楊 斌，顧聞?dòng)睿嵻娙A 綜述，姚旭東 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院泌尿外科，上海 200072)

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·綜 述·

前列腺癌診斷標(biāo)志物的研究進(jìn)展

楊 斌，顧聞?dòng)睿嵻娙A 綜述，姚旭東 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院泌尿外科，上海 200072)

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，占惡性腫瘤男性病死率的第2位。我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅國(guó)民的健康和安全。前列腺癌患者的早期診斷和后續(xù)積極治療是提高患者生存和預(yù)后的關(guān)鍵。目前早期診斷指標(biāo)前列腺特異性抗原(PSA)存在敏感性和特異性欠缺等問題。最新研究發(fā)現(xiàn)了眾多新的生物學(xué)標(biāo)志物，本文就前列腺癌診斷標(biāo)志物的研究進(jìn)行綜述。

前列腺癌；診斷；標(biāo)志物；前列腺特異抗原；前列腺抗原

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，具有較高的惡性傾向, 占惡性腫瘤男性病死率的第2位[1]。在歐洲，PCa是發(fā)病率最高的實(shí)體性腫瘤，達(dá)到214/1000，遠(yuǎn)超肺癌和結(jié)腸、直腸[2]。隨著我國(guó)人口老齡化，PCa的發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅國(guó)民的健康和安全。目前PCa早期診斷指標(biāo)主要是前列腺特異性抗原(prostate special antigen, PSA)。PSA是前列腺上皮細(xì)胞特有分泌的蛋白酶，其具有器官特異而非腫瘤特異性標(biāo)志物，在前列腺增生、前列腺炎和其他前列腺良性疾病中同樣會(huì)出現(xiàn)升高[3]。因此，臨床迫切需要尋找敏感性和特異性更高的診斷標(biāo)志物，本文就PCa診斷標(biāo)志物的研究進(jìn)行綜述。

1 PSA及相關(guān)指標(biāo)

PSA是PCa篩查和治療隨訪復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志。目前，在所有PCa診斷標(biāo)準(zhǔn)物中，PSA是最成熟的一個(gè)。PSA是前列腺上皮細(xì)胞特有分泌的激肽釋放酶樣絲氨酸蛋白酶，具有較高的前列腺組織特異性，而非腫瘤特異性。生理情況下，由內(nèi)皮細(xì)胞、基底細(xì)胞和基底膜構(gòu)成的屏障將富含有PSA的前列腺腺泡和淋巴系統(tǒng)隔離。因此，前列腺癌和良性前列腺疾病均可破壞此屏障、造成腺泡內(nèi)容物外流，并導(dǎo)致PSA升高。PSA篩查在PCa早期診斷和治療中發(fā)揮了重要作用，但PSA水平還受到年齡、前列腺體積和藥物等影響[4-6]。因此，為進(jìn)一步提高診斷效能，各種PSA的衍生物應(yīng)運(yùn)而生，包括游離PSA比值[7- 8]、PSA密度[9-10]、PSA速率[2, 11-12]和前列腺移行帶PSA密度等。上述指標(biāo)一定程度上提高了tPSA水平在4～10 ng/mL灰區(qū)水平PCa患者診斷的正確性，但是還是存在檢測(cè)敏感性和特異性欠佳等問題。

2 p2-PSA及其衍生指標(biāo)

盡管隨著上述PSA、游離PSA比值(游離PSA/總PSA)、前列腺特異抗原密度(prostate special antigen density，PSAD)、前列腺特異性抗原速度(prostate specific antigen velocity，PSAV)的廣泛應(yīng)用，越來越多的早期PCa被診斷，其死亡率出現(xiàn)了顯著下降。但由于其敏感性和特異性欠佳造成部分可疑患者會(huì)進(jìn)行不必要的穿刺活檢和過度治療。目前研究發(fā)現(xiàn)，PSA前體2型 (pro2 prostate special antigen，p2-PSA)是PSA前體物中性質(zhì)最穩(wěn)定診斷PCa的指標(biāo)， 并且由p2-PSA衍生出來了% p2-PSA和前列腺健康指數(shù)( prostate health index, PHI)等指標(biāo)[13]。其中% p2-PSA為血清p2-PSA與fPSA的比值，而PHI為% p2-PSA與tPSA平方根的乘積。

2.1 p2-PSA及其衍生指標(biāo)在PCa診斷中的作用 JANSEN等[14]從2個(gè)中心分別收集了405和351例血清樣本，分別檢測(cè)PSA、p2-PSA、p2-PSA衍生指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCa患者p2-PSA和PHI水平顯著高于健康對(duì)照組。2個(gè)中心預(yù)測(cè)PCa最佳指標(biāo)均為PHI, 其曲線下面積(area under curve，AUC)分別為 0.750 和0.709， 顯著高于tPSA (AUC:0.585和0.534) 和fPSA(%)(AUC:0.675和0.576)。p2PSA(%)的AUC分別為0.716 和0.695，預(yù)測(cè)PCa的效能同樣優(yōu)于tPSA 和fPSA(%)。多因素分析發(fā)現(xiàn)將p2-PSA指標(biāo)加入由tPSA 和fPSA組成的預(yù)測(cè)模型可以顯著提高其檢驗(yàn)效能。CATALONA等[15]通過多中心研究，納入了892例直腸指檢陰性、PSA在2～10 ng/mL并且接受6針以上穿刺診斷的PCa篩查人群，分析PSA、%fPSA和PHI與活檢病理結(jié)果的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PHI的AUC值為0.703，顯著高于%fPSA的0.648和tPSA的0.525。 隨著PHI值的升高患者PCa的風(fēng)險(xiǎn)越高， PHI在25.0～34.9、35.0～54.9和 ≥ 55.0 中的患者活檢為PCa的可能性為PHI<25的1.6倍、3.0倍、和4.7倍。當(dāng)敏感性設(shè)為95%和90%時(shí)候，參考PHI值可以使28%和33%的患者免做穿刺活檢。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，p2-PSA及其衍生指標(biāo)可以有效鑒別PCa患者和組織學(xué)前列腺炎(histologic prostatic inflammation，CHPI)患者。LAZZERI等[16]納入了267例前列腺癌篩查人群，其中73例(27.3%)被診斷為CHPI患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CHPI患者%p2PSA 和PHI 顯著低于PCa患者，且%p2-PSA和PHI 在預(yù)測(cè)CHPI的效能顯著高于tPSA、fPSA和%fPSA。因此p2-PSA及其相關(guān)衍生指標(biāo)在提高PCa檢出效能和降低不必要的穿刺活檢中有重要指導(dǎo)意義。

2.2 p2-PSA及其衍生指標(biāo)在判斷PCa惡性程度中的作用 目前臨床將Gleason評(píng)分≤6者歸為低危惰性PCa，Gleason評(píng)分=7歸為中危，Gleason評(píng)分>7為高危侵襲性PCa。低位惰性的PCa預(yù)后較好，應(yīng)該予以積極的檢測(cè)，一旦出現(xiàn)進(jìn)展后再予以根治性治療。對(duì)于PCa惡性程度的準(zhǔn)確判斷是避免過度治療的前提條件。LOEB等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在Gleason評(píng)分>7的高危侵襲性PCa患者PHI顯著高于低?；颊撸琑OC曲線提示PHI診斷高危侵襲性PCa的AUC為0.698顯著高于fPSA的0.654和PSA的0.549。并且，當(dāng)敏感性設(shè)為90%時(shí), PHI取值<28.6可以使30%的患者避免不必要的穿刺活檢。FOSSATI等[18]研究了489例接受根治性手術(shù)的PCa患者，單因素分析發(fā)現(xiàn)p2PSA、%p2PSA和PHI是腫瘤為pT3或Gleason 評(píng)分>7的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.001)。多因素分析模型將PHI加入后，可以提高判斷腫瘤為pT3或Gleason評(píng)分>7的準(zhǔn)確率分別為2.3%和2.4%。 STEPHAN等[19]研究發(fā)現(xiàn)高危侵襲性PCa中，PHI診斷AUC值為0.67高于%p2-PSA的0.54。上述研究表明，p2-PSA及其衍生指標(biāo)在判斷PCa惡性程度中起重要作用，并且可以顯著提高監(jiān)測(cè)效率。

3 前列腺特異性抗原3(prostate cancer antigen 3，PCA3)

PCA3是前列腺癌特異性mRNA，超過95%的原發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶中高表達(dá)，在人體其他組織或腫瘤中均未檢出[20]。編碼基因位于染色體9q21.2，由于缺乏開放閱讀框架，合成的PCA3為非編碼mRNA。因?yàn)榫哂星傲邢侔┨禺愋裕⒖赏ㄟ^尿液、前列腺液和精液等方式檢測(cè)，PCA3被認(rèn)為是潛在的前列腺癌診斷標(biāo)志物。HESSELS等[20]利用實(shí)時(shí)熒光定量PCR(real-time PCR，RT-PCR)技術(shù)，檢測(cè)了108例PSA>3 ng/mL準(zhǔn)備接受前列腺穿刺患者的PCA3。結(jié)果發(fā)現(xiàn)前列腺癌中PCA3的拷貝數(shù)比良性前列腺組織高66倍。同時(shí)前列腺按摩后取尿液沉淀物檢測(cè)PCA3和活檢比較發(fā)現(xiàn)，PCA3在前列腺癌診斷的敏感性達(dá)67%、特異性為90%。提示了通過檢測(cè)前列腺按摩后沉淀物PCA3的表達(dá)可有效鑒別前列腺癌，同時(shí)排除了個(gè)體間前列腺液分泌量差異的影響。有研究納入583例PSA 3～15 ng/mL男性，檢測(cè)前列腺按摩后尿液中PCA3水平，分析PAC3在前列腺癌診斷中的效能[4]。受試者曲線分析發(fā)現(xiàn)尿液中PCA3的AUC為0.66，顯著高于PSA(0.57)，同樣在敏感性和特異性方面PCA3要高于單一PSA檢測(cè)。MARKS等[21]評(píng)價(jià)了PCA3在預(yù)測(cè)這部分人群重復(fù)穿刺結(jié)果中的作用，受試者曲線分析發(fā)現(xiàn)尿液中PCA3在判斷穿刺結(jié)果為前列腺癌時(shí)曲線下面積為0.68，顯著高于PSA的0.52。以PCA3 評(píng)分35為cutoff值時(shí)，預(yù)期的敏感性和特異性分別為58%和72%、風(fēng)險(xiǎn)比為3.6。當(dāng)PCA3 cutoff值取<5時(shí)，只有12%的活檢結(jié)果是前列腺癌;當(dāng)PCA3 cutoff值取>100時(shí)，活檢結(jié)果是前列腺癌的比例大于50%。因此，PCA3在判斷前列腺癌和穿刺預(yù)測(cè)活檢陽(yáng)性結(jié)果中有較好的應(yīng)用價(jià)值，可以有效預(yù)期前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)避免不必要的重復(fù)穿刺。

4 早期前列腺抗原(early prostate cancer antigen, EPCA)

EPCA屬于核基質(zhì)蛋白家族，是前列腺癌細(xì)胞特異性核基質(zhì)蛋白，細(xì)胞破裂后釋放入外周血。在前列腺癌患者中具有高度敏感性和特異性，是診斷標(biāo)志物的潛在指標(biāo)。DHIR等[22]研究ECPA在活檢為陰性、最終發(fā)生前列腺癌患者中的表達(dá)情況。免疫組化發(fā)現(xiàn)這些患者中ECPA表達(dá)要顯著高于健康對(duì)照組，并且EPCA染色判斷前列腺癌的敏感性是84%、特異性是85%，提示組化EPCA的表達(dá)強(qiáng)度可以早期判斷活檢陰性患者中前列腺癌的發(fā)生。PAUL等[23]采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)外周循環(huán)血中EPCA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)EPCA在前列腺癌患者中的含量顯著高于健康對(duì)照、膀胱癌患者和脊髓損傷患者。診斷前列腺癌的敏感性和特異性分別為92%和94%，而健康患者中特異性為100%。同時(shí)，ZHAO等[24]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，局部進(jìn)展型前列腺癌和轉(zhuǎn)移性前列腺癌外周血EPCA要遠(yuǎn)高于局限性前列腺癌；轉(zhuǎn)移性前列腺癌外周血EPCA高于局部進(jìn)展型前列腺癌；外周血EPCA水平與Gleason評(píng)分、臨床分期呈正相關(guān)；多因素分析發(fā)現(xiàn)EPCA是患者生化復(fù)發(fā)和雄激素依賴進(jìn)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)。上述研究證實(shí)了EPCA在前列腺癌患者中顯著升高并且和患者的預(yù)后相關(guān)，表明其具有一定臨床價(jià)值和潛在前列腺癌的診斷標(biāo)志物。

5 非編碼RNA(non-coding RNAs：ncRNAs)

非編碼RNAs為不具有編碼功能的RNA, 根據(jù)其長(zhǎng)度和分子量大小又被分為小分子非編碼RNA(small non-coding RNAs，sncRNAs)和長(zhǎng)鏈非編碼RNAs(long non-coding RNAs，LncRNAs)兩大類。sncRNAs又包括了微小RNAs(miRNA)、核糖體RNA、和環(huán)狀小RNA等。ncRNAs在調(diào)控細(xì)胞正常功能中起重要作用。目前研究發(fā)現(xiàn)， ncRNAs與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。SELTH等[25]應(yīng)用基因芯片技術(shù)檢測(cè)前列腺癌小鼠模型(transgenic adenocarcinoma of mouse prostate, TRAMP)與健康對(duì)照組中miRNA表達(dá)譜的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)46個(gè)miRNA在TRAMP和健康小鼠中的表達(dá)存在顯著差異。進(jìn)一步在前列腺癌患者和健康人中驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，miR-141、miR-298、miR-346 和miR-375在前列腺癌中高表達(dá)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)miR-141 和miR-375是判斷前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)的指標(biāo)。MOLTZAHN等[26]采用微流體多元qRT-PCR檢測(cè)了前列腺癌特異性miRNA的標(biāo)記，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-106a、miR-223、miR-1207和miR-1274在鑒別前列腺癌和健康人中曲線下的面積分別為0.928、0.876、0.812和0.928，因此具有很高的診斷價(jià)值。

REN等[27]通過轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)(RNA Sequencing，RNA-seq)研究中國(guó)人前列腺癌及癌旁組織進(jìn)行系統(tǒng)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在歐美人群中普遍高頻表達(dá)(50%～80%)的融合基因TMPRSS2-ERG在中國(guó)人群中的表達(dá)率僅有20%左右，而在歐美人群中尚未發(fā)現(xiàn)的融合基因CTAGE5-KHDRBS3和USP9Y-TTTY15在中國(guó)人群中卻有很高的表達(dá)頻率，分別為37%和35.2%，提示這些融合基因具有中國(guó)人群特異性。同時(shí)對(duì)多個(gè)癌組織差異性表達(dá)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)PCA3、FR0348383 和 MALAT-1在癌組織中的過表達(dá)率分別為80%、72.5%和82.5%，F(xiàn)R0257520 在癌組織中的低表達(dá)率為82.5%[27]?；蚪M學(xué)研究的進(jìn)展發(fā)現(xiàn)了部分LncRNAs和前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后相關(guān)[28]。進(jìn)一步研究血漿lncRNAs作為前列腺癌診斷指標(biāo)，全基因組篩選發(fā)現(xiàn)，肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT-1)和PCA3在前列腺癌組織中高表達(dá)。 血漿lncRNAs以片段化的形式在血液中穩(wěn)定存在。在前列腺癌患者與非前列腺癌患者相比，血漿中MALAT-1來源的的短鏈RNA(MALAT-1 derived-miniRNA，MD-miniRNA)水平都顯著升高(P<0.001)。每微升血漿867.8個(gè)MD-miniRNA拷貝作為閾值，檢測(cè)的靈敏度為58.6%、58.6%和43.5%，特異性為84.8%、84.8%和81.6%，可以區(qū)分前列腺癌與非前列腺癌。PRENSNER等[29]研究發(fā)現(xiàn)，與前列腺-1相關(guān)的第二個(gè)染色體基因座(second chromosome locus associated with prostate-1，SChLAP1)在部分前列腺癌中高表達(dá)，隨著疾病的進(jìn)展表達(dá)水平明顯升高，并且在預(yù)測(cè)生化復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展和腫瘤特異性死亡的風(fēng)險(xiǎn)比分別到達(dá)了3.045、3.563和4.339, 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示了SChLAP1在前列腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移中起重要作用。在最近的一項(xiàng)前瞻性、多中心臨床研究中發(fā)現(xiàn)TMPRSS2-ERG 可以在前列腺癌患者尿液中檢測(cè)出，聯(lián)合PCA3能夠顯著提高前列腺癌診斷的敏感性和特異性，同時(shí)減少不必要的前列腺穿刺。上述研究表明了ncRNAs在前列腺癌的早期診斷、復(fù)發(fā)判斷和預(yù)后的評(píng)估方面具有重要的作用，未來需要進(jìn)一步明確哪組ncRNAs 在前列腺癌診斷中的效能最優(yōu)。

6 多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)

除了上述提到的前列腺癌診斷指標(biāo)，目前研究發(fā)現(xiàn)了其他眾多前列腺癌相關(guān)抗原，例如α-甲基?；o酶消旋酶(alpha-methylacyl-CoA racemese, AMACR)、X抗原家族成員1b(X antigen family member 1b, XAGE-1b)、晶狀體上皮源性生長(zhǎng)因子(lens epithetium derived growth factor, LEDGF)等[30- 31]。但是，單一特異性高敏感性強(qiáng)的標(biāo)志物臨床尚缺乏，多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)是目前研究的熱點(diǎn)。XIE等[31]報(bào)道了在前列腺癌患者中AMACR、XAGE-1b、LEDGF、CIP2A、滑膜肉瘤X斷裂點(diǎn)基因2(synovial sarcoma, x breakpoint 2,SSX2)和腫瘤-睪丸抗原(例如NY-ESO-1)等高表達(dá)，聯(lián)合這6種指標(biāo)和PSA在診斷前列腺癌中的敏感性和特異性要顯著高于單用PSA組，同時(shí)能降低假陽(yáng)性率和提高受試者工作曲線下面積。謝沖等[32]檢測(cè)了140例前列腺癌患者和104例BPH患者中血清PSA水平以及XAGE-1b、SSX2、AMACR、蛋白激酶A錨定蛋白4(a-kinase anchor protein 4,AKAP4)等4種腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：4種標(biāo)志物聯(lián)合PSA檢測(cè)的AUC為0.887；聯(lián)合檢測(cè)的敏感性和特異性分別為80.0%和82.2%,顯著優(yōu)于單一PSA檢測(cè)的敏感性(60.0%)和特異性(46.2%)。因此，多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合PSA可以有效提高前列腺癌診斷敏感性和特異性，聯(lián)合檢測(cè)具有很高的臨床價(jià)值。

綜上所述，隨著分子生物學(xué)、基因組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，越來越多的前列腺癌診斷標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn)，可為前列腺癌的早期診斷提供更靈敏的檢測(cè)指標(biāo)。同時(shí)，腫瘤發(fā)生發(fā)展是多步驟、多因素影響的過程，表面標(biāo)記發(fā)生顯著變化，因此單一診斷標(biāo)志物存在明顯局限性。未來需要有效的整合多種前列腺癌標(biāo)志物，形成前列腺癌特異性診斷體系，進(jìn)一步提供前列腺癌診斷的準(zhǔn)確性。

[1] SIEGEL R, MA J, ZOU Z, et al. Cancer statistics, 2014[J]. CA J Clinic,2014, 64(1):9-29.

[2] HEIDENREICH A, BASTIAN P J, BELLMUNT J, et al. EAU guidelines on prostate cancer. part 1:screening, diagnosis, and local treatment with curative intent-update 2013[J]. Eur Urol,2014, 65(1):124-137.

[3] ELLIS W J. Should clinicians use ultrasensitive prostate specific antigen measurements for patient evaluation? [J].J Urol,2016, 195(2):243-244.

[4] 葉定偉., 顧成元.等. 從大樣本臨床研究看PSA篩查檢出前列腺癌的意義[J]. Am Associa Ca Res, 2014(2):75-79.

[5] ETZIONI R D, HOWLADER N, SHAW P A, et al. Long-term effects of finasteride on prostate specific antigen levels:results from the prostate cancer prevention trial [J]. J Urol,2005, 174(3):877-881.

[6] SAMMON J D, ABDOLLAH F, CHOUEIRI T K, et al. Prostate-specific antigen screening after 2012 US preventive services task force recommendations [J]. Jama, 2015, 314(19):2077-2079.

[7] CHEN R, HUANG Y, CAI X, et al. Age-specific cutoff value for the application of percent free prostate-specific antigen(PSA) in Chinese men with serum PSA levels of 4.0-10.0 ng/ml [J]. PloS one, 2015, 10(6):e0130308.

[8] VASARAINEN H, SALMAN J, SALMINEN H, et al. Predictive role of free prostate-specific antigen in a prospective active surveillance program (PRIAS) [J]. World J Urol, 2015, 33(11):1735-1740.

[9] KOIE T, MITSUZUKA K, YONEYAMA T, et al. Prostate-specific antigen density predicts extracapsular extension and increased risk of biochemical recurrence in patients with high-risk prostate cancer who underwent radical prostatectomy [J].Inter J Clin Oncol, 2015, 20(1):176-181.

[10] 那彥群. 2011版中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南 [M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社, 2011：20-23.

[11] CHOI S Y, CHANG I H, KIM Y S, et al. Prostate specific antigen velocity per prostate volume:a novel tool for prostate biopsy prediction [J]. Urology, 2011, 78(4):874-879.

[12] GORDAY W, SADRZADEH H, DE KONING L, et al. Prostate-specific antigen velocity is not better than total prostate-specific antigen in predicting prostate biopsy diagnosis [J].Clinic Biochem, 2015, 48(18):1230-1234.

[13] 吳義啟, 劉修恒. 前列腺特異性抗原前體2型及其百分比、前列腺健康指數(shù)對(duì)前列腺癌的診斷價(jià)值 [J]. 現(xiàn)代泌尿外科雜志, 2015, 20(7):525-527.

[14] JANSEN F H, VAN SCHAIK R H, KURSTJENS J, et al. Prostate-specific antigen (PSA) isoform p2PSA in combination with total PSA and free PSA improves diagnostic accuracy in prostate cancer detection [J]. J Urol,2010,57(6):921-927.

[15] CATALONA W J, PARTIN A W, SANDA M G, et al. A multicenter study of [-2]pro-prostate specific antigen combined with prostate specific antigen and free prostate specific antigen for prostate cancer detection in the 2.0 to 10.0 ng/ml prostate specific antigen range [J]. J Urol, 2011, 185(5):1650-1655.

[16] LAZZERI M, ABRATE A, LUGHEZZANI G, et al. Relationship of chronic histologic prostatic inflammation in biopsy specimens with serum isoform [-2]proPSA (p2PSA), %p2PSA, and prostate health index in men with a total prostate-specific antigen of 4-10 ng/ml and normal digital rectal examination [J]. Urology, 2014, 83(3):606-612.

[17] LOEB S, SANDA M G, BROYLES D L, et al. The prostate health index selectively identifies clinically significant prostate cancer[J].J Urol,2015,193(4):1163-1169.

[18] FOSSATI N, BUFFI N M, HAESE A, et al. Preoperative prostate-specific antigen isoform p2PSA and its Derivatives, %p2PSA and prostate Health Index,predict pathologic outcomes in patients undergoing radical prostatectomy for prostate cancer:results from a multicentric european prospective study [J]. Eur Urol,2015, 68(1):132-138.

[19] STEPHAN C, RALLA B, JUNG K. Prostate-specific antigen and other serum and urine markers in prostate cancer [J]. Biochimica Biophysica Acta, 2014, 1846(1):99-112.

[20] HESSELS D, KLEIN GUNNEWIEK J M, VAN OORT I, et al. DD3(PCA3)-based molecular urine analysis for the diagnosis of prostate cancer [J]. Eur Urol,2003,44(1):8-15.

[21] MARKS L S, FRADET Y, DERAS I L, et al.PCA3 molecular urine assay for prostate cancer in men undergoing repeat biopsy [J]. Urology,2007,69(3):532-535.

[22] DHIR R, VIETMEIER B, ARLOTTI J, et al.Early identification of individuals with prostate cancer in negative biopsies [J]. J Urol,2004,171(4):1419-1423.

[23] PAUL B, DHIR R, LANDSITTEL D, et al. Detection of prostate cancer with a blood-based assay for early prostate cancer antigen [J].Ca Res,2005, 65(10):4097-4100.

[24] ZHAO Z, MA W, ZENG G, et al. Serum early prostate cancer antigen (EPCA) level and its association with disease progression in prostate cancer in a Chinese population [J]. PLoS One, 2011, 6(5):e19284.

[25] SELTH L A, TOWNLEY S, GILLIS J L, et al. Discovery of circulating microRNAs associated with human prostate cancer using a mouse model of disease [J]. J Inter Cancer, 2012, 131(3):652-661.[26] MOLTZAHN F, OLSHEN AB, BAEHNER L, et al. Microfluidic-based multiplex qRT-PCR identifies diagnostic and prognostic microRNA signatures in the sera of prostate cancer patients [J]. Cancer Res, 2011, 71(2):550-560.

[27] REN S, PENG Z, MAO JH, et al. RNA-seq analysis of prostate cancer in the Chinese population identifies recurrent gene fusions, cancer-associated long noncoding RNAs and aberrant alternative splicings [J]. Cell Res, 2012, 22(5):806-821.

[28] REN S, WANG F, SHEN J, et al. Long non-coding RNA metastasis associated in lung adenocarcinoma transcript 1 derived miniRNA as a novel plasma-based biomarker for diagnosing prostate cancer [J]. Eur J Ca, 2013, 49(13):2949-2959.

[29] PRENSNER J R, IYER M K, SAHU A, et al. The long noncoding RNA SChLAP1 promotes aggressive prostate cancer and antagonizes the SWI/SNF complex [J]. Nature Genetics, 2013, 45(11):1392-1398.

[30] ARMSTRONG A J, EISENBERGER M A, HALABI S, et al. Biomarkers in the management and treatment of men with metastatic castration-resistant prostate cancer [J]. Eur Urol,2012, 61(3):549-559.

[31] XIE C, KIM H J, HAW J G, et al. A novel multiplex assay combining autoantibodies plus PSA has potential implications for classification of prostate cancer from non-malignant cases[J]. J Trans Med,2011,9(43).doi:10.1186/1479-5876-9-43.

[32] 謝沖, 黃其偉, 王國(guó)民,等. 多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合前列腺特異性抗原檢測(cè)在前列腺癌診斷中的價(jià)值 [J]. 中華泌尿外科雜志, 2015, 36(3)：310-312.

(編輯 何宏靈)

2016-01-10

2016-05-25

國(guó)家自然基金面上項(xiàng)目(No.31570993)

姚旭東,教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師.E-mail:yaoxudong67@sina.com

楊斌(1981-)，男(漢族)，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師，從事泌尿系腫瘤基礎(chǔ)與臨床研究.E-mail:yangbnju@gmail.com

R737.25

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.11.018