吳玉玲綜述，黃東平審校

（皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院血液內(nèi)科，安徽蕪湖241002）

多發(fā)性骨髓瘤的治療進(jìn)展

吳玉玲綜述，黃東平△審校

（皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院血液內(nèi)科，安徽蕪湖241002）

多發(fā)性骨髓瘤；骨疾?。煌端?，口服；胺類；綜述

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細(xì)胞惡性腫瘤，是臨床上常見(jiàn)的惡性血液病之一，為單克隆免疫球蛋白異常增殖，老年人多見(jiàn)，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，發(fā)病年齡也有提前趨勢(shì)［1］。由于該病異質(zhì)性較強(qiáng)，患者的臨床特征復(fù)雜，對(duì)化療藥物的反應(yīng)各異，生存期數(shù)月至十余年不等。MM的治療策略在不斷發(fā)展、完善。近年來(lái)，隨著沙利度胺（thalidomide）、來(lái)那度胺（lenalidomide）、硼替佐米（bortezomib）等藥物的出現(xiàn)及自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）的應(yīng)用，MM患者的緩解率較前明顯提高，21世紀(jì)以來(lái)，MM的5年生存率從32.8%提高到了40.3%［2］。一線治療后緩解持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，生存期越長(zhǎng)［3］。如何選用合理的治療方案，以延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）并提高其生活質(zhì)量是大家的共同目標(biāo)。本文就MM的治療進(jìn)展綜述如下。

1　初始治療

1.1符合移植條件患者的初始治療對(duì)于年齡小于65歲的MM患者，目前作為一線治療方案是大劑量化療后行ASCT，移植前行3～4個(gè)療程的誘導(dǎo)治療［4］。誘導(dǎo)治療首選含硼替佐米為主的方案，而VAD（長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松）方案作為MM化療的首選方案時(shí)代已經(jīng)成為過(guò)去，TAD（沙利度胺、阿霉素、地塞米松）方案雖較VAD方案緩解率明顯提高，但與含硼替佐米、來(lái)那度胺這2種藥物的方案比較，療效明顯低下。蛋白酶體抑制劑硼替佐米能抑制骨髓瘤細(xì)胞存活，抑制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及血管新生，其機(jī)制包括誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）的活性，減少瘤細(xì)胞黏附在骨髓基質(zhì)細(xì)胞上，阻斷骨髓瘤細(xì)胞間白介素6（IL-6）的表達(dá)［5］。另外該藥還能克服t（4；14）遺傳學(xué)缺陷造成的不良預(yù)后。VD（硼替佐米、地塞米松）、VTD（VD+沙利度胺）、VCD（VD+環(huán)磷酰胺）、PAD（VD+阿霉素）方案目前作為準(zhǔn)備移植MM患者的一線治療方案［6］。

來(lái)那度胺為第二代免疫調(diào)節(jié)劑，2008年被批準(zhǔn)用于MM的治療，與沙利度胺比較，其神經(jīng)毒性較輕，無(wú)論是用于初治患者還是復(fù)發(fā)難治患者均有一定的療效。有研究比較了小劑量地塞米松聯(lián)合來(lái)那度胺和大劑量地塞米松聯(lián)合來(lái)那度胺用于初治MM患者效果，結(jié)果顯示，使用大劑量地塞米松組緩解率高于小劑量地塞米松組（79%vs.68%），但PFS及1年OS率不及小劑量地塞米松組（PFS：19.1個(gè)月vs.25.3個(gè)月，1年OS率：87%vs.96%），考慮可能與大劑量激素毒性反應(yīng)有關(guān)［7］。該方案目前已被美國(guó)批準(zhǔn)為新的誘導(dǎo)方案，還可以與蛋白酶體抑制劑及其他藥物聯(lián)合用于化療。

1.2不符合移植條件患者的初始治療由于含左旋苯丙氨酸氮芥（馬法蘭）的方案影響干細(xì)胞存儲(chǔ)，故只適合用于非移植患者。常用方案有MPT（馬法蘭、潑尼松、沙利度胺）、VMP（硼替佐米、馬法蘭、潑尼松）、LEN+DEX（來(lái)那度胺、地塞米松）、VD方案等，治療的目標(biāo)是達(dá)到完全緩解（CR），延長(zhǎng)患者PFS和OS，與傳統(tǒng)的MP方案比較，MPT方案能明顯延長(zhǎng)患者的PFS和OS［8］。但由于沙利度胺可導(dǎo)致深靜脈血栓，因此用藥過(guò)程中注意抗凝治療。San Miguel等［9］研究結(jié)果顯示，使用VMP方案者緩解率較使用MP方案者明顯升高，生存期延長(zhǎng)。以上均提示單用MP方案化療已成為過(guò)去。

2　干細(xì)胞移植治療

包括ASCT、序貫ASCT和異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）。高劑量化療聯(lián)合ASCT是目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，可改善或加深緩解程度。近年來(lái)有研究結(jié)果顯示，早期序貫ASCT的患者PFS明顯延長(zhǎng)［10-11］，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南建議準(zhǔn)備移植的患者均可考慮行序貫移植（可加維持治療），對(duì)第一次ASCT后達(dá)到“至少非常好的部分緩解（VGPR）”的患者可選擇序貫移植［12］。有研究結(jié)果顯示，在未獲得高質(zhì)量緩解的患者，二次或序貫移植優(yōu)于單次移植［13］。對(duì)于allo-HSCT，與ASCT比較可減少?gòu)?fù)發(fā)使患者獲得長(zhǎng)期生存，但由于供者有限，移植相關(guān)死亡率高，臨床應(yīng)用較少，不作為MM的首選治療方案，但常用于年輕且伴高危因素患者，如漿細(xì)胞白血病或有del（17p）細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者等。有研究表明，ASCT后再接受allo-HCST的患者療效明顯優(yōu)于二次ASCT的患者［14］?？偠灾?，對(duì)于有條件的年輕患者建議盡早行干細(xì)胞移植。

3　鞏固治療

鞏固治療可提升緩解率，常用的有硼替佐米單用、VCD、VRD（硼替佐米、來(lái)那度胺、地塞米松）、VTD方案等。研究表明，這些方案明顯提高了緩解率、生存期及分子水平緩解率［15-16］。一般鞏固治療1年左右進(jìn)入維持治療。

4　維持治療

MM維持治療是指疾病緩解或穩(wěn)定后，或疾病控制到最佳狀態(tài)時(shí)采用長(zhǎng)期性的藥物治療，最大限度清除骨髓瘤的微小殘留（MRD），延長(zhǎng)患者的PFS和OS。

4.1沙利度胺沙利度胺對(duì)初治和復(fù)發(fā)的MM患者均有顯著療效，可有效調(diào)節(jié)免疫、抑制血管新生，并抑制細(xì)胞因子和促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞凋亡，可單用或聯(lián)合潑尼松作為MM的維持治療。Brinker等［17］跟蹤隨訪了112例行ASCT的MM患者，其中36例采用沙利度胺維持治療，76例患者未采用，結(jié)果顯示，接受沙利度胺維持治療的患者OS較未采用者明顯延長(zhǎng)（65.5個(gè)月vs.44.5個(gè)月）。該藥由于價(jià)格便宜，服用方便，臨床上應(yīng)用廣泛，但其主要毒性反應(yīng)為外周神經(jīng)毒性，部分患者不能耐受而停藥，其他常見(jiàn)不良反應(yīng)有便秘、乏力、心律失常及血栓事件，老年患者使用時(shí)宜減低劑量。

4.2來(lái)那度胺2008年來(lái)那度胺被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于MM的治療，該藥對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫均有作用，神經(jīng)毒性較沙利度胺明顯減輕。國(guó)外一項(xiàng)研究將骨髓瘤患者隨機(jī)分為三組，第一組使用MP方案化療，安慰劑維持治療；第二組使用MP聯(lián)合來(lái)那度胺化療，未維持治療；而第三組患者使用MP聯(lián)合來(lái)那度胺化療后繼續(xù)使用來(lái)那度胺維持治療，結(jié)果顯示，使用來(lái)那度胺維持組PFS較其他兩組明顯延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）［18］。研究證實(shí)了來(lái)那度胺在MM的維持治療中的地位，該藥與地塞米松合用可增加血栓事件，且地塞米松可抑制其免疫調(diào)節(jié)作用，臨床推薦將來(lái)那度胺單藥用于維持治療［19］。但對(duì)行allo-HSCT的患者不推薦該藥，因?yàn)橛醒芯勘砻?，這部分患者未能從中獲益［20］。維持治療常用劑量為10 mg/d，耐受性差的患者可以減少劑量，該藥由于價(jià)格昂貴目前在國(guó)內(nèi)使用不多，常見(jiàn)不良反應(yīng)有骨髓抑制及第二腫瘤發(fā)生。

4.3硼替佐米該藥上市已10年之久，可多途徑抑制骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，目前也常用于骨髓瘤的維持治療。通常使用劑量為1.3 mg/m2，每2周1次，維持2年以上，也可以與沙利度胺聯(lián)合使用進(jìn)一步提高CR率，但藥物毒性反應(yīng)發(fā)生率也明顯升高。Niesvizky等［21］臨床研究表明，對(duì)三組采用不同方案化療的患者（包括VD、VTD、VMP）初始治療后均以硼替佐米單藥維持治療，三組的CR率及VGPR率均有所提高，且并沒(méi)有增加外周神經(jīng)毒性。HOVON-65/GMMG-HD4試驗(yàn)將827例新近診斷為初治MM患者隨機(jī)分為兩組，一組采用VAD方案誘導(dǎo)治療后以沙利度胺50 mg/d維持治療2年，另一組采用PAD方案誘導(dǎo)治療后以每2周1次硼替佐米1.3 mg/m2維持治療2年，結(jié)果顯示，使用硼替佐米組接近CR率、CR率、PFS、OS均高于另一組［22］。

5　新藥治療

近幾年來(lái)，新的藥物不斷涌現(xiàn)，使得MM療效得到了不斷提高，改善了預(yù)后。

5.1卡非佐米（carfilzomib）2012年7月20日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了Onyx公司的蛋白酶體抑制劑卡非佐米用于MM的治療。卡非佐米與硼替佐米比較其不良反應(yīng)少，尤其是神經(jīng)毒性低，耐藥率也低，對(duì)硼替佐米治療后復(fù)發(fā)的患者也有療效。在2015年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，Dimopoulos等［23］報(bào)道了2種不同化療方案治療結(jié)果，即分別用硼替佐米/地塞米松方案及卡非佐米/地塞米松方案治療經(jīng)治的MM患者，卡非佐米組中位PFS高于硼替佐米組（18.7個(gè)月vs.9.4個(gè)月），且疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低2倍。

5.2泊馬度胺（pomalidomide）泊馬度胺是一種新型免疫調(diào)節(jié)劑，是繼沙利度胺和來(lái)那度胺問(wèn)世后的第3個(gè)度胺類藥物。該藥被FDA批準(zhǔn)用在其他藥物（如來(lái)那度胺、硼替佐米）治療無(wú)效的MM患者治療上。Shah等［24］2012年報(bào)道了79例復(fù)發(fā)難治的MM患者，均對(duì)來(lái)那度胺耐藥，大部分對(duì)硼替佐米耐藥，予泊馬度胺聯(lián)合卡非佐米、地塞米松化療，結(jié)果達(dá)VGPR者有27%，70%達(dá)最低程度部分緩解，中位生存期超過(guò)18個(gè)月，中位PFS達(dá)9.7個(gè)月，提示該方案用于治療復(fù)發(fā)難治MM的療效較好。

5.3帕比司他（panobinostat）帕比司他于2015年2月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于MM患者的治療。該藥可抑制組蛋白去乙酰化酶（HDACs）的活性，從而發(fā)揮作用。這個(gè)過(guò)程延緩了MM患者體內(nèi)漿細(xì)胞的過(guò)度生成，并可誘導(dǎo)這些危險(xiǎn)細(xì)胞死亡。帕比司他單藥對(duì)MM無(wú)明顯療效，但與VD方案合并用藥有協(xié)同作用。一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示，對(duì)768例復(fù)發(fā)難治的MM患者采用VD方案化療，一組聯(lián)合使用帕比司他，而另一組口服安慰劑，共有102例MM患者完成了治療，使用帕比司他組患者的中位PFS高于口服安慰劑組（11.99個(gè)月vs.8.08個(gè)月）［25］。

5.4其他新型藥物新型藥物還有很多，如新型組蛋白去乙?；敢种苿℉DAC）伏林司他（vorinostat），法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、蛋白激酶B（AKT）抑制劑、苯達(dá)莫司汀、抗CS1單克隆抗體、骨髓瘤疫苗等藥物不斷涌現(xiàn)，為MM患者提高療效及延長(zhǎng)生命帶來(lái)了新的希望。

6　小結(jié)

雖然MM目前在世界上還不能完全被治愈，但傳統(tǒng)的化療方案，以及新的靶向藥物、免疫治療、ASCT等為患者提供了多種選擇。硼替佐米作為第一個(gè)治療的蛋白酶體抑制劑在初治治療、難治復(fù)發(fā)及維持治療中均取得了顯著成果。各種聯(lián)合化療的深入研究也提高了MM的緩解率、生存期，改善了預(yù)后，單克隆抗體的臨床試驗(yàn)也取得了較好的效果。在今后的臨床和基礎(chǔ)研究中應(yīng)進(jìn)一步尋找疾病的靶向標(biāo)志，尋求各種化療藥物的最佳組合，以達(dá)到最佳療效、最低不良反應(yīng)，延長(zhǎng)患者生存期，提高生活質(zhì)量為目標(biāo)，相信不久的將來(lái)能治愈MM。

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（2016-04-01）