岳寶玲，史建平

(解放軍白求恩國際和平醫(yī)院，河北 石家莊 050082)

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微小RNA與妊娠的研究進展

岳寶玲，史建平

(解放軍白求恩國際和平醫(yī)院，河北 石家莊 050082)

miRNA；妊娠；胎盤

微小RNA(miRNA)是近年來發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性非編碼的小分子單鏈RNA，具有調(diào)控基因表達、穩(wěn)定性好、進化高度保守的特點；miRNA普遍存在于動植物體內(nèi)，其大小通常為18～25個核苷酸，可通過堿基配對的方式與靶基因上特異的堿基相結(jié)合，從而參與基因表達的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)[1]?，F(xiàn)有研究充分表明miRNA在細胞的增殖與凋亡、早期胚胎發(fā)育、脂肪代謝、神經(jīng)細胞功能分化及自身免疫調(diào)節(jié)等生物過程中發(fā)揮著非常重要的調(diào)控作用，miRNA已被廣泛應(yīng)用于探討疾病發(fā)病機制的研究之中[2]。在妊娠過程中，miRNA在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控蛋白基因表達方面起著重要作用，miRNA數(shù)量和質(zhì)量的異?？赡軈⑴c異常妊娠的發(fā)生發(fā)展進程。本文就miRNA與妊娠相關(guān)性研究進展做一綜述。

1 miRNA簡介

1.1 miRNA的生物合成 miRNA起源于DNA，首先在細胞核內(nèi)經(jīng)過核苷酸聚合酶Ⅱ的作用形成初級產(chǎn)物(pri-miRNA)，pri-miRNA在核內(nèi)被識別和切割后去除帽子和尾巴結(jié)構(gòu)，形成前體miRNA(pre-miRNA)[3]，而后在轉(zhuǎn)運蛋白exportin-5的作用下轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì)中。在細胞質(zhì)中，pre-miRNA經(jīng)加工后進行降解，可與RNA誘導沉默復合體(RNA-induced silencing complex，RISC)結(jié)合，調(diào)控靶基因的降解或者翻譯抑制[4]，從而調(diào)節(jié)相應(yīng)基因表達。

1.2 miRNA的生物學特性 現(xiàn)有的研究表明miRNA分子具有以下六個生物學特性[5-8]：①序列結(jié)構(gòu)的高度保守性，長度約為18～22個核苷酸；②表達的組織特異性；③發(fā)育時序性：成熟的miRNA在不同發(fā)育階段中其表達水平存在顯著性差異；④miRNA廣泛存在于真核生物中，在基因組中不是隨機排列的，常形成基因簇，而且簇生排列的基因通常協(xié)同表達；⑤miRNA本身不具有開放閱讀框架(ORF)，在Dicer酶的加工下，帶有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的單鏈RNA前體被合成為成熟的miRNA。

1.3 miRNA的作用機制 已有基因研究結(jié)果顯示miRNA通常有三種作用模式[9-11]：①和靶mRNA通過不完全互補配對而抑制靶mRNA翻譯調(diào)控基因表達，這種模式不會影響靶mRNA的穩(wěn)定性；②與靶mRNA完全互補配對結(jié)合，特異性切割靶mRNA，作用方式和功能與siRNA相似，從而引起靶mRNA的降解減少其表達；③同時具有以上兩種作用方式，當與靶mRNA完全互補配對時，直接靶向切割mRNA發(fā)揮作用，當與靶mRNA不完全互補配對時，起調(diào)節(jié)靶基因mRNA表達的作用。

1.4 miRNA的生物學功能 miRNA在細胞增殖、分化與凋亡、早期胚胎的發(fā)育及脂肪代謝等重要的生理過程中均發(fā)揮著重要的作用，參與調(diào)控眾多靶基因。現(xiàn)有研究主要從六個方面闡明了部分miRNAs的結(jié)構(gòu)和功能[12-24]：①參與生物體早期胚胎發(fā)育；②參與細胞分化；③參與細胞增殖與凋亡；④參與脂類代謝；⑤參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育；⑥參與心血管系統(tǒng)發(fā)育。

2 miRNA與妊娠

現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)在妊娠過程的不同時期miRNA的表達種類及水平呈現(xiàn)相應(yīng)的動態(tài)變化，并且隨著妊娠的結(jié)束由胎盤產(chǎn)生的這些miRNA即隨之降低或消失[25]，提示miRNA與妊娠過程密切相關(guān)。

2.1 miRNA與生理妊娠 胚胎著床是決定妊娠成功與否的關(guān)鍵，子宮內(nèi)膜容受性與胚胎著床密切相關(guān)。Li等[26]發(fā)現(xiàn)，與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)的4種miRNAs的低表達可導致低妊娠率。Gu等[27]通過對懷孕早期和晚期的胎盤miRNA進行芯片檢測對比發(fā)現(xiàn)，促進血管生成和抗凋亡特性的miRNA在孕早期胎盤顯性表達；而促進細胞分化的miRNA在孕晚期的胎盤強烈表達，這表明miRNA在胎盤發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Wang等[28]研究發(fā)現(xiàn)miRNA-17、miRNA-20a和miRNA-20b這3種miRNA可調(diào)控EPHB4和phrin-B2在滋養(yǎng)層細胞中的表達，從而在早期胎盤發(fā)育中發(fā)揮其作用。還有研究結(jié)果顯示，在胚胎期Ago2和Dicer1調(diào)節(jié)GW182蛋白的表達與miRNA的生物合成及囊胚期分化緊密相關(guān)[29]。某些miRNA對胚胎的神經(jīng)發(fā)育也有著重要影響，如miRNA-9通過作用不同靶基因分別在負性調(diào)節(jié)神經(jīng)干細胞增殖和加速神經(jīng)分化及指揮腦部活動等方面發(fā)揮著不同的作用[30]。Gu等[31]則在孕婦血漿中發(fā)現(xiàn)了對神經(jīng)管缺陷具有診斷價值的6種miRNA。

2.2 miRNA與妊娠期疾病

2.2.1 miRNA與自然流產(chǎn) 自然流產(chǎn)是指自然狀態(tài)發(fā)生的流產(chǎn)，臨床發(fā)病率在10%～15%?，F(xiàn)有研究表明，絨毛組織中miRNA的表達異?？赡芘c自然流產(chǎn)的發(fā)生密切相關(guān)。2010年胡建剛等[32]利用miRNAs芯片技術(shù)檢測出原因不明復發(fā)性自然流產(chǎn)患者絨毛組織中有43個miRNAs存在明顯表達差異，提示其特有的基因調(diào)控功能可能與其發(fā)病有關(guān)。譚斌等[33]研究發(fā)現(xiàn)自然流產(chǎn)絨毛組織中miR-26a的表達上調(diào)，并可能通過下調(diào)其靶基因白血病抑制因子(LIF)的表達而參與流產(chǎn)的發(fā)生，而LIF已被證實是重要的胚胎種植相關(guān)因子[34]。Wang等[35]通過采用芯片和RT-PCR技術(shù)研究分析自然流產(chǎn)患者絨毛組織，結(jié)果表明在Jeg-3細胞中過表達miRNA-133a可引起人類白細胞抗原(HLA-G)蛋白的表達下調(diào)，目前已證實HLA-G在確保妊娠成功的過程中有非常重要的作用，進而推測miRNA-133a與自然流產(chǎn)的關(guān)系可能是通過抑制HLA-G的表達而產(chǎn)生。Joen等[36-37]關(guān)于韓國婦女原因不明習慣性流產(chǎn)的風險因素關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-196a2CC、miRNA-499AG+GG、miRNA-196a2CC/miRNA-499AG+GG、miRNA- 146a CC/ miRNA- 196a2CC和miRNA-149TT/miRNA-196a2CC的結(jié)合體在韓國女性特發(fā)性自然流產(chǎn)患者絨毛組織的表達存在顯著性差異，提示其差異表達可能是導致發(fā)生流產(chǎn)的風險因素。李怡等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，通過上調(diào)miRNA-10b的表達水平后，滋養(yǎng)細胞侵襲能力顯著提高，miRNA-10b在早期自然流產(chǎn)絨毛組織中表達上調(diào)，由此可以推測在早期絨毛組織中過表達miRNA-10b可能增強了滋養(yǎng)細胞的侵襲能力，過度降解了蛻膜外基質(zhì)，從而參與早期自然流產(chǎn)的病理過程。陳冰[39]發(fā)現(xiàn)miRNA-144在復發(fā)性自然流產(chǎn)患者絨毛組織中的表達降低，并且推測可能是通過調(diào)節(jié)miR-144靶基因的表達進而影響滋養(yǎng)細胞的增殖和凋亡導致流產(chǎn)的發(fā)生。

2.2.2 miRNA與胎兒生長受限 胎兒生長受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)是指胎兒體質(zhì)量低于同孕齡胎兒平均體質(zhì)量的兩個標準差，或低于同孕齡胎兒正常體質(zhì)量的第10百分位數(shù)。Mouillet等[40]研究發(fā)現(xiàn)，合并FGR孕婦血漿中部分miRNAs(miR-27a、miR-30 d、miR-141、miR-200 c、miR-205、miR-424、miR-451、miR-491、miR-517a、miR-518b、miR-518e、miR-524)的總體表達水平是正常妊娠組的1.8倍，表明血漿中miRNAs的升高和FGR的發(fā)生可能存在關(guān)聯(lián)，提示血漿中miRNAs可作為生物學指標進行胎盤功能檢測；而FGR孕婦胎盤中相應(yīng)miRNAs的總體表達水平比正常妊娠組低24%，可能機制是miRNAs通過調(diào)節(jié)其靶基因參與胎盤組織特別是滋養(yǎng)細胞的生長調(diào)控，從而調(diào)節(jié)細胞的分化、遷移、入侵和凋亡等功能參與FGR的發(fā)生。Maccani等[41]在對人類胎盤中的107種miRNA研究時發(fā)現(xiàn)，有6種miRNA與胎兒的生長發(fā)育有關(guān)，其中miRNA-16和miRNA-21在低出生體質(zhì)量兒中的表達明顯降低。Mouillet等[42]通過RT-PCR研究發(fā)現(xiàn)，相比較正常妊娠組，miRNA-424在FGR組胎盤組織中高表達，分析其作用機制可能是miRNA-424可抑制胎盤血管內(nèi)皮細胞增殖，進而誘發(fā)血管形成異常，最終導致FGR。

2.2.3 miRNA與妊娠期糖尿病 妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus,GDM)是妊娠期首次出現(xiàn)或發(fā)生的不同程度的糖耐量異常。GDM是常見的妊娠并發(fā)癥，我國發(fā)生率在1%～5%，近年有增高趨勢；GDM可對母嬰造成巨大危害，增加圍生兒的病死率。Shi等[43]通過研究2型糖尿病大鼠模型發(fā)現(xiàn)miRNA-518 d可能通過轉(zhuǎn)錄水平參與胰腺功能的調(diào)解。常玉華等[44]通過real-time PCR方法檢測和生物信息學預測發(fā)現(xiàn)：GDM孕婦組血清及胎盤中miRNA-518 d表達水平均明顯高于正常妊娠組，miRNA-518 d可能是通過調(diào)控PPARa基因影響機體糖代謝過程參與了GDM的發(fā)生發(fā)展。孫天虹等[45]的研究認為GDM患者中miR-29、miR-375的異常表達與GDM易感性有一定相關(guān)性，miR-375的高表達可促進胰島β細胞發(fā)生凋亡、miR-29的低表達可影響胰島素分泌功能，兩者共同作用引發(fā)GDM。

2.2.4 miRNA與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是一種在妊娠期出現(xiàn)以皮膚瘙癢和黃疸為特征的疾病，是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥，其早產(chǎn)發(fā)生率和圍生兒死亡率高。伍菲菲等[46]采用qRT-PCR方法檢測ICP孕婦和正常妊娠孕婦外周血中miR-200 c表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ICP患者血清中miR-200 c表達水平明顯升高，并發(fā)現(xiàn)其升高與患者的年齡、孕周及胎數(shù)無關(guān)；圍生兒正常的ICP患者miR-200 c的表達水平明顯高于圍生兒早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)的ICP患者。王淑芬[47]采用qRT-PCR方法檢測ICP孕婦和正常妊娠孕婦外周血中miR-185表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ICP患者血清中miR-185表達水平明顯降低，并發(fā)現(xiàn)其降低與患者的年齡、孕周及胎數(shù)無關(guān)；圍生兒正常的ICP患者miR-185的表達水平明顯低于圍生兒早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)的ICP患者。饒明禮[48]的研究顯示，ICP孕婦胎盤中miRNA-155的表達增高，miRNA-155可能通過影響母體免疫系統(tǒng)Th1/Th2分化平衡，參與ICP 的發(fā)病及妊娠不良結(jié)局的發(fā)生和發(fā)展。

2.2.5 miRNA與子癇前期 子癇前期(Preeclampsia,PE)是一種原因不明的妊娠期特有疾病，以高血壓、蛋白尿為主要特征，是孕產(chǎn)婦及圍生兒發(fā)病和死亡的主要原因之一。Zhu等[49]通過miRNA芯片和PCR技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，子癇前期孕婦的胎盤中有34個miRNAs表達存在差異，其中11個miRNAs表達上調(diào)、另外23個表達量下降。Zhang等[50]發(fā)現(xiàn)，隨著妊娠的發(fā)展miR-210在PE患者血漿中的含量呈現(xiàn)由低到高的趨勢，提示miR-210與PE的發(fā)生、發(fā)展存在某種關(guān)聯(lián)性。Zhang等[51]采用qRT-PCR方法發(fā)現(xiàn)，miR-155在PE患者胎盤中表達顯著升高；采用Western blots方法檢測發(fā)現(xiàn)CYR61蛋白含量明顯下降；通過wound-healing試驗驗證miR-155通過下調(diào)CYR61造成血管生成紊亂和胎盤滋養(yǎng)細胞的炎癥反應(yīng)參與PE的發(fā)生發(fā)展。有研究表明，PE胎盤中miR-182與正常妊娠胎盤相比，表達顯著增加[52]；其高表達可能造成Th細胞克隆增殖引起免疫反應(yīng)增強引發(fā)PE的發(fā)生[53]。王桂鋒等[54]檢測發(fā)現(xiàn)在重度子癇前期孕婦胎盤中miRNA-19a表達增加，可能是通過miRNA-19a與HLA-G 編碼區(qū)結(jié)合抑制HLA-G的表達從而導致PE的發(fā)生。

2.2.6 miRNA與早產(chǎn)(pretermbirth,PTB) PTB是指在妊娠滿28周至不足37周之間分娩者，是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一，是導致圍生兒發(fā)病率和死亡率升高的最主要因素。miRNAs的表達變化可以引發(fā)PTB，Montenegro等[55]通過芯片陣列檢測發(fā)現(xiàn)，在早產(chǎn)胎盤中有31個miRNAs表達升高。另有研究發(fā)現(xiàn)胎膜早破患者中miR-223和miR-338的表達量增加，這些miRNAs的表達差異與絨毛膜羊膜炎密切相關(guān)，從而引發(fā)PTB的發(fā)生[56]。

3 臨床應(yīng)用前景與展望

miRNA參與生命過程的一系列重要進程，包括細胞分化、細胞增殖與凋亡、參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等。miRNA在妊娠過程中通過差異性表達調(diào)控各個器官的形成、增殖、分化，其作用機制已日益成為國內(nèi)外學者的研究熱點。相信隨著對miRNA研究的不斷深入、miRNA功能的逐步揭示，進一步探究miRNA在妊娠發(fā)生、發(fā)展中的作用，明確miRNA在妊娠中的作用機制，能夠為胚胎發(fā)育、妊娠調(diào)控及預防和治療妊娠期疾病提供新的靶點、新的思路。

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史建平，E-mail：1055379623@qq.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.32.040

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1008-8849(2016)32-3642-04

2016-04-25