陳云蛟 綜述，蘇新良審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌乳腺外科，重慶400016）

老年乳腺癌的治療現(xiàn)狀

陳云蛟 綜述，蘇新良△審校
（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌乳腺外科，重慶400016）

乳腺腫瘤；受體，雌激素；藥物療法，聯(lián)合；綜述

老年乳腺癌已經(jīng)成為一個重大的公共衛(wèi)生問題，盡管已經(jīng)努力防止其發(fā)生，但大多數(shù)國家老年乳腺癌的發(fā)病率持續(xù)增加，在未來20年該病發(fā)病率也會進一步上升［1］。究其發(fā)病率增加的主要原因考慮以下幾點：（1）月經(jīng)初潮年齡降低；（2）初次懷孕的年齡上升；（3）更少的生育，較短或者不進行母乳喂養(yǎng)；（4）較晚的絕經(jīng)年齡；（5）遺傳性乳腺癌的影響；（6）與年輕患者相比老年人基礎(chǔ)疾病多［2］。老年人對手術(shù)、化療等耐受力較差，相應(yīng)的治療難以得到有效實施，但老年乳腺癌也具有侵襲性低，雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）陽性率高及人類表皮生長因子受體2（HER 2）低表達等特點［3］。老年乳腺癌的診治過程中要注意結(jié)合腫瘤的分期、腫瘤生物學(xué)特性及患者的實際健康情況選擇合適的治療方案，制訂一個既能根治腫瘤又能給患者帶來傷害最小的治療方案。本文就老年乳腺癌的各種治療方式及現(xiàn)狀作一個簡要綜述。

1　外科手術(shù)

拋開年齡不談，治療必須考慮的就是最佳療效。在外科治療方面，老年患者和年輕女性的治療原則是相似的，高齡不應(yīng)該成為治療的一個限制性因素。但老年人基礎(chǔ)疾病多，麻醉耐受和手術(shù)打擊能力較年輕人弱。術(shù)后并發(fā)癥多，目前手術(shù)方式仍沒有統(tǒng)一意見。目前美國65歲以上老年乳腺癌患者預(yù)期壽命較之前明顯增加，除了遠處轉(zhuǎn)移的老年乳腺癌患者，其余患者更容易死于其他伴隨疾?。?］，故對患者選擇根治手術(shù)或局部手術(shù)，應(yīng)該嚴格考慮患者的身體狀況及預(yù)期壽命。乳癌患者腋窩淋巴結(jié)區(qū)的播散是一個影響治療的主要預(yù)后因素。有研究顯示進行了腋窩淋巴結(jié)區(qū)清掃的患者生存期更長，未行清掃的患者沒有顯示出生存獲益［5］，美國外科學(xué)院腫瘤研究組隨機前瞻性臨床研究比較了T1～T2期侵襲性乳腺癌患者行腋窩淋巴結(jié)區(qū)清掃和未行清掃淋巴結(jié)的情況，研究顯示平均隨訪6.3年后淋巴結(jié)清掃組腫瘤復(fù)發(fā)率更低，復(fù)發(fā)率約為0.4%，未清掃的一組是0.9%，但兩組之間并沒有生存差異［6］。林燕等［7］研究認為擴大切除手術(shù)簡單、耐受性好、術(shù)后恢復(fù)快，生活質(zhì)量較高，提示局部擴大切除手術(shù)治療沒有明顯腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的老年乳腺癌是安全可行的。而對于臨床分期稍晚的老年患者傾向于根治性手術(shù)，但仍需要結(jié)合患者身體狀況和患者及家屬的意愿，如果病期較晚且伴隨疾病多、身體條件差、可能影響生存的非腫瘤性疾病，那么根治性手術(shù)則不是必需，擴大切除手術(shù)也能達到良好的局部控制。

2　輔助性化療

老年乳腺癌化療迄今為止缺乏較有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，老年人對化療的耐受力下降，多數(shù)患者不能接受標準化療周期，很多臨床醫(yī)生對老年患者并不進行化療。一項牛津大學(xué)的研究顯示，對70歲以下的患者而言，綜合化學(xué)療法在生存率及病情緩解方面有明顯獲益，但對70歲以上患者的作用似乎在降低［8］。但對于三陰性乳腺癌或病理高級別、激素受體低表達或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多的患者仍然應(yīng)該考慮化療［9］。但對于三陰性乳腺癌或病理高級別、激素受體低表達或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多的患者仍然應(yīng)該考慮化療［10］，對于化療藥物的選擇Giordano等［10］在65歲以上的乳癌患者中進行了一項隨機對照臨床試驗，目的是證實卡培他濱相較于標準化療（CMF：環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶或阿霉素和環(huán)磷酰胺）的非劣效性。結(jié)果顯示就無復(fù)發(fā)生存率和總生存率而言，卡培他濱劣于標準化療［3年無復(fù)發(fā)生存率分別為68%和85%；相對危險度（HR）為2.09，P＜0.001，3年總生存率分別為86%和91%；HR為1.85，P=0.02］。Muss等［11］對單藥卡培他濱與標準化療方案的對比也證實以上結(jié)論，故在考慮患者身體承受狀況下應(yīng)盡量選用標準化療方案。

新輔助化療目前在乳腺癌的輔助治療中已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用。老年乳腺癌患者從新輔助化療中獲益較年輕患者低，生存率和緩解率低于年輕患者，但其中ER陰性患者優(yōu)于ER陽性患者［12］。美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組B27研究提示新輔助化療方案時增加紫杉醇能夠使聚合酶鏈反應(yīng)率顯著提升［13］，新輔助化療的應(yīng)用可以增加手術(shù)率及患者的生存率。無論是化療還是新輔助化療，都應(yīng)結(jié)合患者臨床分期、分子分型、預(yù)期壽命及自身身體狀況，選擇毒性較小又能使患者最大獲益的方案。

3　放療

現(xiàn)在接受輔助性放療的老年患者比例正在逐年增加。同樣的，行保乳術(shù)而未做放療的患者人數(shù)也在增長。但由于臨床實驗較少有老年患者參加，患者接受局部治療的資料是有限的。在2011年，牛津大學(xué)有研究發(fā)現(xiàn)，雖然對低復(fù)發(fā)風(fēng)險老年患者化療的絕對獲益看起來比較小，但在保乳手術(shù)治療后輔助性放療可以使所有組別中首次復(fù)發(fā)風(fēng)險減半［14］。早期乳腺癌試驗協(xié)作組分析了10 801例10年復(fù)發(fā)和15年死亡病例，發(fā)現(xiàn)保乳術(shù)放療能將10年復(fù)發(fā)風(fēng)險從35%降至19.3%，15年死亡風(fēng)險從42.5%降至25.2%，雖然年輕患者獲益較大，但60～69歲患者絕對復(fù)發(fā)風(fēng)險從28.3%降至14.2%，＞79歲患者從17.7%降至8.8%［15］，由此可見如果患者身體條件允許，對保乳術(shù)后患者行放射治療還是有必要的。

王淑蓮［16］認為，改良根治術(shù)后對狀態(tài)良好的高?；颊撸═3～4，N2～3）應(yīng)予以放射治療，但在對老年乳腺癌患者行放射治療前，應(yīng)該充分考慮放療后的并發(fā)癥，如放射性肺炎、胸壁疼痛及上肢水腫等，綜合患者預(yù)期壽命予以進行。

4　輔助性內(nèi)分泌治療

雖然可以取得的涵蓋70～75歲女性患者的資料很少，但可以確定輔助性內(nèi)分泌治療適合于激素受體陽性的絕經(jīng)后乳腺癌患者。老年患者體征弱，常伴隨多種并發(fā)癥，內(nèi)分泌治療作為一種有效、低毒的治療手段更適合老年乳腺癌患者［17］。一篇包括3 700名女性的早期乳腺癌臨床合作試驗的meta分析顯示，對于70歲以上女性而言，使用他莫昔芬治療可以減少28%的復(fù)發(fā)率，降低21%的死亡率［18］。一項乳腺國際組織開展的臨床Ⅲ期隨機雙盲實驗在激素受體陽性的絕經(jīng)后女性乳癌患者中，根據(jù)不同處理分成4組進行內(nèi)分泌治療5年后進行觀察（第1組：僅用來曲唑；第2組：他莫昔芬治療后序貫來曲唑；第3組：僅用他莫昔芬；第4組：來曲唑治療后序貫他莫昔芬），結(jié)果顯示在中位生存期25.8個月后，總共隨訪了8 010名女性患者，其中第1組有351例患者發(fā)生不良事件，第2組有428例。在5年生存期方面，第1組無疾病進展生存期的比例為84.0%，第2組為81.4%。在并發(fā)癥方面，統(tǒng)計包括靜脈血栓塞，子宮內(nèi)膜癌和陰道出血等在內(nèi)的疾病，發(fā)現(xiàn)第2組并發(fā)癥更常見。另一方面，患者在獲得來曲唑治療后更容易發(fā)生高血脂及高膽固醇癥心血管疾病和骨折［19］。一項阿那曲唑，他莫昔芬單用或聯(lián)合實驗顯示，在一群65歲以上（70歲以上僅占約27%）老年女性患者中比較了阿那曲唑和他莫昔芬治療情況，發(fā)現(xiàn)在5年生存率方面，與他莫昔芬復(fù)發(fā)率（12.5%）相比，阿那曲唑復(fù)發(fā)率（9.7%）更顯優(yōu)勢，但是兩組的總生存期沒有明顯差異，亞組分析顯示阿那曲唑?qū)τ跊]有接受輔化和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者是有獲益的［20］。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)建議對于70歲以上且雌激素受體陽性的患者，應(yīng)當首先考慮內(nèi)分泌輔助治療。內(nèi)分泌治療毒性較小，且由于老年乳腺癌患者具有的特殊生物學(xué)特性（ER、PR陽性率較高，HER2/neu表達下降），對內(nèi)分泌治療較為敏感。臨床應(yīng)該強調(diào)內(nèi)分泌治療對老年乳腺癌的重要性。ER/PR（+），腫瘤進展緩慢、術(shù)后無病生存期較長、骨轉(zhuǎn)移及不適合化療的患者均可首選內(nèi)分泌治療。對于不能進行芳香化酶抑制劑的患者仍可考慮他莫昔芬治療，但對于絕經(jīng)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，內(nèi)分泌治療的首選為第三代芳香化酶抑制劑［21］。

5　抗HER2　治療

HER2是腫瘤復(fù)發(fā)和生存期長短的獨立預(yù)后因子［22］。70歲及以上的女性患者中，腫瘤過表達HER2的概率一般為7%～20%［23］。曲妥珠單抗是我國使用最普遍的靶向藥物。目前關(guān)于老年患者中使用曲妥珠單抗治療后的療效和耐藥性的資料仍然稀少。已經(jīng)有多個臨床試驗顯示曲妥珠單抗可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，延長無病生存期，降低死亡風(fēng)險［24］。輔助性曲妥珠單抗的臨床試驗顯示隨著年齡的增長心血管事件的發(fā)生率也在增加，密切的心臟監(jiān)控和隨訪是必需的。一項有9 535名患者參與的大樣本研究顯示，從2 203名接受過曲妥珠單抗治療的患者中找出中位年齡在70歲左右的患者，與其他年齡患者相比（18.9%）發(fā)現(xiàn)有29.4%的患者進展成了充血性心力衰竭（P＜0.001）［25］。故在對老年患者使用該藥物前要有詳細的心臟功能評估。

乳腺癌是一種老年女性的常見病。老年乳腺癌患者需要特殊并且合適的管理治療模式，因此，在用藥治療前先進行老年心身評估測試的實踐體系是很重要的，需要依據(jù)患者的一般情況及腫瘤分級分期制訂相應(yīng)的個體化方案。在臨床工作中應(yīng)不斷學(xué)習(xí)總結(jié)，提高對老年乳腺癌的認識以達到延長該類患者生命及提高生活質(zhì)量的目的。

［1］Rahib L，Smith BD，Aizenberg R，etal.Projecting cancer incidence and deaths to 2030：the unexpected burden of thyroid，liver，and pancreas cancersin the United States［J］.CancerRes，2014，74（11）：2913-2921.

［2］ColditzGA，Bohlke K.Priorities for the primary prevention ofbreast cancer［J］.CACancer JClin，2014，64（3）：186-194.

［3］王佳銘，王長青，馬震.老年乳腺癌患者95例臨床特征及預(yù)后［J］.中國老年學(xué)雜志，2012，32（24）：5558-5559.

［4］Muss HB.Coming of age：breast cancer in seniors［J］.Oncologist，2011，16 Suppl1：79-87.

［5］Giuliano AE，HuntKK，Ballman KV，etal.Axillary dissection vsnoaxillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis：a randomized clinical trial［J］.JAMA，2011，305（6）：569-575.

［6］Petrek JA，Heelan MC.Incidence of breast carcinoma-related lymphedema［J］.Cancer，1998，83（Suppl American）：2776-2781.

［7］林燕，孫強，管珩，等.老年乳腺癌的手術(shù)方式選擇［J］.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報，2012，34（6）：605-608.

［8］Early BreastCancer Trialists'Collaborative Group.Polychemotherapy for early breastcancer：an overview of the randomised trials［J］.Lancet，1998，352（9132）：930-942.

［9］田文靜，解麗，張清媛.老年乳腺癌的內(nèi)科治療［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2012，17（6）：560-563.

［10］Giordano SH，Duan Z，Kuo YF，et al.Use and outcomes of adjuvant chemotherapy in olderwomenwith breast cancer［J］.JClin Oncol，2006，24：2750-2756.

［11］Muss HB，Berry DA，Cirrincione CT，etal.Adjuvant chemotherapy in older womenwith early-stage breast cancer［J］.N Engl JMed，2009，360（20）：2055-2065.

［12］Connolly R，Stearns V．Amultidisciplinary approach toneoadjuvant therapy for primary operable breast cancer.Challenges and opportunities［J］. Oncology：Williston Park，2010，24（2）：135-143．

［13］Estevez LG，GradisharWJ．Evidence-based use of neoadjuvant taxane in operable and inoperable breast cancer［J］.Clin Cancer R es，2004，10（10）：3249-3261．

［14］Hughes KS，Schnaper LA，Bellon JR，etal.Lumpectomy plus tamoxifen with orwithout irradiation in women age 70 yearsor olderwith early breast cancer：long-term follow-up ofCALGB 9343［J］.JClin Oncol，2013，31（19）：2382-2387.

［15］Early Breast Cancer Trialists′Collaborative Group（EBCTCG），Peto R，Davies C，etal.Comparisonsbetween different polychemotherapy regimens forearly breast cancer：meta-analyses of long-term outcome among 100 000 women in 123 randomised trials［J］.Lancet，2012，379（9814）：432-444.

［16］王淑蓮.老年乳腺癌患者的術(shù)后放療［J］.癌癥進展，2010，8（5）：458-461.

［17］李卉，張翠英，蔡智慧，等.老年乳腺癌的內(nèi)分泌藥物治療［J］.臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志社，2012，11（2）：139-141.

［18］Early Breast Cancer Trialists′Collaborative Group（EBCTCG）.Effectsof chemotherapy and hormonal therapy for early breastcancer on recurrence and 15-year survival：an overview of the randomised trials［J］.Lancet，2005，365（9472）：1687-1717.

［19］Breast International Group（BIG）1-98 Collaborative Group，Thürlimann B，Keshaviah A，etal.A comparison of letrozoleand tamoxifen in postmenopausalwomenwith early breastcancer［J］.NEngl JMed，2005，353（26）：2747-2757.

［20］Baum M，Buzdar A，Cuzick J，et al.Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone foradjuvant treatmentofpostmenopausalwomenwith early-stage breastcancer：resultsof the ATAC（Arimidex，Tamoxifen Alone or in Combination）trial efficacy and safety update analyses［J］.Cancer，2003，98（9）：1802-1810.

［21］李惠平．芳香化酶抑制劑在絕經(jīng)后乳腺癌婦女內(nèi)分泌治療的策略［J］．癌癥進展雜志，2008，6（2）：117-121．

［22］Demonty G，Bernard-Marty C，Puglisi F，etal.Progressand new standards ofcare in themanagementofHE R-2 positivebreastcancer［J］.Eur JCancer，2007，43（3）：497-509.

［23］Elomrani F，Zine M，AfifM，etal.Managementof early breast cancer in olderwomen：from screening to treatment［J］.BreastCancer：DoveMed Press，2015，7：165-171.

［24］Guglin M，Cutro R，Mishin JD.Trastuzumab-induced cardiomyopathy［J］. JCard Fail，2008，14（5）：437-444.

［25］Chavez-MacGregor M，Zhang N，Buchholz TA，etal.Trastuzumab-related cardiotoxicity among older patientswith breast cancer［J］.JClin Oncol，2013，31（33）：4222-4228.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.08.027

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（2015-12-16）