許巖磊，姚 昶

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029

生肌玉紅膏作用機制與臨床運用研究進展*

許巖磊，姚 昶△

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029

對近年生肌玉紅膏在作用機制及臨床運用方面的研究進行整理發(fā)現(xiàn)，生肌玉紅膏能夠改善創(chuàng)面周圍微循環(huán)、提高機體免疫功能以及調(diào)節(jié)生長因子水平；通過調(diào)整其組方、改變其有效成分載入劑型等方式，可以進一步提高傳統(tǒng)劑型的療效；生肌玉紅膏在臨床上多用于治療各種潰瘍、燒燙傷，管理外科術(shù)后瘡面等，但目前尚缺乏多中心大樣本數(shù)據(jù)及臨床M et a分析研究結(jié)果的支持。

生肌玉紅膏；機制研究；臨床運用；綜述

生肌玉紅膏出自清代陳實功所著《外科正宗》，由當(dāng)歸、白芷、甘草、紫草、血竭、冰片、輕粉、黃蠟、麻油組成，為傳統(tǒng)軟膏制劑，具有提毒祛腐、斂瘡生肌之功效，在臨床上被廣泛運用于外科疾病各個階段的治療。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)飛速發(fā)展的今天，生肌玉紅膏的研究也隨之取得了重大突破。

1 作用機制研究

近年來，諸多學(xué)者通過大量基礎(chǔ)研究，為闡釋生肌玉紅膏作用機制，提高其療效及進一步在臨床上更大范圍的推廣運用提供了更多的理論依據(jù)。

1.1 改善創(chuàng)面周圍微循環(huán) 姚昶等［1］在一組以大鼠為載體的動物實驗中，向大鼠右后肢缺血組織中植入不同的膠原制劑，并通過觀察大鼠右后肢缺血組織血流灌注情況，發(fā)現(xiàn)生肌玉紅膠原可改善大鼠后肢缺血組織的血流灌注，促進微血管新生，從而達到促進組織修復(fù)的功效。在此基礎(chǔ)之上，郭檬檬等［2］進行了一項關(guān)于不同濃度生肌玉紅膏膠原對雞胚尿囊膜(Chorioallantoic Membrane，CAM)血管新生的影響的研究發(fā)現(xiàn)，濃度為1.6 m g/m L×0.5 m L生肌玉紅膏載入膠原促進血管新生效果最優(yōu)，可顯著促進膠原周圍CAM微血管新生、提高血紅蛋白水平和組織細胞生長程度。

1.2 提高機體免疫功能 生肌玉紅膏組方中含有中藥當(dāng)歸，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸的多種成分對機體免疫功能有促進作用。董小鵬等［3］進行了一項動物實驗研究，他們建立了30只小鼠的深Ⅱ度燒傷模型，在比較3組經(jīng)不同藥物治療后的小鼠創(chuàng)面愈合率、創(chuàng)面愈合時間及單核巨噬細胞吞噬功能后，發(fā)現(xiàn)生肌玉紅膏組效果較優(yōu)。從而初步證實生肌玉紅膏可提高小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，激活淋巴細胞產(chǎn)生抗體，促進溶菌酶的產(chǎn)生，從而提高了小鼠的免疫功能。但其實驗結(jié)論仍需通過更多的以其他動物為樣本的動物實驗來證實。

1.3 調(diào)節(jié)生長因子水平 目前已知，生肌玉紅膏可通過調(diào)節(jié)機體各種生長因子水平，如：成纖維細胞生長因子(Basic Fibroblast Growth Factor，bFGF)、血紅素氧化酶1(Heme Oxygenase-1，HO-1)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1)、低氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia Inducible Factor-1α，H IF-1α)、血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)及前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)等，來促進創(chuàng)面愈合。

1.3.1 調(diào)節(jié)bFGF 研究表明，bFGF可使創(chuàng)面纖維排列更加有序，質(zhì)地更堅韌，且減少瘢痕形成［4］。在創(chuàng)傷修復(fù)過程中，生肌玉紅膏中的有效成分在創(chuàng)面愈合的各階段對肉芽組織中bFGF起雙向調(diào)節(jié)作用［5-8］。創(chuàng)傷初期，生肌玉紅明膠海綿可提高創(chuàng)面內(nèi)源性bFGF含量，促進血管新生，趨化炎性細胞減輕炎癥反應(yīng)，刺激成纖維細胞增生、合成纖維和基質(zhì)，增生的毛細血管、纖維和基質(zhì)共同形成肉芽組織，填充缺損，有利于周圍上皮組織的爬行，促進創(chuàng)面愈合。在創(chuàng)面塑型期，生肌玉紅明膠海綿可降低bFGF水平，促進過度增生膠原降解，使其排列有序，減少瘢痕形成。

1.3.2 調(diào)節(jié)HO-1及TGF-β1現(xiàn)代研究顯示［9］，HO-1能夠誘導(dǎo)創(chuàng)面抗氧化機制，改善纖維功能，促進創(chuàng)面愈合。TGF-β1能夠作用于間充質(zhì)細胞，重塑細胞外基質(zhì)，減少瘢痕形成［10］。嚴(yán)婷婷等［11］分別以不同藥物對新西蘭大白兔皮損創(chuàng)面進行修復(fù)，經(jīng)生肌玉紅膠原治療的家兔創(chuàng)面HO-1和TGF-β1的表達明顯高于對照組和空白組，從而認(rèn)為生肌玉紅膠原可增加創(chuàng)面HO-1和TGF-β1的表達，刺激成纖維細胞的增值從而提高創(chuàng)面的愈合率，縮短了創(chuàng)面愈合時間。

1.3.3 調(diào)節(jié)HIF-1α及VEGF HIF-1α對創(chuàng)面炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)起重要作用，VEGF通過刺激血管新生促進創(chuàng)面愈合［12-13］。一項動物實驗證實［1］，生肌玉紅膠原可誘導(dǎo)H IF-1α mRN A及VEGF mRNA等血管新生相關(guān)基因的高表達，從而改善缺血組織的血流灌注情況，促進組織的微血管新生，最終促進組織修復(fù)。但本實驗只證實了生肌玉紅膏有效成分對于缺血造成的創(chuàng)面HIF-1α及VEGF水平的調(diào)節(jié)，故該結(jié)論還需通過對其他原因造成的創(chuàng)面修復(fù)研究來證實。

1.3.4 調(diào)節(jié)PG E2PGE2與炎癥性疼痛、神經(jīng)性疼痛及內(nèi)臟性疼痛均密切相關(guān)，抑制機體PGE2水平，能夠起到良好的鎮(zhèn)痛效果［14］。董小鵬等［15］通過小鼠熱板法致痛實驗，醋酸致小鼠扭體反應(yīng)實驗以及小鼠耳廓腫脹實驗，發(fā)現(xiàn)生肌玉紅膏可降低小鼠炎癥組織中PGE2的含量，并證實了生肌玉紅膏的抗炎鎮(zhèn)痛功效，推測生肌紅玉膏發(fā)揮藥效的原因可能是其組方中的當(dāng)歸和紫草抑制PGE2合成。但當(dāng)歸和紫草與機體PGE2水平的關(guān)系仍需通過設(shè)置更多的實驗來證實。

2 增效研究

2.1 組方調(diào)整 生肌玉紅膏在具體的運用過程中，部分學(xué)者及醫(yī)療機構(gòu)結(jié)合多年的運用經(jīng)驗，對傳統(tǒng)生肌玉紅膏組方進行細微調(diào)整，創(chuàng)新出紫雪生肌膏及生肌紅粉膏等藥膏。

2.1.1 紫血生肌膏 紫血生肌膏是山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科開發(fā)研制的一種中藥外用軟膏劑。該軟膏以《外科正宗》生肌玉紅膏化裁而來，主要由當(dāng)歸、紫草、白芷、血竭、地榆、乳香、沒藥、白及和甘草組成。研究顯示［16-18］，紫血生肌膏對瘡瘍具有明顯的促進愈合作用，并可以改善創(chuàng)面皮膚的組織結(jié)構(gòu)和愈合情況；對金黃色葡萄球菌(ATCC25923)、大腸埃希菌(ATCC25922)、銅綠假單胞菌(ATCC27853)有良好抑菌作用［11］。

2.1.2 生肌紅粉膏 生肌紅粉膏是廣安門醫(yī)院肛腸科老一輩專家們根據(jù)傳統(tǒng)古籍記載結(jié)合多年臨床經(jīng)驗選用傳統(tǒng)古方生肌玉紅膏加用15%的紅粉研制而成。一組動物研究表明［19-21］：較之生肌玉紅膏，生肌紅粉膏可顯著提高創(chuàng)面羥脯氨酸含量、降低創(chuàng)面pH值、提高創(chuàng)面蛋白含量、改善巨噬細胞的細胞免疫功能，從而有效促進創(chuàng)面快速愈合。臨床上，運用于肛周膿腫、肛瘺術(shù)后早期換藥，能夠減少腐肉脫落時間，縮小創(chuàng)面面積，縮短創(chuàng)面愈合時間，療效優(yōu)于生肌玉紅膏［22］。盡管如此，生肌紅粉膏對于其他外科疾病的療效仍需通過進一步研究證實。

2.2 載入劑型創(chuàng)新 生肌玉紅膏的使用通常需要以紗布為載體，而紗布存在表面粗糙，纖維易脫落，對傷口摩擦刺激較嚴(yán)重，且易與創(chuàng)面粘連等缺點。為了克服這些缺點，提高生肌紅玉膏功效，現(xiàn)代醫(yī)務(wù)工作者研制出了生肌玉紅明膠海綿、凝膠等新劑型。

2.2.1 生肌玉紅明膠海綿 明膠海綿主要成分為膠原，研究表明具有：1)在創(chuàng)傷炎癥期和增殖期，增加創(chuàng)面內(nèi)源性bFGF的釋放；2)肝素化改性的膠原粗壯、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，能結(jié)合更多的血管生長因子，持久釋放，且生理結(jié)合后生長因子的功效及生物穩(wěn)定性得到加強；3)海綿的多孔性特征可提高生肌玉紅明膠海綿的親水性，有利于保持創(chuàng)面干燥，也為肉芽的生長提供了良好的環(huán)境等特點［5-8，23］?，F(xiàn)在臨床上被廣泛用于治療下肢慢性潰瘍疾病［24-26］。

2.2.2 生肌玉紅凝膠 目前，生肌玉紅凝膠的制備研究已廣為開展。羥脯氨酸為生肌玉紅凝膠中膠原蛋白水解而來，且通常羥脯氨酸的7.46倍即為膠原的含量［27］。因此測定生肌玉紅凝膠中羥脯氨酸含量，將有利于了解生肌玉紅凝膠中的膠原蛋白含量，從而判斷并提高療效。高鵬［28-29］通過實驗研究確定了異硫氰酸苯酯法在制備生肌玉紅凝膠過程中的價值，并優(yōu)選了生肌玉紅凝膠的工藝，具體為：以2%卡波姆-980N F為凝膠基質(zhì)，1%聚山梨醇酯-80為增溶劑，5%甘油為潤濕劑，尼泊金乙酯為防腐劑。但生肌玉紅凝膠基礎(chǔ)研究和臨床研究資料較少，療效仍需明確。

3 臨床運用

3.1 治療各種潰瘍

3.1.1 下肢慢性潰瘍 近年來，生肌玉紅明膠海綿在臨床上被廣泛用于治療下肢慢性潰瘍［24-26］。生肌玉紅明膠海綿覆蓋于創(chuàng)面，明膠內(nèi)的肝素會溶于創(chuàng)面肉芽，在肉芽組織內(nèi)，在血管生長因子與肝素發(fā)生生理性結(jié)合，且在肝素作用下而不失活，促進創(chuàng)面周圍的血管新生，從而加速創(chuàng)口愈合。其次作為生肌玉紅明膠的載體，海綿具有較高的親水性，可有效吸收創(chuàng)面滲出，保持創(chuàng)面的干燥環(huán)境，有利于肉芽生長。

3.1.2 褥瘡 曾國光等［30］認(rèn)為生肌玉紅膏適用于深度褥瘡的保守治療。他們將生肌玉紅膏用于患者褥瘡創(chuàng)面后發(fā)現(xiàn)患者肉芽組織開始生長時間和上皮出現(xiàn)時間提前，創(chuàng)面愈合時間縮短，創(chuàng)面愈合率提高，具有較好的臨床療效。此外，另有學(xué)者提出，靈活增加生肌玉紅膏中輕粉含量［31］，配合負(fù)壓引流［32］，聯(lián)合運用瘡靈液［33］能在運用生肌玉紅膏治療褥瘡時起到事半功倍的效果。

3.1.3 糖尿病足潰瘍 一組臨床研究證實了生肌玉紅膏在治療糖尿病足潰瘍方面的療效［34-35］。在進行控制血糖，控制感染，改善下肢血液循環(huán)，通暢引流，消滅潛行空腔等綜合治療的前提下，應(yīng)用生肌玉紅膏于患者創(chuàng)面，生肌玉紅膏可促進患者潰瘍愈合，提高治愈率，降低致殘率，且價格低廉，操作簡便，具有一定臨床優(yōu)勢。

3.2 治療燒燙傷 王仲勛等［36］在一項大樣本的燙傷恢復(fù)的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)生肌玉紅膏可在創(chuàng)面上保持一定濕度，可有效減少創(chuàng)面繼續(xù)產(chǎn)生的物理熱損傷，加速壞死組織液化，誘導(dǎo)組織的生理性修復(fù)，其鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于富林嘧凝膠和傳統(tǒng)燒傷膏，且價格低廉。另一項類似小樣本臨床研究顯示［37］，生肌玉紅膏對于創(chuàng)面愈合總療效和治愈時間均優(yōu)于美寶濕潤燒傷膏。

3.3 管理外科術(shù)后創(chuàng)面

3.3.1 肛腸科術(shù)后創(chuàng)面 郭有雷等［38］進行了一項臨床對照研究，他們對98例肛腸科術(shù)后患者給予生肌玉紅膏換藥配合硝硼散坐浴；另外92例患者予九華膏換藥和高錳酸鉀坐浴，以預(yù)防患者術(shù)后切口感染，促進切口愈合。觀察2組患者的創(chuàng)面愈合程度和愈合時間，發(fā)現(xiàn)生肌玉紅膏換藥配合硝硼散坐浴能夠促進患者創(chuàng)面肉芽組織生長，加速創(chuàng)面愈合。另據(jù)邢國良等［39］報道，將生肌玉紅膏運用于患者肛瘺術(shù)后創(chuàng)面，可改善患者創(chuàng)面的愈合情況，縮短住院天數(shù)。

3.3.2 闌尾切除術(shù)后感染切口 李杉等［40］進行了一項臨床試驗來評價生肌玉紅膏對闌尾切除術(shù)后切口感染的療效。通過觀察患者治療15天后的創(chuàng)面清潔程度、肉芽生長狀況、創(chuàng)面愈合率、肉芽開始生長及肉芽與表皮平面齊平的時間，得出結(jié)論：生肌玉紅膏可有效控制闌尾切除術(shù)后感染切口創(chuàng)面的滲出，促進創(chuàng)面肉芽組織生長，提高創(chuàng)面愈合率。

3.3.3 環(huán)行電刀切除術(shù)（LEEP）術(shù)后創(chuàng)面 李婕［41］報道了生肌玉紅膏在管理LEEP術(shù)后創(chuàng)面的療效。生肌玉紅膏在控制創(chuàng)面出血量，縮短出血時間方面療效顯著，且無不良反應(yīng)。而最近一項臨床試驗從評價創(chuàng)面形態(tài)的角度再次證實了生肌玉紅膏的作用［42］。與另一項運用婦康片、云南白藥聯(lián)合控制LEEP術(shù)后創(chuàng)面出血的研究相比，生肌玉紅膏取得與其相當(dāng)?shù)寞熜?，但相對價廉［43］。

3.3.4 多中心臨床對照研究 姚昶［44-52］在主持“十一五”國家支撐計劃項目“中醫(yī)外治法特色療法和外治技術(shù)示范研究”期間，采用多中心、大樣本、隨機、雙盲、對照臨床試驗研究方法，對生肌玉紅膏治療下肢慢性潰瘍的效果進行研究。

損傷后導(dǎo)致的創(chuàng)面局部炎癥反應(yīng)是創(chuàng)面修復(fù)的必經(jīng)途徑，炎癥反應(yīng)時間過長等失衡現(xiàn)象會影響創(chuàng)面的修復(fù)，形成“難愈創(chuàng)面”，慢性潰瘍不僅給患者帶來痛苦，并發(fā)癥，甚至死亡，而且明顯延長了患者的住院時間，增加了費用。在美國，慢性下肢潰瘍的治療費用每年大于10億美元［53］。

目前慢性創(chuàng)面現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段主要有：藥物治療，如濕潤燒傷膏、康復(fù)新液、銀離子敷料等［54-57］；外科手術(shù)治療，如網(wǎng)狀皮片移植術(shù)等［58］；物理治療，如封閉負(fù)壓引流治療［59-60］；細胞治療，如骨髓間充質(zhì)干細胞、臍血干細胞、表皮干細胞、皮膚源祖細胞、脂肪干細胞、成纖維細胞、血小板等［61-63］。

筆者在“十一五”國家支撐計劃研究中發(fā)現(xiàn)經(jīng)生肌玉紅膏治療4周后，總有效率為99.21%。其中創(chuàng)面面積縮小81.6%。在創(chuàng)面滲出情況，肉芽組織生長，壞死組織脫落，滲出液細菌培養(yǎng)方面，經(jīng)生肌玉紅膏治療后2周起明顯改善，術(shù)后4周達到最佳。與臨床運用較廣的康復(fù)新液和銀離子敷料療效相當(dāng)［55-57］。

另據(jù)報道［64］，創(chuàng)面血紅蛋白水平是影響慢性創(chuàng)面愈合的最主要因素之一，因此，通過提高肉芽內(nèi)血紅蛋白水平來促進愈合是有效的方法之一［65］。在組織學(xué)評價方面，創(chuàng)面新生血管數(shù)量，血紅蛋白含量，羥脯氨酸含量治療后均顯著提高，其療效不亞于細胞治療。但細胞治療價格昂貴，其中部分細胞治療的運用仍在臨床試驗階段，其療效的確切性仍有待評估。部分生長因子可參與腫瘤細胞相關(guān)信號通路的調(diào)節(jié)［66］，植入人體后的安全性仍是需要攻克的難題。

作為下肢慢性潰瘍最主要的并發(fā)癥，疼痛是影響患者生活質(zhì)量的主要因素［67-68］。因此，減輕患肢疼痛，將有利于患者生活質(zhì)量的提高。經(jīng)生肌玉紅膏治療2周后，患者疼痛發(fā)生頻率減少，疼痛程度降低，與患者生活質(zhì)量評分指標(biāo)相一致。

由此可見，生肌玉紅膏可促進創(chuàng)面壞死膿腐組織脫落，改善創(chuàng)面滲出狀況；通過改善創(chuàng)面微循環(huán)，增加創(chuàng)面肉芽營養(yǎng)和血供，促進創(chuàng)面肉芽生長；提高創(chuàng)面膠原合成，從而加速下肢慢性創(chuàng)面愈合，減輕患者痛苦，減少患者醫(yī)療開支，且無不良事件報道。

4 總結(jié)與展望

生肌玉紅膏作為傳統(tǒng)中藥制劑，沿用已久。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)飛速發(fā)展的今天，生肌玉紅膏功效研究和臨床運用更是進入了新時期。但是，目前生肌玉紅膏基礎(chǔ)和臨床研究的范圍主要集中在創(chuàng)面修復(fù)范圍內(nèi)，與西醫(yī)治療相比具有一定優(yōu)勢。但鮮有涉及整形外科領(lǐng)域的報道。隨著經(jīng)濟的不斷增長，人們對美的追求日益增加，整形外科的發(fā)展迎來了新機遇。如每年全世界耗費在乳房填充材料研究方面的費用可達數(shù)十億美元。干細胞與生長因子結(jié)合后的分化、生長以及成型是乳房填充材料研究的核心。多項實驗研究和臨床研究已經(jīng)證實了生肌玉紅膠原在促進血管新生、調(diào)節(jié)生長因子水平方面的作用［1-2，5-8，11］。生肌玉紅膠原具有多靶點促進血管新生，無生長因子植入，成分穩(wěn)定等特點。今后需要通過臨床隨機對照(RCT)研究以證實生肌玉紅膏及其改進劑型的臨床有效性，同時可進一步根據(jù)作用機制，擴大運用范圍，推進現(xiàn)代中醫(yī)外治法的發(fā)展；同時也需要對生肌玉紅膏的臨床療效進行系統(tǒng)回顧性歸納與M eta分析，明確生肌玉紅膏的臨床運用范圍與療效安全性。

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The Progress of Clinical Application and the Mechanism of ShengJi YuHong Ointment

XU Yanlei，YAO Chang△
Affiliated Hospital of Nanjing University of TCM，Nanjing 210029，China

By collecting the studies about the mechanism and clinical application of ShengJi YuHong ointment in recent years，the results show that it could improve peripheral microcirculation of the wound，raise body immunity and regulate the level of growth factor；by the ways of regulating the prescription，changing its active ingredients and others，clinical effects of traditional preparations could be raised further；ShengJi YuHong ointment could be applied to ulcer and burn，postoperative wound of the surgical department.But multi-center large sample data and the results of clinical Meta analysis are lacking so far.

ShengJi YuHong ointment；mechanism study；clinical application；the review

R944.2

A

1004-6852（2016）09-0134-06

2015-11-14

國家自然科學(xué)基金面上項目（編號81373646）；江蘇省高校優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)項目Ⅱ期（編號012062003010）；江蘇省中醫(yī)院高峰學(xué)術(shù)人才培養(yǎng)（編號y2014cr06）。

許巖磊（1987—），男，博士學(xué)位，醫(yī)師。研究方向：中醫(yī)外科學(xué)。

△通訊作者：姚昶（1967—），男，博士學(xué)位，博士研究生導(dǎo)師，教授，主任醫(yī)師。研究方向：中醫(yī)外科學(xué)。