余　瑩，楊　波(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科，天津　300100)

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甲巰咪唑誘發(fā)抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎伴腎損害1例

余瑩，楊波(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科，天津300100)

摘要：目的提示臨床重視抗甲狀腺藥物甲巰咪唑具有誘發(fā)抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎的不良反應(yīng)。方法回顧分析1例確診的因長期服用甲巰咪唑而誘發(fā)ANCA相關(guān)性血管炎并伴發(fā)腎功能損傷的病例。結(jié)果患者因ANCA相關(guān)性血管炎伴腎功能損傷癥狀入院。綜合分析患者癥狀體征、檢驗結(jié)果及相關(guān)既往史、用藥史，考慮為藥物性ANCA相關(guān)性血管炎，故停用可疑藥物并予對癥治療，最終患者ANCA轉(zhuǎn)陰，腎功能恢復(fù)正常。結(jié)論抗甲狀腺藥物甲巰咪唑可誘發(fā)ANCA相關(guān)性血管炎，臨床運用該藥物需重視檢測相關(guān)指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：甲巰咪唑；丙基硫氧嘧啶；抗中性粒細胞胞漿抗體；血管炎；腎損害

抗甲狀腺藥物甲巰咪唑作為原發(fā)性甲狀腺機能亢進癥的一線治療藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，ANCA相關(guān)性血管炎是其少見卻嚴重的不良反應(yīng)。其發(fā)生機制目前尚不明確，可能與免疫有關(guān)。本文報道1例本院確診的由抗甲狀腺藥物甲巰咪唑誘發(fā)的ANCA相關(guān)性血管炎伴腎損害的病例，望能引起臨床對用藥安全的重視。

1病例資料

患者資料：張某，女性，76歲，2011年12月主因“乏力1月，加重伴咳嗽，胸悶氣憋10 d”入院。追問病史患者于3年前在外院診斷為“單純性甲狀腺腫”，給予甲巰咪唑5 mg·d-1，治療3年。入院查體：體溫：36.3 ℃，P：81次·min-1，R：20次·min-1，BP：145/70 mmHg，甲狀腺腫大Ⅲ度，雙肺叩診濁音，呼吸音粗，雙肺可聞及濕羅音及哮鳴音，腹部平軟無壓痛，未捫及包塊，肝、脾、肋下未觸及。腎區(qū)無叩痛，雙下肢指凹性水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。實驗室檢查：尿常規(guī)：尿蛋白++，尿潛血++；腎功能：肌酐212 μmol·L-1，尿素12.07 mmol·L-1；核周型抗中性粒細胞胞漿抗體(p-ANCA)+++；核胞漿型抗中性粒細胞胞漿抗體(c-ANCA)+++；髓過氧化物酶(MPO)陽性。蛋白酶3(PR3)陽性，抗核抗體陽性，均質(zhì)性1∶100；雙腎B超顯示：雙腎實質(zhì)回聲增強，雙腎損傷。

治療與轉(zhuǎn)歸：結(jié)合患者既往史，考慮藥物誘發(fā)的抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎，ANCA相關(guān)性腎病。在監(jiān)測甲狀腺功能正常情況下停用甲巰咪唑，給予氫化可的松注射液200 mg·d-1沖擊4 d后，改用甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑40 mg·d-1，靜脈滴注10 d，后予醋酸潑尼松片口服，50 mg·d-1，病情好轉(zhuǎn)后出院?；颊?013年5月復(fù)查ANCA陰性，MPO及PR3陰性，腎功能：肌酐96 μmol·L-1，尿素9.8 mmol·L-1；尿常規(guī)：陰性。2014年8月復(fù)查腎功能：肌酐：111 μmol ·L-1，尿素8.65 mmol·L-1，甲功全項：T31.14 ng ·L-1，T44.65 μg·dL-1，TSH：2.360 7 μIU ·L-1，F(xiàn)T32.65 pg·mL-1，F(xiàn)T40.75 μg·dL-1，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO)0.00 IU·mL-1，甲狀腺球蛋白10.02 ng·mL-1。

2討論

ANCA是一組與中性粒細胞胞漿成分反應(yīng)的自身抗體，主要分為3種熒光模式：胞漿型抗中性粒細胞胞漿抗體(cANCA)，其與韋格納肉芽腫密切相關(guān)，主要靶抗原是蛋白酶3(proteinase3，PR3)；核周型抗中性粒細胞胞漿抗體(pANCA)，主要靶抗原是髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)，其與顯微鏡下多血管炎、新月體性腎炎密切相關(guān)；非典型p-ANCA(atypicalp-ANCA)，靶抗原有組蛋白酶(CG)、乳鐵蛋白(LH)、殺菌/通透性增加蛋白(BPI)等。ANCA相關(guān)性小血管炎(AASV)是多臟器受累的系統(tǒng)性疾病，典型病理表現(xiàn)為小動脈內(nèi)膜增厚，管壁纖維素樣壞死，多灶性或彌散性炎性細胞浸潤，晚期間質(zhì)纖維化與小管彌散性灶狀萎縮，其中MPO-pANCA血管炎病理改變的廣泛性、嚴重性比PR3-cANCA常見。腎臟血管分布豐富，血管炎累及腎臟的發(fā)生率約為60%，有血尿、蛋白尿和腎功能異常等不良反應(yīng)。但相對于原發(fā)性AASV對腎臟的損害，藥物誘導(dǎo)引起的AASV腎損害在停藥后，具有較高的治愈率，低復(fù)發(fā)率的特點。原發(fā)性AASV患者即使給予強有力的干預(yù)治療，仍有明顯的復(fù)發(fā)傾向，且最終進入終末期腎臟病(ESRD)的比例高，而藥物誘導(dǎo)的AASV在及時停藥的情況下，往往可避免ESRD的發(fā)生。絕大多數(shù)患者經(jīng)過積極治療足夠療程后，臟器損傷可得到恢復(fù)，但ANCA呈陽性持續(xù)時間可達數(shù)年，血管炎一旦治愈，即使ANAC呈陽性，血管炎也不會在停藥期間復(fù)發(fā)。

目前巰脲類藥物的給藥方式主要有2種。一是長期單獨使用時，一般分為初始、減藥和維持3個階段，初始階段，如:2-mercapto-1-methylimidazole(2-巰基-1-甲基咪唑,MMI)15～30 mg，l次/d，或PTU 50～100 mg，3次/d，治療2～3個月，至甲亢臨床表現(xiàn)得到控制、甲狀腺功能基本恢復(fù)正常時進入減藥階段。減藥期間，每2～4周減少MMI 10～15 mg·d-1或PTU 50～100 mg·d-1，至MMI 5 mg·d-1或PTU 50 mg·d-1時，維持治療1.5～2年。二是作為手術(shù)或放射碘治療的輔助用藥短期使用。本例患者為老年女性，間斷服用MMI 3年，未有定期復(fù)查及定時體檢，入院時尿潛血、尿蛋白均為陽性，ANCA及其對應(yīng)靶抗原均呈陽性，生化檢驗提示腎功能損害，患者以年事已高為由拒絕了腎活檢建議。考慮到此例患者已有腎功能損害表現(xiàn)，故在停用MMI后，使用激素治療，隨訪3年，患者腎功能恢復(fù)良好，未有明顯復(fù)發(fā)跡象。而若無肺臟、腎臟等其他臟器系統(tǒng)的受累，多數(shù)學(xué)者傾向于僅停藥觀察，無需使用激素。

由于近年來國內(nèi)MMI誘導(dǎo)的嚴重不良反應(yīng)報道較少，抗甲狀腺藥物致ANCA相關(guān)性血管炎的病例主要集中于PTU，并有部分學(xué)者將MMI不良事件的報道視為個案，而忽視了MMI的安全性。近年來關(guān)于MMI誘發(fā)嚴重結(jié)締組織病的案例逐年增加，這可能是因為Graves病的發(fā)病率呈上升趨勢，服用MMI藥物的人群總數(shù)不斷增加，也使得學(xué)術(shù)界對MMI的關(guān)注度提高。追溯到1956年，Burrell等報道在1萬例應(yīng)用ATD治療甲亢的患者中，有2 774例應(yīng)用PTU治療，嚴重不良反應(yīng)(包括發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、粒細胞缺乏和過敏性紫癜)的發(fā)生率為2.2%；1 933例應(yīng)用MMI治療，1.45%發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。MMI的不良反應(yīng)發(fā)生率雖低于PTU，但兩者相差無幾。文獻都曾報道[1-3]，患者口服MMI后出現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)炎綜合征及嚴重多關(guān)節(jié)損傷的病例。故筆者認為臨床用藥監(jiān)測應(yīng)引起廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視，以防矯枉失常，造成更為嚴重的損失。

參考文獻：

[1]吳和，夏治綱.抗甲狀腺藥物引發(fā)關(guān)節(jié)炎綜合征4例報道[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2013，11(6):993-994.

[2]詹宇紅，馬麗珍.他巴唑致關(guān)節(jié)炎綜合征2例并文獻復(fù)習(xí)[J].全科學(xué)臨床與教育，2011，9(5):590-591.

[3]龔艷萍，母義明.甲巰咪唑所致嚴重鎖關(guān)節(jié)損傷2例報告并文獻復(fù)習(xí)[J].中國實用內(nèi)科雜志，2010，30(5):467-468.

(收稿日期：2015-05-27)

中圖分類號：R977.1

文獻標(biāo)志碼：A

文章編號：1004-2407(2016)02-0218-02

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.02.035