黃夢媛綜述，洪思琦審校

（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，重慶400014）

細菌性腦膜炎相關疫苗的研究進展

黃夢媛綜述，洪思琦△審校

（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，重慶400014）

腦膜炎，細菌性；疫苗；接種；預防；綜述

細菌性腦膜炎（bacterial meningitis，BM）是兒童常見的由化膿性細菌所致的中樞神經系統(tǒng)感染，常常威脅患兒的身體健康及生命安全，具有較高的發(fā)病率、病死率和后遺癥發(fā)生率［1］。B組流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌、大腸埃希菌、單核細胞增生李斯特菌、金黃色葡萄球菌和肺炎克雷伯桿菌是兒童BM常見的致病菌［2-3］。近年來，隨著耐藥菌數量的增加使BM的治療更加困難。隨著B組流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌和肺炎鏈球菌疫苗接種的普及，發(fā)達國家BM的發(fā)病率顯著下降［4-5］。疫苗接種對兒童BM的早期預防至關重要，因此，更多BM相關疫苗亟待研究。目前，無乳鏈球菌和金黃色葡萄球菌疫苗正處于研究階段。本研究就細菌性腦膜炎相關疫苗的研究及兒童BM的早期預防作一綜述。

1　流感嗜血桿菌

流感嗜血桿菌（heamophilus influenzae，Hib）所致腦膜炎在發(fā)達國家中發(fā)病率曾高達40/10萬～100/10萬，且90%發(fā)生于5歲以下兒童。20世紀80年代中末期，Hib結合疫苗率先在美國問世，其后陸續(xù)在發(fā)達國家中普及，其引起的嬰幼兒BM發(fā)病率大幅度下降，幾乎在發(fā)達國家中消失［6］。

Hib為革蘭陰性菌，存在6種莢膜類型（a～f），但引起腦膜炎的Hib超過90%的莢膜類型為b型，其他莢膜類型也可導致Hib，尤其是a型，但均較b型罕見。

人們嘗試將Hib莢膜多糖（PRP）分別與B型腦膜炎球菌的外膜蛋白（OMP）、脫毒的白喉毒素（D）、破傷風類毒素（TT）、突變型白喉毒素（CRM）等多種蛋白相結合制作成疫苗，其中PRP-OMP結合疫苗在接種1次后即出現抗體應答，而其他的結合疫苗需要接種2～3次才能達到與PRP-OMP相同的抗體應答效果［7］。由于疫苗費用昂貴，Punjabi等［8］研究發(fā)現，用1/2、1/4、1/8劑量的PRP-T和白喉-破傷風-百日咳疫苗（DTP-Hib）聯(lián)合使用，疫苗的免疫效應并未減弱，而不良反應并未增加，故發(fā)展中國家可選用此減量方案。

同一種疫苗在不同國家、地區(qū)使用的效應存在差異，這與不同國家及地區(qū)病原菌的流行病學特點不同有關，追加疫苗接種可以增加疫苗的有效率［3］。南非在Hib疫苗普及10年后報道了相關腦膜炎發(fā)病率較前反而增高，尤其是對于感染人類免疫缺陷病毒（HIV）的患兒，故個體免疫力不同，接種疫苗后的反應也有所不同［9］。提高Hib疾病高發(fā)地區(qū)的疫苗普及程度，并且嚴格按照計劃執(zhí)行疫苗接種任務，可以更好地預防Hib所致腦膜炎的發(fā)生。

2　肺炎鏈球菌

肺炎鏈球菌是革蘭陽性菌，莢膜類型超過90種，2歲以下兒童和75歲以上老年人發(fā)病率較高。由于肺炎鏈球菌疫苗的血清型有限，僅能預防部分肺炎鏈球菌感染，目前，肺炎鏈球菌仍然是美國和歐洲國家BM常見的病原菌，在發(fā)展中國家，侵襲性肺炎鏈球菌更常見，且病死率高。

肺炎鏈球菌結合疫苗是將肺炎鏈球菌的PRP分別與D、TT及腦膜炎球菌外膜蛋白復合物中的載體蛋白（CRM197）相結合。在2000年，第一個肺炎球菌結合7價疫苗（PCV）在美國正式投入使用，PCV包括7種常見的肺炎球菌血清型（血清型4、6B、9V、14、18C、19F、23F）。一項多中心、雙盲隨機對照試驗進行了PCV（偶合到載體蛋白CRM197）的有效性研究，共4劑（分別于出生后2、4、6、12～15個月齡注射），發(fā)現該疫苗在完成全程接種的兒童中，預防疫苗所含血清型的侵襲性肺炎鏈球菌感染的有效率為97.4%［10］。還有研究表明，對于2歲以下兒童，接種PCV后肺炎鏈球菌性腦膜炎的發(fā)病率可以減少59%；對于5歲以下兒童，其發(fā)病率可減少33%［11-12］。

PCV的應用使肺炎鏈球菌性腦膜炎的發(fā)病率明顯下降，但疫苗內未包含的血清型（特別是19A、22F、35B）感染所致的腦膜炎發(fā)病率卻相對上升［13］。此后，研究人員又相繼開發(fā)出10價和13價肺炎鏈球菌疫苗，其中13價肺炎鏈球菌疫苗包含血清型19A，但仍對血清型22F和35B無預防作用［14］。10價和13價疫苗比7價疫苗囊括的血清型更多，對于疾病的預防作用更佳，尤其對某些高危人群預防感染效果佳，但較昂貴，這可能是妨礙10價和13價疫苗完全普及的原因之一。

世界衛(wèi)生組織推薦將肺炎鏈球菌結合疫苗納入國家免疫接種項目，大部分世界衛(wèi)生組織成員國家已參與此計劃，其中美洲國家最多見，其次是東地中海地區(qū)、歐洲、非洲和西太平洋地區(qū)，而東南亞的11個國家尚未參加此計劃［15］。普及肺炎球菌結合疫苗，可有效減少肺炎鏈球菌的感染。

3　腦膜炎奈瑟菌

腦膜炎奈瑟菌是革蘭陰性菌，有12種血清型，其中導致腦膜炎的主要有6種，分別為A、B、C、W135、X、Y型，以春季多發(fā)，嬰兒和青春期是發(fā)病高峰。美國侵襲性腦膜炎球菌病的主要致病血清型是B、C、Y型，而發(fā)展中國家引起腦膜炎的主要血清型是A型。2000年，麥加朝圣期間暴發(fā)的侵襲性腦膜炎球菌病中血清型W135的發(fā)生率是25/10萬，其后逐漸向全世界傳播［16］。

腦膜炎奈瑟菌疫苗的血清型有限，接種4價腦膜炎球菌多糖疫苗可以預防血清型A、C、Y和W135的感染［17］。2005年1月共軛白喉類毒素（D）的4價腦膜炎球菌疫苗在美國批準使用，最初推薦常規(guī)免疫接種起始年齡為11～12歲，并在15歲青少年期進行強化接種，之后推廣為所有11～18歲的青少年均予以常規(guī)疫苗接種1次，但是對于具有感染高風險的人群（持續(xù)性補體缺陷、解剖或功能性無脾、長時間處于暴露環(huán)境中的研究腦膜炎奈瑟菌的微生物學家、在腦膜炎球菌病發(fā)病率高或疾病流行國家的旅客或居民）需要復種。疫苗誘導的血清型替換未觀察到。鑒于嬰兒感染腦膜炎球菌致病的發(fā)病率高，疫苗接種時間需提前。Klein等［18］研究證明，共軛破傷風類毒素的4價腦膜炎球菌結合疫苗對于9～12個月嬰兒具有良好的耐受力和抗體持久性。另有報道，共軛CRM197的4價腦膜炎球菌結合疫苗對于2個月齡小嬰兒具有良好的耐受性和免疫原性，且其對青少年也具有良好的耐受性，并且產生較強的免疫效應［19］。目前，這些疫苗對兒童腦膜炎球菌性腦膜炎的有效率還有待更多的臨床研究數據支持。

4　無乳鏈球菌

無乳鏈球菌，又稱B組鏈球菌（group B streptococcus，GBS），是工業(yè)化國家新生兒腦膜炎常見的致病菌，尤其是小于或等于3個月的嬰兒。GBS常見的血清型為Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ，其中Ⅲ型最易引起B(yǎng)M［20］。根據發(fā)病時間早晚分類，分為早發(fā)型（即出生后7 d發(fā)?。┖屯戆l(fā)型（即出生后7 d及其以上發(fā)?。?，早發(fā)型的發(fā)病率和病死率是晚發(fā)型的2倍，而感染HIV產婦所生產的嬰兒出現晚發(fā)型的風險較高［21］。

有分析指出，對產道定植GBS的產婦進行產前篩查和分娩期預防性使用青霉素可明顯降低早發(fā)型GBS感染性疾病的發(fā)生［21-22］。普及產時預防性使用抗生素對晚發(fā)型GBS感染的發(fā)生率無明顯影響，而廣泛使用預防性抗生素治療也會增加耐藥菌株的產生。因此，GBS多價疫苗給預防新生兒GBS感染帶來希望。產婦通過接種GBS多價疫苗，產生特定的IgG抗體，通過胎盤提供給胎兒形成被動免疫。Edmond等［21］指出，5種血清型結合疫苗（Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ）能夠減少3個月以下嬰兒GBS感染85%的發(fā)病率，且在過去30年無地區(qū)分布差異，這與其他細菌的結合疫苗相反。另外，孕婦接種疫苗后還可以減少由GBS導致的潛在早產、死胎、產褥期敗血癥的發(fā)生。目前，莢膜多糖結合蛋白復合物構成的GBS多價疫苗仍處于臨床試驗階段，還未正式投入臨床使用。

5　金黃色葡萄球菌

近年來，由于術后并發(fā)癥、血行細菌播散或者合并HIV感染、免疫缺陷病、糖尿病、心血管疾病等基礎疾病，金黃色葡萄球菌性腦膜炎的發(fā)病率有所上升［23］。金黃色葡萄球菌性腦膜炎的致死率高、耐藥性高，給治療帶來困難。金黃色葡萄球菌疫苗能夠有效預防感染、減少耐藥菌的發(fā)生。臨床分離株的PRP主要為CP5、8型和336型，最初的金黃色葡萄球菌多價疫苗是以銅綠假單胞菌外膜蛋白A為載體，偶聯(lián)金黃色葡萄球菌CP5/8的2價結合疫苗，但該疫苗Ⅲ期臨床試驗失敗而未能投入臨床應用。在此疫苗基礎上，研究人員陸續(xù)研制出CP8/ 5、336、α毒素和殺白細胞毒素（PVL）組成的多價疫苗，目前仍處于研究觀察階段［24］。

6　其他細菌

單核細胞增生李斯特菌感染性疾病在一般人群中罕見，但對于孕婦、新生兒、老人和免疫功能低下的患者卻是一種重要病原菌。其是最致命的食源性致病菌之一，其與腦膜炎密切相關的血清型是1/2b型和4b型。目前，尚無相關疫苗問世，近年來，由于嚴格的食品安全衛(wèi)生監(jiān)管和對HIV感染的預防與治療，非圍生期李斯特菌相關的死亡率減少、發(fā)病率下降［25］。肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌等需氧革蘭陰性菌感染導致的BM在頭外傷及神經外科手術術后患者中多見，目前也未見相應疫苗報道。

隨著生活水平的提高、衛(wèi)生條件的改善、抗生素的應用、疫苗種類的增加和疫苗接種的普及，一些主要致病菌所致的BM的發(fā)生率逐漸下降，但需警惕某些條件致病菌和罕見致病菌感染所致BM。BM相關疫苗的開發(fā)、研究、應用和普及，對兒童BM的早期預防至關重要。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.19.022

A

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（2016-04-22）