疫反應(yīng)，通過對此的研究可尋找出特異性殺死某些腫瘤細胞的方法。Mads等發(fā)現(xiàn)在黑色素瘤中，腫瘤細胞表達的Livin作為一種腫瘤抗原物質(zhì)，在外周血中會產(chǎn)生特異性地識別Livin的抗體，可使自然殺傷細胞向腫瘤組織浸潤，并對黑色素瘤細胞具有細胞毒作用[29]。Yan等研究顯示：在Hela細胞株中或SK-MEL-28細胞株中，VEGF能夠激活mTOR信號通路，使下游的Livin表達增加，研究者認為藥物性的抑制此信號通路，不失為宮頸癌的新的治療方法[30]。以上研究發(fā)現(xiàn)，通過對Livin進行基因誘導(dǎo)干預(yù)及免疫調(diào)節(jié)，對腫瘤細胞有破壞作用，從中可尋求一種新的治療各類相關(guān)腫瘤的途徑。

6小結(jié)與展望

細胞凋亡受阻不但在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，而且也是臨床上腫瘤治療失敗的重要原因，所以不斷理解腫瘤細胞凋亡阻滯的調(diào)節(jié)機制，通過特異性干擾腫瘤細胞中抗凋亡因子的作用，有望成為腫瘤治療新策略的建立提供基礎(chǔ)。

Livin是新近發(fā)現(xiàn)的細胞凋亡抑制因子，它在抑制細胞凋亡上具有多重功能，它與其他IAP家族成員同樣是通過BIR結(jié)構(gòu)域發(fā)揮抗凋亡作用，且抗凋亡作用過程中都與胱天蛋白酶之間有著不同程度的相互作用關(guān)系。但是它也不同于其他IAP家族成員，它的抗凋亡作用只需BIR結(jié)構(gòu)域參與，而不需要RING結(jié)構(gòu)域參與，而其他lAP家族成員的抗凋亡作用則需要兩者結(jié)構(gòu)域共同參與，這顯示了Livin抗凋亡作用的特性。Livin在正常組織一般不表達或表達很低，但在一些腫瘤中卻高表達，如黑色素瘤、乳腺癌、胃腸癌、肺癌、肝癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜異位癥等等，這與它在腫瘤細胞中高表達能抑制腫瘤細胞的凋亡有著密切關(guān)系。抑制IAP家族成員蛋白表達，誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生凋亡，是目前腫瘤凋亡治療的一個較有希望的研究方向，可能為逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥以及作為手術(shù)、放療和化療的輔助治療手段，在減少腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的方面有重要作用。通過對Livin在婦科腫瘤中的表達情況分析以及對Livin的基因誘導(dǎo)干預(yù)和免疫調(diào)節(jié)治療的研究，有望進一步為婦科惡性腫瘤、各類癌前病變的早期診斷、預(yù)后提供一種理想的瘤標，為惡性腫瘤、各類癌前病變的治療提供一個新的有效靶點。但是對于Livin的各項研究還處于試驗階段，還需要大量的動物及臨床試驗來證實Livin的醫(yī)療價值，相信對Livin的進一步研究能對婦科腫瘤治療提供新的途徑。

對凋亡抑制因子Livin 與腫瘤的相關(guān)性還有許多方面有待于進一步研究,如Livin 抑制細胞凋亡的確切機理、Livin 兩個亞型之間的功能差異、與其它凋亡相關(guān)基因表達的關(guān)系及針對Livin 基因采取的各種治療措施等。特別是。目前對于Livin在婦科惡性腫瘤，子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜異位癥癌變中研究較少， 隨著研究的深人,將有助于闡明Livin 基因在婦科腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的作用機理,開發(fā)出針對Livin的相關(guān)抗體和疫苗,為婦科腫瘤的早期診斷、治療及預(yù)后提供新的策略。

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Research progress of apoptosis inhibitory factor livin in gynecologic malignant tumors

LIU Xingya reviewing, WANG Hongjing checking

(DepartmentofGynecology,WestChinaSecondUniversityHospital,Chengdu610041,China)

【Abstract】Livin gene is a new member in inhibitor of apoptosis protein ( IAPs)family which was recently found. It has high expression in variety organizations of fetal development, and has low or even no expression in most normal adult′s terminal tissues (except placents)．However, Livin is highly expressed in many human malignancies; The paper summarized the Livin gene′s molecular structure, tissue expression, biological function, and the research progress in gynecologic malignant tumors.

【Key words】Livin; Inhibitor of apoptosis protein; Gynecologic malignant tumors

基金項目:國家自然科學(xué)基金項目(81401908)

通訊作者:王紅靜,E-mail:whjscdx@163.com

【中圖分類號】R 737.3

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.05.038

(收稿日期：2015-06-16; 編輯： 張文秀)