趙靜，譚大為，2，鄭方，2，詹云，杜茜，陳興，孫志強(qiáng)，2△（.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬白云醫(yī)院血液科，貴陽55000；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，貴陽55000）

原發(fā)性血小板增多癥轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病1例報(bào)道

趙靜1，譚大為1，2，鄭方1，2，詹云1，杜茜1，陳興1，孫志強(qiáng)1，2△
（1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬白云醫(yī)院血液科，貴陽550001；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，貴陽550001）

血小板增多/并發(fā)癥；白血病，髓樣，急性；病例報(bào)告

原發(fā)性血小板增多癥（essential thrombocythemia，ET）是一種以骨髓巨核細(xì)胞持續(xù)增生和血小板增多為特征的骨髓增殖性疾病。由于骨髓增殖性疾病基礎(chǔ)和臨床研究的進(jìn)展，特別是V617F突變等克隆性分子標(biāo)記的發(fā)現(xiàn)，2008年WHO造血與淋巴組織分類將其劃歸為骨髓增殖性腫瘤。該類疾病間可相互轉(zhuǎn)化，少數(shù)亦可轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽?。本文將本院收治?例原發(fā)性血小板增多癥轉(zhuǎn)化為急性白血病的病例報(bào)道如下，并結(jié)合有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行討論。

1　臨床資料

患者，男，61歲，患者因發(fā)現(xiàn)腹部包塊于1995年就診，查體：全身皮膚未見出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)無腫大，胸骨無壓痛，肝肋下未及，脾臟腫大位于臍水平線，血常規(guī)提示血小板增多（達(dá)1 200×109L-1），經(jīng)骨髓等相關(guān)檢查，診斷為ET。予羥基脲、干擾素治療，期間監(jiān)測血小板波動(dòng)于600×109L-1左右，干擾素使用數(shù)月后自行停藥，一直予羥基脲治療。2011年因頭痛不適就診，診斷為右頂部硬膜外血腫，行保守治療。血常規(guī)示：白細(xì)胞47.35× 109L-1，中性粒細(xì)胞41.67×109L-1，血紅蛋白114 g/L，血小板2 166×109L-1，予干擾素、羥基脲治療。

2013年9月患者因出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰就診，查體：全身皮膚未見出血點(diǎn)、淤點(diǎn)、淤斑，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。咽無充血，雙側(cè)扁桃體無腫大。胸骨無壓痛，肝臟于肋下兩橫指處可捫及，質(zhì)韌；脾臟于肋下四橫指處可捫及。行實(shí)驗(yàn)室檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞4.83×109L-1，血紅蛋白75.00 g/L，血小板計(jì)數(shù)21.00×109L-1，中性粒細(xì)胞1.07×109L-1；分類：原粒細(xì)胞占0.16，晚幼粒細(xì)胞占0.04，桿狀核占0.03，分葉核占0.16。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示：骨髓增生活躍，單核系比例增高，原+幼單占0.33，胞體普遍大，外形不規(guī)則，核大。折疊、扭曲明顯，核染色質(zhì)細(xì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；粒系分類見0.13原始粒細(xì)胞，成熟階段比例降低；紅系、巨核系增生受抑；POX染色：弱陽性0.15，強(qiáng)陽性0.25，陰性0.60；PAS：陰性反應(yīng)；能被氟化鈉抑制。骨髓活檢示：骨髓有核細(xì)胞增生極度活躍（＞95%）；可識(shí)別粒、紅比例增大；粒系核左移，偏幼稚細(xì)胞散在片狀分布，胞體中等大小，胞質(zhì)豐富，核不規(guī)則/腎形；紅系細(xì)胞少見，以中晚幼紅細(xì)胞為主；巨核細(xì)胞數(shù)量在正常范圍，胞體小，分葉少；未見淋巴細(xì)胞增多；骨髓間質(zhì)部分區(qū)域膠原纖維增生。BCR-ABLp210陰性。JAK2-V617F陽性。11q23重排檢測：存在多倍體現(xiàn)象，占0.54。白血病免疫分型結(jié)果顯示：原幼粒細(xì)胞占有核細(xì)胞0.367，異常單核細(xì)胞占有核細(xì)胞0.222，其中原幼粒細(xì)胞CD13+/CD33+/CD33+/CD15+/HLA-DR+/CD22dim/ CD38dim；異常單核細(xì)胞CD13+/CD33+/CD14+/CD15+/ CD11b+/HLA-DR+/CD117dim/CD34dim。診斷：急性髓系白血病-M4型。予柔紅霉素（DA）40mg第1～3天，阿糖胞苷100mg第1～7天的方案化療。后患者反復(fù)肺部感染、呼吸衰竭、心功能不全，拒絕繼續(xù)治療出院，后隨訪病情惡化死亡。

2　討論

ET是一類以巨核細(xì)胞異常增多為主要特征的克隆性造血干細(xì)胞疾病。外周血中血小板數(shù)量增多，并伴質(zhì)量改變。半數(shù)以上患者可無癥狀，在血常規(guī)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。主要以出血、血栓、栓塞、伴或不伴肝脾臟腫大為臨床表現(xiàn)。該病起病隱匿，病程進(jìn)展緩慢，中位生存期10～15年，但存在轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽∥ｋU(xiǎn)。

本例患者以脾臟腫大起病，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示巨核系增生，未見原始細(xì)胞；外周血血小板高達(dá)1200×109L-1，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷ET。參照現(xiàn)代臨床血液病學(xué)ET診斷標(biāo)準(zhǔn)，由于患者病史較長，相關(guān)檢查及診斷準(zhǔn)確性無從考究。就該病而言治療目標(biāo)在于避免初發(fā)或復(fù)發(fā)的血栓形成或出血并發(fā)癥、盡量降低骨髓纖維化或轉(zhuǎn)白風(fēng)險(xiǎn)、積極控制全身癥狀。治療上現(xiàn)國內(nèi)外學(xué)者推薦主要按照引起血栓出血性并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分層和治療［1］。患者當(dāng)時(shí)年齡小于60歲、血小板計(jì)數(shù)小于1 500×109L-1、無血栓史及心血管危險(xiǎn)因素（吸煙、肥胖、高血壓），屬于低危組，予羥基脲、干擾素治療，后血小板計(jì)數(shù)可穩(wěn)定維持于600×109L-1左右，改為羥基脲長期維持治療。5年后無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，CT提示硬膜外血腫，查血小板計(jì)數(shù)大于1 500×109L-1。硬膜外血腫多見于外傷所致，該患者否認(rèn)創(chuàng)傷史，出現(xiàn)自發(fā)性出血，不排除合并某些危險(xiǎn)因素，隨病程延長危險(xiǎn)程度逐漸增加所致。ET所致出血以牙齦出血、鼻出血、皮膚紫癜、呼吸道或消化道出血為常見。常呈發(fā)作性，間歇期較長。原因主要由于血小板功能缺陷，此外微循環(huán)中的小血栓形成及激發(fā)纖溶亢進(jìn)也可增加出血。出血相對于栓塞而言較為少見，且血栓的發(fā)生與血小板增多的程度不一定呈比例，而與患者年齡及是否合并其他易栓因素有關(guān)［2］。

近幾年有ET轉(zhuǎn)化為急性粒細(xì)胞性白血?。?］、嗜堿性粒細(xì)胞白血病［4］及急性淋巴細(xì)胞白血病的文獻(xiàn)報(bào)道，但很少見。發(fā)生率占所有ET患者的1.0%～4.5%［5］，目前機(jī)制尚不明確。該患者8年后因發(fā)熱、咳嗽、咳痰、肝脾腫大就診，經(jīng)骨髓細(xì)胞學(xué)、流式、基因等檢查明確診斷為急性髓系白血病-M4型（JAK2V617F陽性）。由于患者服用羥基脲長達(dá)8年，羥基脲作為治療ET最常用的細(xì)胞毒藥物，主要通過干擾DNA而抑制核糖核酸還原酶達(dá)到治療效果。然而細(xì)胞毒藥物使用可導(dǎo)致染色體異常，如17號(hào)染色體短臂缺失常多見于羥基脲治療者，從而導(dǎo)致白血病發(fā)生。另外烷化劑、32P的使用也可加速本病向白血病轉(zhuǎn)化［6］。故該類藥物使用與疾病進(jìn)展轉(zhuǎn)白是否有必然聯(lián)系還需進(jìn)一步研究。查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)由ET轉(zhuǎn)化而來的白血病，往往無過渡期、來勢兇險(xiǎn)、化療效果差，在短期內(nèi)死亡，在該患者身上得以體現(xiàn)。

總之，對于ET患者在注重危險(xiǎn)度預(yù)后分層治療的同時(shí)注意骨髓形態(tài)、染色體、基因的監(jiān)測，做到早發(fā)現(xiàn)，早診治，降低死亡率。另外，治療上可以選擇以干擾素、血小板單采技術(shù)等為主，細(xì)胞毒藥物為輔的方案，從而降低白血病發(fā)生率。

［1］林果為，歐陽仁榮，陳珊珊，等.現(xiàn)代臨床血液病學(xué)［J］.上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2013：1223-1228.

［2］Harrison CN，Green AR.Essential thrombocythemia［J］.Hematol Oncol Clin North Am，2003，17（5）：1175-1190.

［3］宋軍，胡蕊，李剛，等.原發(fā)性血小板增多癥轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病臨床分析［J］.河北醫(yī)藥，2013，35（24）：3761-3762.

［4］張富蘭，王繼紅.原發(fā)性血小板增多癥轉(zhuǎn)化為嗜堿性粒細(xì)胞白血病1例報(bào)告［J］.山東醫(yī)藥，2000，40（14）：4.

［5］陳況，黃細(xì)蓮，錢申賢.原發(fā)性血小板增多癥轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙运柘蛋籽?例［J］.中華內(nèi)科雜志，2006，45（8）：700.

［6］張冬霞，云雁，韓軒茂.原發(fā)性血小板增多癥治療研究進(jìn)展［J］.血栓與止血學(xué)，2011，17（3）：133-134.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.08.067

B

1009-5519（2016）08-1279-02

△，E-mail：zhqsun69@163.com。

（2015-12-14）