解強(qiáng)綜述，付文廣，雷正明審校

（西南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州646000）

肝星狀細(xì)胞對(duì)肝再生的調(diào)控作用*

解強(qiáng)綜述，付文廣，雷正明△審校

（西南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州646000）

肝再生；肝硬化；肝星狀細(xì)胞；細(xì)胞因子；綜述

肝星狀細(xì)胞（HSC）屬于肝臟的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞之一，在正常情況下處于靜息狀態(tài)，但在炎癥或機(jī)械性損傷時(shí)HSC被激活，對(duì)肝損傷的愈合起到一定促進(jìn)作用。近年來(lái)，HSC促進(jìn)肝損傷愈合的研究日漸增多，其促進(jìn)機(jī)制也逐步得以證實(shí)，但已有研究證實(shí)HSC促進(jìn)肝損傷愈合的機(jī)制具有多種途徑。

正常情況下肝臟中HSC的數(shù)目很少，于Disse間隙內(nèi)，并處于靜止?fàn)顟B(tài)，且具有多種功能：（1）脂肪和維生素A貯存；（2）基底膜基質(zhì)形成；（3）合成少量金屬蛋白酶及其抑制劑；（4）內(nèi)皮細(xì)胞支撐作用。當(dāng)肝損傷激活HSC后，HSC分泌產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，并參與肝細(xì)胞的再生及修復(fù)過程，現(xiàn)從以下主要幾種相關(guān)因子進(jìn)行綜述。

1　維生素A

肝臟儲(chǔ)存了人體約90%以上的維生素A，在急、慢性肝損傷后原本靜止的HSC變?yōu)榧せ顮顟B(tài)，失去了對(duì)維生素A的儲(chǔ)存作用，形成一種可收縮的類肌成纖維樣細(xì)胞；其產(chǎn)生的基質(zhì)分子能促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的重建，基質(zhì)的重建使得一個(gè)獨(dú)特的微環(huán)境建立，這將有助于再生區(qū)域細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，而病理狀態(tài)下，HSC可使細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過度沉積，這也是導(dǎo)致肝纖維化肝硬化的主要原因［1］。有研究表明，維生素A可改善肝臟內(nèi)炎性反應(yīng)和抑制HSC激活，減少膠原纖維的產(chǎn)生［2］。維生素A可以調(diào)控細(xì)胞周期素依賴激酶抑制物基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控HSC的增殖和分化防止肝纖維化的發(fā)生，維生素A可結(jié)合視黃酸受體/視黃酸X受體與轉(zhuǎn)錄因子c-Jun，蛋白基因c-Fos競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合于DNA的活化激活蛋白-1結(jié)合位點(diǎn)，抑制引起肝損傷靶基因的表達(dá)而發(fā)揮生物學(xué)功能［3］。維生素A抑制貯脂細(xì)胞、減少ECM的產(chǎn)生機(jī)制也與其抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）的產(chǎn)生有關(guān)。因此，研究人員可以通過干預(yù)維生素A與HSC之間的相關(guān)信號(hào)通路為臨床防治肝臟疾病及肝纖維化肝硬化、促進(jìn)肝再生開辟一個(gè)新的研究方向。

2　肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）

HSC激活后產(chǎn)生大量的HGF，HSC活性的減弱可以降低HGF等其他的可溶性因子如表皮生長(zhǎng)因子EGF等與抵抗肝細(xì)胞死亡的保護(hù)作用相關(guān)的一些因子的表達(dá)水平，而其中最為重要的是HGF。HGF作為強(qiáng)效的促有絲分裂劑，主要維持肝細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能，是促進(jìn)肝細(xì)胞再生最重要的物質(zhì)，其促增殖作用甚至強(qiáng)于EGF或TGF-α 5～10倍［4］。HGF之所以作為最強(qiáng)有力的致分裂增殖子，這主要是基于以下實(shí)驗(yàn)支持：（1）在2/3肝部分切除術(shù)后1～2 h血循環(huán)中的HGF水平明顯升高，達(dá)15～17倍，術(shù)后24 h內(nèi)下降到較低水平；（2）在四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)的急性肝損傷模型上，也可見到相似實(shí)驗(yàn)結(jié)果，HGF在損傷后24～36 h明顯上升；（3）用HGF直接門靜脈灌注可導(dǎo)致狗肝的DNA合成增加。Lindroos等［5］提出HGF水平早期明顯升高可促進(jìn)肝部分切除術(shù)后肝細(xì)胞的有絲分裂，從而啟動(dòng)肝細(xì)胞再生。在大鼠減體積肝移植術(shù)后給予外源性HGF后，殘肝質(zhì)量/減體積前全肝質(zhì)量及反映肝細(xì)胞再生的M1、PCNA L1及BrdU L1均比對(duì)照組顯著升高，這表明在大鼠減體積肝移植術(shù)后，HGF對(duì)移植肝的再生具有明顯的促進(jìn)作用［6］。在各種原因引起的肝損傷過程中，HGF作為肝再生的“啟動(dòng)因子”，其生物學(xué)活性是由一個(gè)原癌基因c-Met編碼的跨膜酪氨酸激酶受體的磷酸化實(shí)現(xiàn)的。其作用分子機(jī)制是與受體c-Met結(jié)合并激活該受體的酪氨酸激酶活性，使得c-Met受體的酪氨酸殘基磷酸化，促進(jìn)肝細(xì)胞等多種細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移、形態(tài)變化和對(duì)抗肝細(xì)胞凋亡，促進(jìn)肝臟等組織器官損傷后修復(fù)［7］。且HGF可以通過抑制星狀細(xì)胞活化，減少ECM的過度產(chǎn)生及通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達(dá)和減少組織金屬蛋白酶抑制因子-2（TIMP-2）、纖溶酶原激活物抑制物1（PAl1）的表達(dá)，加速ECM降解來(lái)減輕肝纖維化。因此，HGF在促進(jìn)肝細(xì)胞再生和保護(hù)肝臟方面起著重要作用。

3　TGF-α

HSC分泌的另一個(gè)與肝再生相關(guān)的重要細(xì)胞因子是TGF-α，TGF-α是一種由50個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈多肽類因子，屬于TGF家族成員。TGF-α作為肝細(xì)胞增殖分化過程中必不可少的有絲分裂原，主要由肝細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生并以自身分泌、自身調(diào)節(jié)的方式刺激肝細(xì)胞分裂［8］。肝再生主要分為3個(gè)階段，即啟動(dòng)階段、增殖階段及終止階段，TGF-α主要在肝再生的增殖階段發(fā)揮其作用，使肝細(xì)胞不可逆地進(jìn)入S期繼而繼續(xù)增殖。有研究表明，TGF-α、EGF、HGF均是參與肝細(xì)胞增殖調(diào)控的生長(zhǎng)因子，這些因子可促進(jìn)肝細(xì)胞DNA合成及分裂增殖作用，促使肝細(xì)胞由感受態(tài)進(jìn)入到進(jìn)展態(tài)，完成從G1期到S期的過程［9］。如果這些特定生長(zhǎng)因子缺乏，肝細(xì)胞不僅不能增殖，而且將返回G0期，甚至進(jìn)入細(xì)胞程序性死亡。在活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，TGF-α作用于已獲得增殖活性的肝細(xì)胞，促進(jìn)其增殖分裂和細(xì)胞周期的循環(huán)。在體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，TGF-α可直接刺激肝細(xì)胞DNA復(fù)制及細(xì)胞增殖。如果抑制TGF-α的作用，肝細(xì)胞的增殖也會(huì)被削弱，這些都表明TGF-α對(duì)肝再生具有促進(jìn)作用。TGF-α作為強(qiáng)有力的有絲分裂原，能通過提高Ras/MAPK的活性和上調(diào)細(xì)胞周期素D1（cyclinD1）的表達(dá)對(duì)促進(jìn)肝細(xì)胞再生產(chǎn)生相加效應(yīng)［10］。TGF-α與EGF雖然具有高度同源性，但與EGF參與肝再生的早期過程相反，TGF-α表現(xiàn)出在較晚的時(shí)間發(fā)揮作用，通過同一受體結(jié)合并激活EGF受體（EGFR）的酪氨酸激酶自身和蛋白質(zhì)底物磷酸化，進(jìn)而激活蛋白激酶和依賴的蛋白酶，引起細(xì)胞的分裂增殖，促進(jìn)肝臟再生［11］。而且Tomiya等［11］研究表明TGF-α與肝細(xì)胞再生之間的相互作用強(qiáng)于HGF。肝細(xì)胞原代培養(yǎng)研究表明，肝細(xì)胞中的TGF-α可能輔助HGF發(fā)揮其部分生理功能，用TGF-α的反義mRNA阻斷TGF-α合成，發(fā)現(xiàn)HGF的促肝細(xì)胞增殖的效應(yīng)明顯降低，研究人員利用TGF-α受體抑制劑后進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)也可以產(chǎn)生降低肝細(xì)胞增殖的相似作用。以上研究證明，在肝再生過程中，TGF-α不僅起著促進(jìn)肝細(xì)胞增殖的關(guān)鍵作用，還可以協(xié)助HGF發(fā)揮其促肝再生效應(yīng)。在肝大部切除術(shù)后2～3 h內(nèi)開始表達(dá)，在12～24 h內(nèi)TGF-α mRNA達(dá)到高峰，然后逐漸下降，至72 h出現(xiàn)第2次高峰，促進(jìn)細(xì)胞從G1到S期過渡，而在這2個(gè)高峰點(diǎn)，肝細(xì)胞DNA的合成也正好達(dá)到高峰，這就表明TGF-α在肝再生過程中起著關(guān)鍵作用。而且將TGF-α直接注入肝臟也能引起正常大鼠肝細(xì)胞合成。因此，TGF-α作為一種促肝細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子，在肝再生的細(xì)胞增殖階段起著不可忽視的作用，TGF-α與肝再生作用之間可能呈非依賴型。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，作者將TGF-α基因純合缺陷的小鼠行部分肝切除，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝再生和肝臟發(fā)育仍然可以正常進(jìn)行，這種現(xiàn)象可能是其他GFR配體代償性增加所致。近年來(lái)，隨著肝硬化和肝癌發(fā)病率的升高，進(jìn)一步研究TGF-α的性質(zhì)和生物學(xué)功能與肝再生之間的關(guān)系具有非常重要的臨床意義。

4　整合素連接激酶（ILK）

ILK是調(diào)控肝再生的另一重要細(xì)胞因子，是整合素信號(hào)傳導(dǎo)通路的主要遞質(zhì)，是細(xì)胞與ECM黏附的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，ILK可對(duì)細(xì)胞存活、分化、增殖、遷移及血管生成等不同分化進(jìn)程發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。ILK是一種與生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在HSC表型轉(zhuǎn)化中起著關(guān)鍵作用［13-14］。這種向肌成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化是肝纖維化形成的關(guān)鍵事件，對(duì)肝纖維化結(jié)局具有決定性影響，我們可以利用這一轉(zhuǎn)化來(lái)干預(yù)肝纖維化進(jìn)展。結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）表達(dá)上調(diào)被認(rèn)為是HSC表型轉(zhuǎn)化的中心通路［15-16］，rCTGF可顯著上調(diào)大鼠HSC ILK蛋白表達(dá)，也就是說ILK可能是CTGF下游的一個(gè)信號(hào)分子，通過ILK沉默可明顯地阻斷γCTGF誘導(dǎo)大鼠HSCⅠ型膠原基因表達(dá)，因此，ILK在γCTGF誘導(dǎo)大鼠HSC表型轉(zhuǎn)化中起關(guān)鍵作用，可以利用CTGF-ILK通路干預(yù)肝纖維化的發(fā)生與進(jìn)展，達(dá)到保護(hù)肝臟及促進(jìn)其再生作用。

5　TGF-β1

TGF-β1是TGF-β亞型之一，在肝再生過程中主要由HSC產(chǎn)生，并隨時(shí)間變化而變化。大鼠經(jīng)部分肝切除后2～3 h即可發(fā)現(xiàn)TGF-β1 mRNA的表達(dá)增加，于48～72 h達(dá)高峰。TGF-β1能激活HSC，促進(jìn)Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ膠原和連接蛋白、蛋白多糖等ECM的合成，同時(shí)增加金屬蛋白酶組織抑制因子的表達(dá)，減少膠原降解，導(dǎo)致ECM大量沉積，加重肝纖維化。TGF-β1能在轉(zhuǎn)錄水平上負(fù)性調(diào)節(jié)端粒酶的活性，這一途徑可促進(jìn)HSC的轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展［17］，端粒酶的活性與細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的調(diào)節(jié)相關(guān)，端粒酶的抑制能夠顯著增加α-SMA的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)水平，從而證實(shí)了端粒酶的抑制能促進(jìn)HSC向成肌纖維細(xì)胞的分化。TGF-β1的這種促肝纖維化作用與典型的Smad信號(hào)通路有關(guān)，而Smad信號(hào)通路通過TGF-β1Ⅰ型和TGF-β1Ⅱ型受體傳導(dǎo)，TGF-β1首先通過與其Ⅱ型受體結(jié)合使之激活，活化的Ⅱ型受體蛋白激酶使Ⅰ型受體磷酸化，后者再作用于Smad2、Smad3，并與Smad2、Smad3和Smad4形成異源寡聚體復(fù)合物，由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)入核內(nèi)，通過與特定的序列結(jié)合，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄。因此，TGF-β1可通過Smad3的磷酸化和核轉(zhuǎn)位抑制端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶mRNA的表達(dá)，促進(jìn)HSC分化形成成肌纖維細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展［18］。且在HSC中，TGF-β1對(duì)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制作用與時(shí)間及劑量呈順應(yīng)性關(guān)系［17］。Zhong等［19］也通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TGF-β可以誘導(dǎo)Smad2/3的激活從而抑制肝臟的再生，Smad7可以阻斷TGF-β/Smad2/3這條信號(hào)通路，抑制TGF-β1對(duì)α1（Ⅲ）前膠原基因表達(dá)的促進(jìn)作用而抵消這種負(fù)性效應(yīng)，達(dá)到促進(jìn)肝再生和肝功能恢復(fù)的目的。因此可以應(yīng)用這一點(diǎn)，截?cái)嗷蛞种芓GF-β1這一信號(hào)通路減輕肝纖維化的發(fā)展，促進(jìn)肝臟的修復(fù)和肝細(xì)胞的再生。有文獻(xiàn)報(bào)道，TGF-β1與肝再生的正性觀點(diǎn)，在TGF-β1刺激HSC發(fā)生上皮性轉(zhuǎn)化的同時(shí)也表達(dá)肝細(xì)胞特征性的清蛋白，這提示HSC趨向于向肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化，說明HSC可能是肝細(xì)胞的一種儲(chǔ)備細(xì)胞，是肝細(xì)胞嚴(yán)重受損時(shí)的一種其他細(xì)胞來(lái)源［20］。但這一觀點(diǎn)目前還沒有進(jìn)一步的探究證實(shí)，在以后的研究中TGF-β1仍然是肝再生的一大重點(diǎn)。

6　EGF

肝再生過程需要多種細(xì)胞因子的調(diào)控，其中，HSC分泌產(chǎn)生的EGF在此過程中發(fā)揮著重要作用，EGF及其受體能促進(jìn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)、再生及肝臟膠原纖維的合成。在肝再生的調(diào)控過程中，任何時(shí)期、階段相關(guān)細(xì)胞因子的缺乏，都可能會(huì)對(duì)肝再生進(jìn)程產(chǎn)生影響。EGF作為生長(zhǎng)因子家族成員，是肝再生增殖階段的啟動(dòng)因子和促進(jìn)因子［21］，在肝細(xì)胞增殖啟動(dòng)階段的G0～G1的早期促使G0期肝細(xì)胞轉(zhuǎn)向具有活性的G0期狀態(tài)，在細(xì)胞增殖過程中起啟動(dòng)和推進(jìn)作用，其與EGFR結(jié)合可促進(jìn)肝細(xì)胞DNA的合成，增強(qiáng)肝細(xì)胞分裂增殖能力。EGF與其受體結(jié)合后激活受體特異性酪氨酸激酶引起受體自身和蛋白底物磷化，進(jìn)而激活蛋白酶C和磷脂酶C，然后進(jìn)一步激活MAP級(jí)聯(lián)通路，通過這一通路激活肝細(xì)胞生長(zhǎng)所必需的轉(zhuǎn)錄因子，從而引起細(xì)胞的分裂增殖、促進(jìn)肝細(xì)胞DNA的合成［22］。EGF與其受體結(jié)合后通過以下幾個(gè)信號(hào)通路影響cyclinD1的表達(dá)（cyclinD1是細(xì)胞周期G期的必需蛋白）即STAT3介導(dǎo)通路、MAPK介導(dǎo)通路及直接結(jié)合并激活cyclinD1啟動(dòng)子，促進(jìn)cyclinD1與Cdk4/Cdk6結(jié)合形成具有激酶活性的復(fù)合物，使抑癌基因Rb產(chǎn)物pRb磷酸化，釋放被結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子E2F，使其與S期啟動(dòng)有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞通過R點(diǎn)（細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)之一），并從G1期向S期轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入分裂增殖期［23］。而且EGF作為肝細(xì)胞增殖的主要因子，不僅可以促進(jìn)成熟肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的膠原合成，還能促進(jìn)肝細(xì)胞DNA合成作用。EGF作用于肝細(xì)胞后還能一定程度地使EGF受體酪氨酸激酶、Ras、Raf-1和ERK相繼激活，活化的ERK磷酸化和激活下游的細(xì)胞溶質(zhì)與細(xì)胞核中的靶目標(biāo)，包括磷脂酶A2、轉(zhuǎn)錄因子ELK-1、c-myc及c/EBPB。它們能引導(dǎo)多種肝細(xì)胞增殖所必需的基因表達(dá)［8］。另外，作為EGF家族成員之一的HB-EGF也具有極強(qiáng)的促成熟肝細(xì)胞分裂作用，HB-EGF與細(xì)胞膜表面的EGF受體結(jié)合形成復(fù)合物，通過金屬蛋白酶激酶途徑傳導(dǎo)信號(hào)，誘導(dǎo)肝細(xì)胞的DNA合成。另外，還有些學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠部分肝切除后肝再生的早期階段，HB-EGF對(duì)促進(jìn)剩余肝細(xì)胞的再生起著關(guān)鍵作用，并能促進(jìn)蛋白的合成［24］。EGF在以后肝再生治療方面有著巨大的開發(fā)潛力和臨床應(yīng)用價(jià)值。

7　激活素A（ACTA）

激活素屬于TGF-β超家族，其中以ACTA最為重要，可通過刺激HSC增殖和分泌膠原參與肝纖維化的形成。在肝損傷過程中，HSC被激活經(jīng)表型轉(zhuǎn)化而成肌成纖維細(xì)胞，產(chǎn)生大量ECM，ECM過度成積是肝纖維化形成中關(guān)鍵的一步。肝纖維化時(shí)，HSC膠原mRNA表達(dá)增加，特別是Ⅰ、Ⅲ型膠原，在HSC表面存在ACTA受體，其結(jié)構(gòu)與TGF-β受體相似，同屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，有3種形式，即Ⅰ型受體（RⅠ）、Ⅱ型受體（RⅡ）和Ⅲ型受體（RⅢ）。在信號(hào)傳導(dǎo)時(shí)，ACTA、TGF-β1分別與各自的RⅡ結(jié)合，然后激活各自的RⅠ，由RⅠ向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)生物學(xué)信息變化刺激HSC分泌膠原參與肝纖維化［25-27］。以體外培養(yǎng)的HSC作為研究細(xì)胞，通過檢測(cè)細(xì)胞上清液中PⅢ、CⅣ水平及細(xì)胞Ⅲ型膠原mRNA表達(dá)，證實(shí)增加ACTA濃度后，HSC促進(jìn)ECM分泌的能力增加，在10 μg/L ACTA對(duì)HSC表達(dá)Ⅲ型膠原mRNA無(wú)明顯影響，但在加入10 μg/L TGF-β1后HSC表達(dá)Ⅲ型膠原mRNA明顯增加，且較二者的理論相加值大。說明ACT A與TGF-β1具有協(xié)同作用，且ACTA對(duì)與人HSC系LX-2細(xì)胞的增殖存在一定關(guān)系。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，濃度在25～300 pg/L時(shí)，ACTA刺激LX-2細(xì)胞增殖作用呈時(shí)間劑量依賴性，由此可見，ACTA可以通過刺激HSC增殖參與肝纖維化的形成。ARIP2作為激活素信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白，在LX-2中的表達(dá)受ACTA影響，并可能與ActRⅡA有關(guān)，根據(jù)這一結(jié)論，作者可以設(shè)想通過阻斷ActRⅡA-ARIP2受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)達(dá)到抗肝纖維化的效果［27-28］。

8　調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）

此前已有研究證實(shí)，HSC能抑制T細(xì)胞對(duì)同種異體移植的攻擊，從而延長(zhǎng)移植物的壽命［29］。近年來(lái)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、HSC與肝損傷修復(fù)之間的關(guān)系也逐漸被揭開，而且有研究發(fā)現(xiàn)，活化的HSCs對(duì)T細(xì)胞具有免疫抑制作用［30-32］?；罨腍SCs對(duì)T細(xì)胞增殖的抑制作用在一定范圍內(nèi)呈劑量依賴性，即隨著HSCs/T比值的增大，活化HSCs對(duì)T細(xì)胞增殖的抑制作用越強(qiáng)，在達(dá)到一定水平時(shí)，便進(jìn)入平臺(tái)期，抑制作用不再隨著HSCs數(shù)量的增加增強(qiáng)，正是這種對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，能夠促進(jìn)移植肝的免疫排斥和肝細(xì)胞的再生。近年來(lái)，有文獻(xiàn)報(bào)道，植入體內(nèi)的HSC能一定程度上減輕藥物誘導(dǎo)引起的肝損傷，而這一機(jī)制主要是通過Treg細(xì)胞及輔助性T細(xì)胞17（Th17）細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的［32］。而活化的HSCs對(duì)Treg的表達(dá)具有上調(diào)作用，Treg在外周免疫耐受中具有舉足輕重的作用。在體外，Treg可以通過細(xì)胞接觸抑制和感染性耐受來(lái)抑制T細(xì)胞的免疫應(yīng)答［33］；而在體內(nèi)，Treg可以通過調(diào)節(jié)IL-10或TGF-β的分泌，影響效應(yīng)性T細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)免疫耐受［34］。維生素A和TGF-β可以誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生［35］，而HSCs也能儲(chǔ)存維生素A和分泌TGF-β，那么HSCs與Treg之間有些什么樣的聯(lián)系呢，有文獻(xiàn)報(bào)道，涉及2個(gè)重要細(xì)胞因子，即TGF-β和RA，經(jīng)證實(shí)HSC減輕肝損傷經(jīng)TGF-β和RA途徑實(shí)現(xiàn)［31］。作者首先通過對(duì)照實(shí)驗(yàn)得出調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能促進(jìn)肝損傷的修復(fù)，再用IL-1α將HSC激活后發(fā)現(xiàn)標(biāo)本內(nèi)TGF-β水平及密度明顯增加，硫代乙酰胺誘導(dǎo)產(chǎn)生肝損傷小鼠模型后，將HSC植入小鼠體內(nèi)，ALT檢測(cè)值明顯下降，而在加入了TGF-β抑制劑ALK5后發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞明顯減少。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HSC激活后將產(chǎn)生大量TGF-β，而正是通過這一細(xì)胞因子誘導(dǎo)Treg細(xì)胞表達(dá)的上調(diào)，作者以同樣的實(shí)驗(yàn)方法發(fā)現(xiàn)激活的HSC能產(chǎn)生一種叫RA的物質(zhì)，而這種物質(zhì)能夠抑制自然狀態(tài)下的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞向Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)化，而從另一途徑促進(jìn)肝損傷的愈合。也就是說，激活的HSC能通過產(chǎn)生TGF-β和RA分別從促進(jìn)Treg細(xì)胞表達(dá)的上調(diào)和抑制Th17細(xì)胞的分化產(chǎn)生而促進(jìn)肝損傷的愈合。

綜上所述，在各種原因所致的肝損傷后，HSC被激活后分泌一系列細(xì)胞因子，通過各自的信號(hào)傳導(dǎo)途徑直徑或間接地影響肝損傷的修復(fù)。肝臟疾病作為人類健康的一大威脅，肝再生的研究已成為目前研究的重點(diǎn)熱題，其機(jī)制也逐漸揭開，但肝再生的相關(guān)研究仍是一個(gè)艱巨而漫長(zhǎng)的過程。隨著細(xì)胞學(xué)及基因工程技術(shù)的不斷發(fā)展，作者將對(duì)HSC在肝再生中的作用機(jī)制進(jìn)行更加深入研究，為急慢性肝損傷后肝再生的治療提供更有力的理論依據(jù)和新的治療思路。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（H0318）?！?/p>

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（2016-05-24）