彭　新綜述，何　泉審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016）

心房顫動(dòng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)后抗凝治療研究進(jìn)展*

彭新綜述，何泉△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016）

導(dǎo)管消融術(shù)；抗凝藥；手術(shù)后期間；心房顫動(dòng)；綜述

心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱房顫）是最常見(jiàn)的心律失常之一，且隨著年齡的增長(zhǎng)患病率逐漸增加。陣發(fā)性房顫射頻消融成功率可達(dá)70%～90%，持續(xù)性房顫射頻消融術(shù)成功率也能達(dá)到60%～70%［1］。隨著房顫導(dǎo)管射頻消融（radiofrequency catheter ablation，RFCA）器械的進(jìn)步、方法的改進(jìn)及經(jīng)驗(yàn)的積累，目前RFCA已成為治療房顫最有效的治療方案，在目前的相關(guān)指南中，RFCA在房顫治療中的地位得到進(jìn)一步提高。RFCA術(shù)后血栓栓塞是其嚴(yán)重的并發(fā)癥，且發(fā)生率較高。本文就房顫RFCA術(shù)后的抗凝治療作一綜述。

1　術(shù)后早期抗凝治療

根據(jù)2012美國(guó)心律學(xué)會(huì)/歐洲心律學(xué)會(huì)/歐洲心律協(xié)會(huì)房顫導(dǎo)管和外科消融專家共識(shí)，RFCA術(shù)后至少需要抗凝治療2個(gè)月［2］。因此，以2個(gè)月為節(jié)點(diǎn)，將RFCA術(shù)后抗凝治療分為早期抗凝及晚期抗凝。

1.1RFCA術(shù)后早期需抗凝治療的主要原因

1.1.1RFCA引起血栓栓塞的因素由于RFCA術(shù)中對(duì)心內(nèi)膜、心肌細(xì)胞及血管內(nèi)膜造成的損傷，術(shù)中使用多根導(dǎo)管易在局部形成湍流［3］，凝血系統(tǒng)中血栓前狀態(tài)分子標(biāo)志物濃度的顯著變化等因素，均可致血栓風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，減少術(shù)中導(dǎo)管使用根數(shù)、縮短手術(shù)時(shí)間，能減少血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。在手術(shù)能源選擇上可以選擇冷凍消融，因冷凍消融能更好地保存心房肌組織，組織損傷小，瘢痕形成較小，組織修復(fù)更快，損傷局部幾乎不形成血栓［4］，而且能更好地保持心內(nèi)膜的光滑性，減少血栓形成風(fēng)險(xiǎn)［5］。

1.1.2心房頓抑現(xiàn)象心房頓抑是RFCA術(shù)后心臟恢復(fù)竇性心律后左心房及左心耳仍未恢復(fù)正常功能的現(xiàn)象，是其術(shù)后形成血栓的重要機(jī)制。羅田田等［6］發(fā)現(xiàn)，RFCA術(shù)后第3天患者仍處于心房頓抑狀態(tài)，術(shù)后1個(gè)月左心房功能恢復(fù)，認(rèn)為RFCA導(dǎo)致心肌組織水腫及瘢痕形成與心房頓抑的發(fā)生有一定關(guān)系。楊英燾［7］發(fā)現(xiàn)，RF CA術(shù)后左心功能下降可持續(xù)4周，且術(shù)后第1周最明顯。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物具有改善RFCA術(shù)后左心功能并縮短心房頓抑持續(xù)時(shí)間的作用，但他汀類藥物在RFCA術(shù)后是否具有實(shí)際臨床應(yīng)用價(jià)值尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.2RFCA術(shù)后早期抗凝治療策略RFCA術(shù)后是血栓栓塞高危期，Oral等［8］對(duì)755例RFCA術(shù)后患者進(jìn)行了隨訪，發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中大多發(fā)生在RFCA術(shù)后2周內(nèi)。根據(jù)目前相關(guān)指南，RFCA術(shù)后早期需要積極抗凝治療，以降低血栓風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.1血栓低?；颊?RFCA術(shù)后早期的抗凝治療CHA2DS2-VASc評(píng)分小于或等于1分的患者在術(shù)后早期是否需使用抗凝藥物目前尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。Bunch等［9］認(rèn)為，在CHADS2評(píng)分為0分或1分的患者中使用阿司匹林抗血小板能起到足夠的保護(hù)作用。尹曉盟等［10］認(rèn)為，CHADS2評(píng)分小于或等于1分的患者血栓風(fēng)險(xiǎn)較低，該部分僅使用阿司匹林患者與僅使用華法林患者比較，不但不增加血栓風(fēng)險(xiǎn)，而且還可以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。盡管目前有少量證據(jù)表明RFCA術(shù)后血栓低?；颊邇H使用阿司匹林即可，但大多數(shù)研究仍認(rèn)為，在RFCA術(shù)后早期，低?；颊呷詰?yīng)繼續(xù)積極抗凝治療。Noseworthy等［11］研究認(rèn)為，RFCA術(shù)后3個(gè)月內(nèi)任何不完整或間斷的口服抗凝藥物均會(huì)增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。目前普遍認(rèn)為，在房顫患者中，華法林預(yù)防血栓的效果不但優(yōu)于阿司匹林，而且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)?！?012年房顫導(dǎo)管消融共識(shí)》及《2014年加拿大房顫指南》均認(rèn)為，無(wú)論血栓高?；虻臀；颊?，RFCA術(shù)后至少需繼續(xù)抗凝治療2個(gè)月。故低危患者是否可僅使用阿司匹林抗血小板或不使用抗凝藥物尚缺乏足夠證據(jù)。

1.2.2血栓高?；颊逺FCA術(shù)后早期的抗凝治療對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分大于或等于2分的患者，RFCA術(shù)后予以抗凝治療無(wú)爭(zhēng)議，需積極抗凝治療。在藥物選擇上分為口服傳統(tǒng)抗凝藥華法林及新型口服抗凝藥。

根據(jù)相關(guān)研究，目前有充分證據(jù)表明，圍術(shù)期持續(xù)使用華法林優(yōu)于間斷使用華法林加低分子肝素橋接法，不但能減少凝血指標(biāo)波動(dòng)、血栓栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)，而且使用更方便，患者易于接受［12］。若術(shù)前患者已使用華法林抗凝，且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）達(dá)2.0～3.0，術(shù)后可繼續(xù)使用法華林抗凝。若術(shù)前未使用華法林或使用華法林后INR未達(dá)標(biāo)者，則需給予低分子肝素進(jìn)行橋接，以降低血栓風(fēng)險(xiǎn)。

新型口服抗凝藥物包括達(dá)比加群酯膠囊、利伐沙班及阿哌沙班等。由于華法林有個(gè)體用量差異大、易受食物影響、需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR等缺點(diǎn)，所以新型抗凝藥物具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

達(dá)比加群酯為直接凝血酶抑制劑。Lakkireddy等［13］研究發(fā)現(xiàn)，與華法林比較，達(dá)比加群酯在RFCA圍術(shù)期有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)。但在該研究中，患者行RFCA當(dāng)天早晨才停用達(dá)比加群酯。而有研究表明，對(duì)于在侵入性操作前至少1～2 d停用達(dá)比加群酯的患者，其出血及血栓風(fēng)險(xiǎn)并未明顯增加［14］，因此作者認(rèn)為，停用達(dá)比加群酯時(shí)間較晚可能是出血風(fēng)險(xiǎn)升高的原因。Efremidis等［15］研究表明，低劑量達(dá)比加群酯在RFCA圍術(shù)期的安全性及有效性較維生素K拮抗劑醋硝香豆素?zé)o明顯區(qū)別。利伐沙班為Ⅹa因子抑制劑，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)，利伐沙班在RFCA圍術(shù)期其主要出血風(fēng)險(xiǎn)及血栓風(fēng)險(xiǎn)與華法林相比無(wú)明顯區(qū)別［13，16-19］。目前多數(shù)研究認(rèn)為，達(dá)比加群酯、利伐沙班及華法林在圍術(shù)期抗凝方面的安全性及有效性無(wú)明顯區(qū)別［20-21］，但尚缺乏大樣本、多中心的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)此觀點(diǎn)。另外，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少，在新型抗凝藥物使用劑量上較其他人種是否有區(qū)別尚不明確。此外，尚需大樣本的研究來(lái)明確各種新型抗凝藥物及法華林在RFCA圍術(shù)期應(yīng)用的區(qū)別，以便能更合理地選擇RFCA圍術(shù)期的抗凝方案。

新型抗凝藥物無(wú)須反復(fù)監(jiān)測(cè)凝血象，并且用量相對(duì)固定，可以提高患者的依從性，但目前新型抗凝藥物價(jià)格較法華林高，這無(wú)疑會(huì)阻礙其在我國(guó)的應(yīng)用。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及國(guó)家醫(yī)療投入的增加，新型口服抗凝藥物可能使我國(guó)廣大接受RFCA的房顫患者獲益。

2　術(shù)后晚期抗凝治療

盡管有學(xué)者認(rèn)為RFCA可以降低房顫患者遠(yuǎn)期卒中風(fēng)險(xiǎn)，但至今尚未得到證實(shí)。因此，RFCA 2個(gè)月后是否需繼續(xù)抗凝治療仍未達(dá)成共識(shí)。

RFCA術(shù)后患者是否需要晚期抗凝與RFCA術(shù)后房顫復(fù)發(fā)密切相關(guān)。目前相關(guān)研究顯示，所謂成功消融的患者維持正常心率的可能性仍會(huì)逐漸下降。日本學(xué)者對(duì)238例接受RFCA的陣發(fā)性房顫患者進(jìn)行6.2年隨訪，期間有84例患者房性快速性心律失常復(fù)發(fā)，其中又有69例再次接受RFCA，所有患者中有201例在未使用抗心律失常藥物的情況下維持正常心率［22］。但該研究?jī)H針對(duì)陣發(fā)性房顫患者，即使部分復(fù)發(fā)患者接受了再次手術(shù)，所有患者中依然有約15%在隨訪結(jié)束時(shí)未能維持正常心率。另一日本學(xué)者在對(duì)53例有癥狀的持續(xù)性房顫患者行RFCA術(shù)后1年的隨訪中發(fā)現(xiàn)有16例患者復(fù)發(fā)［23］。但該研究樣本量小，且主要是為了尋找射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的原因。Tzou等［24］隨訪了接受肺動(dòng)脈隔離術(shù)的陣發(fā)性及持續(xù)性房顫患者239例，結(jié)果1年內(nèi)復(fù)發(fā)99例（41%），其中123例患者在未服用抗心律失常藥物的情況下未復(fù)發(fā)，對(duì)這123例患者進(jìn)行持續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)，3、5年未復(fù)發(fā)患者分別占84%、71%，呈逐年下降趨勢(shì)。但作者認(rèn)為上述研究隨訪時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，患者在行RFCA時(shí)技術(shù)相對(duì)落后，且術(shù)者經(jīng)驗(yàn)相對(duì)欠缺，隨著射頻消融術(shù)技術(shù)的發(fā)展及經(jīng)驗(yàn)的積累，目前RFCA術(shù)后患者實(shí)際復(fù)發(fā)率可能相對(duì)較低。

另外，RFCA術(shù)后無(wú)癥狀復(fù)發(fā)也并不少見(jiàn)。Arbelo等［25］研究隨訪了歐洲多個(gè)中心成功行RFCA的患者1 300例，其中1年內(nèi)復(fù)發(fā)337例（26.3%），且復(fù)發(fā)者中有超過(guò)50%的患者無(wú)癥狀復(fù)發(fā)。還有研究提示，無(wú)癥狀房顫發(fā)作與有癥狀房顫發(fā)作的比值由術(shù)前的1.1上升至3.7，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；無(wú)癥狀房顫發(fā)作的比例也由術(shù)前的36%上升至術(shù)后的68%，其中有12例患者完全為無(wú)癥狀發(fā)作［26］。因此，僅靠癥狀評(píng)估RFCA是否成功是不可行的，且可能因無(wú)自覺(jué)癥狀而降低患者的依從性，應(yīng)對(duì)RFCA術(shù)后患者進(jìn)行相關(guān)健康教育并加強(qiáng)隨訪。停用口服抗凝藥不能僅依靠患者的癥狀，還需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心率，包括教育患者自行監(jiān)測(cè)脈律、多次行普通心電圖、24 h動(dòng)態(tài)心電圖，必要時(shí)應(yīng)完善長(zhǎng)時(shí)程動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)，以明確患者是否有房顫復(fù)發(fā)。

盡管RFCA術(shù)后仍有一定的復(fù)發(fā)率且無(wú)癥狀復(fù)發(fā)者比例較高，但目前有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，成功行RFCA后期可以停用口服抗凝藥。Themistoclakis等［27］研究發(fā)現(xiàn)，成功行RFCA后3～6個(gè)月停用口服抗凝藥患者與繼續(xù)口服抗凝藥患者在栓塞事件發(fā)生率上無(wú)明顯差異，并且主要出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。同時(shí)，丹麥一項(xiàng)全國(guó)性的隨訪研究同樣發(fā)現(xiàn)，房顫RFCA術(shù)后3個(gè)月繼續(xù)抗凝治療增加的出血風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)其降低血栓栓塞帶來(lái)的獲益；該研究同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，CHA2DS2-VASc評(píng)分不能很好地評(píng)估RFCA術(shù)后患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)，但是既往是否有卒中病史與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［28］。

目前術(shù)后是否需要晚期抗凝治療仍未達(dá)成共識(shí)，根據(jù)《2012歐洲房顫射頻消融專家共識(shí)》及《2014加拿大房顫指南》，若患者成功行RFCA，是否需要繼續(xù)抗凝應(yīng)取決于患者的卒中危險(xiǎn)因素而不是患者的癥狀。目前仍需根據(jù)CHA2DS2-VASc評(píng)分或CHADS2評(píng)分來(lái)評(píng)估房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)，但該評(píng)分是否能很好地評(píng)估RFCA術(shù)后患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)并指導(dǎo)抗凝藥物的使用仍需要進(jìn)一步研究。OCEAN研究可以制定出能更準(zhǔn)確評(píng)估房顫RFCA術(shù)后患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)。因此，若考慮在成功行RFCA術(shù)后晚期停止抗凝治療，需要評(píng)估患者有無(wú)復(fù)發(fā)，再根據(jù)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)決定是否停用抗凝藥物。

3　小結(jié)與展望

目前，RFCA為治療癥狀性房顫重要的治療方案，而RFCA術(shù)后栓塞事件并不少見(jiàn)。RFCA術(shù)后低?；颊撸–HADS2評(píng)分小于或等于1分或CHA2DS2-VASc評(píng)分小于或等于1分的患者）早期是否可以不使用抗凝藥物或只使用阿司匹林抗血小板尚不明確，需進(jìn)一步研究證實(shí)。目前普遍認(rèn)為，在RFCA圍術(shù)期不間斷口服抗凝藥物優(yōu)于低分子肝素橋接法。目前很多研究發(fā)現(xiàn)，新型口服抗凝藥在RFCA圍術(shù)期抗凝效果及主要出血風(fēng)險(xiǎn)方面與華法林無(wú)明顯差異，但仍需大樣本的研究證實(shí)。由于RFCA術(shù)后仍有相當(dāng)一部分患者復(fù)發(fā)且無(wú)癥狀復(fù)發(fā)者比例較術(shù)前明顯升高，但目前沒(méi)有量表能很好地評(píng)估RFCA術(shù)后患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)，故仍需使用CHA2DS2-VASc評(píng)分或CHADS2評(píng)分評(píng)估房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)評(píng)分決定是否行術(shù)后晚期抗凝治療。期待有更準(zhǔn)確的RFCA術(shù)后卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表的出現(xiàn)以指導(dǎo)術(shù)后晚期抗凝治療。

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（2016-01-252016-02-08）