鄂 兵綜述，王忠良審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院骨科，重慶400014）

發(fā)育性髖關(guān)節(jié)脫位病因?qū)W研究進(jìn)展

鄂 兵綜述，王忠良△審校
（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院骨科，重慶400014）

髖關(guān)節(jié)； 髖脫位； 關(guān)節(jié)不穩(wěn)定性； 病因?qū)W研究； 遺傳學(xué)； 綜述

發(fā)育性髖關(guān)節(jié)脫位（DDH）或發(fā)育性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良是小兒骨科最常見的四肢畸形，過去曾稱為先天性髖關(guān)節(jié)脫位，其分為髖臼發(fā)育不良、髖關(guān)節(jié)半脫位、髖關(guān)節(jié)脫位3種類型。DDH發(fā)生在患兒出生時或在發(fā)育過程中，病變長期存在導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退行性改變，股骨頭半脫位，甚至局灶性壞死、嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)炎，嚴(yán)重危害兒童健康。該病已引起兒科醫(yī)生的廣泛重視，早期診斷、早期治療對該病的預(yù)后至關(guān)重要。目前該病病因尚不明確，但大多認(rèn)為該病是多種因素引起的，本文就近年來對DDH病因研究進(jìn)展綜述如下。

1 髖關(guān)節(jié)囊和韌帶松弛

在臨床工作中，人們發(fā)現(xiàn)DDH患兒伴不同程度的關(guān)節(jié)松弛，后來人們認(rèn)為關(guān)節(jié)松弛是DDH的基本特征之一［1-2］。有研究指出，關(guān)節(jié)囊與韌帶松弛是導(dǎo)致DDH的主要病因之一［3］。Soran等［4］在研究DDH患者的血清脯氨酸肽酶活性時發(fā)現(xiàn)，DDH患兒的血清脯氨酸肽酶活性明顯高于對照組，且酶的活性與DDH嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而血清脯氨酸肽酶活性代表膠原代謝，因此膠原代謝可能與DDH發(fā)病和（或）疾病進(jìn)展相關(guān)。膠原纖維是構(gòu)成關(guān)節(jié)囊中細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，并使結(jié)締組織保持一定的強(qiáng)度和韌性，猜測關(guān)節(jié)松弛可能與膠原有一定相關(guān)性。Hukins［5］及Malfait等［6］指出細(xì)胞外基質(zhì)中各型膠原蛋白含量和比例變化均會導(dǎo)致結(jié)締組織抗拉伸作用下降，影響髖關(guān)節(jié)囊功能，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)松弛和DDH的發(fā)生。李洪秋等［7］在分析關(guān)節(jié)囊Ⅰ、Ⅲ型膠原特點時發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)囊Ⅰ、Ⅲ型膠原含量隨著年齡的增加而增加，DDH組Ⅰ型膠原降低，而Ⅱ型膠原升高，Ⅰ/Ⅲ比例降低。不同種膠原會為結(jié)締組織形成各種不同組織結(jié)構(gòu)以使其能夠適應(yīng)各種生理及生物力學(xué)負(fù)荷：Ⅰ型膠原粗大，其抗張力作用強(qiáng)；Ⅲ型膠原細(xì)小，其抗張力作用也就弱，因此可以推測患兒Ⅰ型膠原降低，Ⅰ/Ⅲ比例降低，這可能是導(dǎo)致患兒關(guān)節(jié)囊松弛的主要原因［8］。隨后在另外一項研究中發(fā)現(xiàn)，髖關(guān)節(jié)圓韌帶中也得出相似結(jié)論，進(jìn)一步證實膠原蛋白Ⅰ、Ⅰ/Ⅲ比例的變化是髖關(guān)節(jié)囊和韌帶松弛的主要原因［9］。除了膠原蛋白含量及比例變化影響髖關(guān)節(jié)功能導(dǎo)致關(guān)節(jié)松弛外，細(xì)胞外基質(zhì)中其他成分彈性蛋白、網(wǎng)狀蛋白等也有一定影響，這些均有待于進(jìn)一步深入研究和探討［6］。

2 內(nèi)分泌因素

2.1 雌激素 DDH患兒中男女比例為4∶1～6∶1，DDH發(fā)病率中性別差異較大，提示其發(fā)病可能與內(nèi)分泌因素有關(guān)。有研究分析，尿中雌三醇、雌酮及17β-雌二醇水平，發(fā)現(xiàn)DDH組雌激素水平明顯高于正常組［10］，張?zhí)炀玫龋?1］分析髖關(guān)節(jié)囊雌激素受體（ER）發(fā)現(xiàn)，DDH組ER陽性率明顯高于正常組。Desteli等［12］進(jìn)一步分析股骨頭韌帶及髖關(guān)節(jié)囊ER陽性率，發(fā)現(xiàn)DDH組明顯高于對照組，且兩組中股骨頭韌帶均高于髖關(guān)節(jié)囊，因此進(jìn)一步證實，雌激素對DDH的發(fā)生有著重要影響。研究發(fā)現(xiàn)，高水平雌激素作用于髖關(guān)節(jié)囊韌帶會引起關(guān)節(jié)松弛［13-14］，因此可以推測胎兒分娩時，母體分泌大量的雌激素，雌激素通過臍血循環(huán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，使胎兒髖關(guān)節(jié)及韌帶處于松弛狀態(tài)，此時遇到外力，胎兒就極易發(fā)生DDH。因此雌激素通過使髖關(guān)節(jié)松弛促進(jìn)了DDH的發(fā)生。Akeson等［14］發(fā)現(xiàn)17β-雌二醇可降低關(guān)節(jié)周圍組織可溶性膠原蛋白水平，膠原蛋白與雌激素呈負(fù)相關(guān)，推測雌激素降低膠原蛋白是引起髖關(guān)節(jié)松弛的主要原因。

Wilkinson［13］用家兔做實驗，固定動物雙后肢于髖過度屈曲位，同時注射雌酮及黃體酮，結(jié)果雌性家兔均患DDH，而雄性家兔雙髖關(guān)節(jié)則只有扭曲變形，無脫位表現(xiàn)。雌雄家兔同樣給予雌激素，雌兔發(fā)病而雄兔不發(fā)病，提示DDH除了與雌激素有關(guān)，還與ER對雌激素的敏感性有關(guān)，因此推斷雌激素及ER均與DDH相關(guān)。

2.2 松弛素 松弛素是妊娠期間由黃體和胎盤合成和分泌的一種多肽激素，在分娩期與雌孕激素的共同作用下可引起骨盆韌帶、恥骨聯(lián)合的松弛和子宮頸的擴(kuò)張，以利于胎兒通過。因此推測松弛素也可通過臍血循環(huán)使胎兒關(guān)節(jié)松弛而導(dǎo)致DDH發(fā)生。在有髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良的犬血清中發(fā)現(xiàn)了持續(xù)高濃度的松弛素，以及在胎兒臍帶血中，病例組松弛素濃度高于對照組［15］。但是在另一項研究中，這些松弛素濃度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），隨后的調(diào)查中也并未發(fā)現(xiàn)松弛素水平與新生兒髖關(guān)節(jié)不穩(wěn)定性有著相關(guān)性［16］。

3 機(jī)械因素

在正常狀態(tài)下，髖關(guān)節(jié)各種方向的力量保持平衡，使股骨頭和髖臼保持良好的解剖關(guān)系，有利于髖臼和股骨頭的正常發(fā)育。在胚胎時期及小兒發(fā)育時期，任何引起髖臼力學(xué)變化的因素，都有可能改變甚至破壞了髖關(guān)節(jié)的解剖關(guān)系，繼而發(fā)生髖關(guān)節(jié)脫位。

3.1 胎位因素 有研究認(rèn)為，胎兒在母體內(nèi)的姿勢對DDH的發(fā)生起重要作用，臀位分娩的嬰兒發(fā)生髖關(guān)節(jié)脫位的概率是頭位分娩的4倍［17］。陳汝虹等［18］對35000例新生兒病例進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示正常胎位產(chǎn)發(fā)病率為0.054%，臀位產(chǎn)發(fā)病率為4%，二者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

臀位胎兒，尤其是伸腿臀位，雙髖關(guān)節(jié)處于過伸狀態(tài)，髖關(guān)節(jié)受到牽拉，股骨頭與髖臼處于非同心圓關(guān)系，因此容易發(fā)生髖關(guān)節(jié)脫位；另外，髖關(guān)節(jié)在整個發(fā)育過程中，髖臼和股骨上端的外形在不斷變化中，至出生時髖臼逐步變淺，約為圓周的1/3，而股骨頭也變成半球形，此時髖關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性最差［19］；且在分娩時，母體分泌大量的雌激素，使胎兒髖關(guān)節(jié)及韌帶處于極松弛狀態(tài)，這些都使得臀位產(chǎn)患兒容易發(fā)生髖關(guān)節(jié)脫位。

3.2 體位因素 出生后環(huán)境因素是重要的發(fā)病因素。有研究發(fā)現(xiàn)，不同的地區(qū)DDH發(fā)病率明顯不同，中非、印度、中國廣東地區(qū)的新生兒髖關(guān)節(jié)維持在屈曲、外展位，其發(fā)病率低，意大利、德國、中國山東省的西南地區(qū)，人們習(xí)慣將嬰兒的髖部保持伸直內(nèi)收位，其發(fā)病率明顯增高［20］。Blatt［21］因發(fā)現(xiàn)美國北部現(xiàn)代土著人群DDH臨床患病率高，而對DDH的流行病學(xué)、危險因素等進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)該人群DDH患病率高與襁褓因素有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)髖關(guān)節(jié)伸直內(nèi)收位的發(fā)病率明顯高于自然屈髖外展位，且是其10倍［20］，因此保持髖關(guān)節(jié)伸直內(nèi)收位的體位是DDH發(fā)病的危險因素。

4 遺傳因素

流行病學(xué)研究顯示，遺傳因素在DDH的發(fā)生中起重要作用，12%～33%的DDH患兒有陽性家族史［22-23］。但該病遺傳并非單基因遺傳，是復(fù)雜的多基因遺傳，不同的患病個體之間存在很大的遺傳異質(zhì)性，因此該遺傳不符合孟德爾遺傳規(guī)律。因該病是多個微效基因和主效基因功能的疊加與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，因此遺傳基因研究相對復(fù)雜，相關(guān)病例對照研究已研究多種候選基因，本文將闡述主要的易感基因。

4.1 生長因子5基因（GDF5基因） 第一個被證實的易感基因是GDF5基因，GDF5蛋白又稱軟骨形態(tài)發(fā)生蛋白-1，是轉(zhuǎn)化生長因子-β超級家族的成員之一，是軟骨生長和分化的重要調(diào)節(jié)器。GDF5基因突變可導(dǎo)致多種類型的骨骼發(fā)育不良，如Hunter-Thompson畸形、A2型短指/趾畸形、C型短指/趾畸形、肢端中部發(fā)育不良、Grebe畸形，部分C型短指/趾畸形、肢端中部發(fā)育不良、Grebe畸形伴DDH［24］。Dai等［25］在研究漢族人群中GDF55′-非轉(zhuǎn)錄區(qū)域的功能性單核苷酸多態(tài)性（SNP）即rs143383是否與DDH相關(guān)中發(fā)現(xiàn)，GDF5基因的SNP 與DDH有明顯相關(guān)性，因此首次提出GDF5基因突變是DDH的重要病因。隨后Rouault等［26］在高加索人群中證明GDF5與DDH有明顯相關(guān)性，進(jìn)一步證實GDF5基因是DDH的重要基因。

4.2 TBX4基因 TBX4蛋白最初在小鼠中發(fā)現(xiàn)，是小鼠后肢生長的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白。TBX4基因在脊椎動物胚胎肢體間充質(zhì)中廣泛表達(dá)［27］。TBX4基因突變會引起小髕骨綜合征，在小鼠中特異性刪除TBX4基因會造成骨盆、腓骨發(fā)育不良，嚴(yán)重股骨發(fā)育不良和輕微前肢融合或前肢缺如，并且小鼠表現(xiàn)出后肢與骨盆之間的關(guān)節(jié)發(fā)育不良及脫位［24，28］?？紤]到TBX4在后肢生長及形態(tài)中的重要作用，Wang等［29］在研究TBX4的SNPs（rs3744438、rs3744448）與中國DDH人群是否具有相關(guān)性中發(fā)現(xiàn)，TBX4基因的SNP（rs3744448）與DDH具有明確關(guān)聯(lián)性，因此最終得出TBX4基因是DDH的重要突變基因。

4.3 ASPN基因 ASPN蛋白是一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，屬于小富含亮氨酸重復(fù)蛋白家族，ASPN基因在軟骨中呈現(xiàn)高表達(dá)。Shi等［30］研究發(fā)現(xiàn)，ASPN基因的天門冬氨酸重復(fù)多態(tài)性與DDH患者具有明顯相關(guān)性，因此推斷ASPN基因突變是DDH的重要病因。

4.4 妊娠相關(guān)血漿蛋白-A2基因（PAPPA2基因） PAPPA2是近年新發(fā)現(xiàn)的易感基因，通過連鎖分析及與DDH的關(guān)聯(lián)研究被發(fā)現(xiàn)［31］。PAPPA2基因編碼一種可以切割胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白5的酶，而眾所周知胰島素樣生長因子參與骨骼成分的生長發(fā)育［24］。

4.5 其他候選基因 Kapoor等［32］研究了維生素D受體基因（VDR）和ER 2個候選基因與DDH發(fā)病之間的關(guān)系，最終發(fā)現(xiàn)二者與DDH并無相關(guān)性，僅發(fā)現(xiàn)VDR基因與DDH嚴(yán)重性可能有相關(guān)性。其他的候選基因如HOXB9、COL1A1、COL2A1和DVWA等最終也排除了與DDH的相關(guān)性［33-35］。

除了已知被證實的易感基因，可能還有更多的基因有待于進(jìn)一步研究，在DDH病因還不十分明確的情況下，這些與髖關(guān)節(jié)相關(guān)的骨骼發(fā)育不良和軟骨發(fā)育、關(guān)節(jié)代謝的基因都可以作為候選基因進(jìn)行研究。

5 小 結(jié)

DDH是一種復(fù)雜的多因素疾病，其中包括髖關(guān)節(jié)囊和韌帶松弛、機(jī)械因素、雌激素及遺傳因素，而遺傳因素是多種基因及環(huán)境因素共同影響而成。目前通過對其病因的一定了解，可以通過減少臀位產(chǎn)及分娩時外力牽拉，改變出生后體位，使患兒體位維持自然屈髖外展位，控制環(huán)境因素，進(jìn)而可以減少和預(yù)防該病的發(fā)生。目前DDH的病因并不十分明確，在今后需要對DDH進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)DDH的危險因素，控制這些危險因素從而有效預(yù)防和減少DDH的發(fā)病。

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