陳　平

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530023)

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慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥和氣道重塑的中醫(yī)藥干預(yù)研究進(jìn)展

陳平

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530023)

[關(guān)鍵詞]慢性阻塞性肺疾?。粴獾姥装Y；氣道重塑；中醫(yī)藥

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種可以預(yù)防和治療的常見疾病，以持續(xù)存在的氣流受限為特征，氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺對(duì)有害顆?；驓怏w放大的慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)，急性加重和合并癥影響患者個(gè)體病情的總體嚴(yán)重程度[1]。國(guó)內(nèi)外研究資料表明，慢性氣道炎癥與氣道重塑是COPD發(fā)生、發(fā)展的主要病理機(jī)制。如何有效阻斷氣道慢性炎癥，控制甚至逆轉(zhuǎn)氣道重塑，使病情不再進(jìn)行性加重甚至獲得治愈，成為COPD研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)，同時(shí)也是COPD防治的難點(diǎn)。近年來(lái)中醫(yī)界學(xué)者對(duì)COPD氣道炎癥和氣道重塑的干預(yù)進(jìn)行了諸多探討，取得一定進(jìn)展，現(xiàn)就此作一綜述,為更深入進(jìn)行研究提供參考。

1COPD氣道炎癥與氣道重塑的基本概念和特點(diǎn)

COPD的特征性病理改變?cè)跉獾馈⒎螌?shí)質(zhì)和肺血管中發(fā)現(xiàn)[2]，包括在肺部不同部位數(shù)量增加的特殊炎癥細(xì)胞類型的慢性炎癥和反復(fù)的損傷和修復(fù)導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)改變。

1.1氣道炎癥COPD患者的氣道炎癥表現(xiàn)為一種對(duì)慢性刺激如香煙煙霧放大的炎癥反應(yīng)。這種放大的炎癥反應(yīng)的機(jī)制尚未明了，但有可能是由遺傳因素決定的。肺部的氧化應(yīng)激和過(guò)度的蛋白酶進(jìn)一步放大肺部炎癥。這些機(jī)制一起導(dǎo)致COPD的特征性病理改變。COPD以一種特殊形式炎癥為特征，包括僅在發(fā)展成為COPD的吸煙者才有的CD8+(cytotoxic)T淋巴細(xì)胞表達(dá)增加[3]，這些細(xì)胞與中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞一起，釋放炎癥介質(zhì)和酶類，并與氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞、肺實(shí)質(zhì)、肺血管相互作用[4]。在COPD患者，多種多樣的炎癥介質(zhì)被發(fā)現(xiàn)增加[5]，包括從循環(huán)中吸引炎癥細(xì)胞(趨化因子)、放大炎癥過(guò)程(促炎細(xì)胞因子)和誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)改變(生長(zhǎng)因子)的介質(zhì)[6]。目前研究較多的參與COPD氣道炎癥過(guò)程的炎癥介質(zhì)包括白三烯B4(LTB4)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等。

1.2氣道重塑重塑是一種發(fā)生在生長(zhǎng)過(guò)程中，或?qū)p傷和/或炎癥發(fā)生反應(yīng)的過(guò)程中，組織結(jié)構(gòu)成分的大小、團(tuán)塊或數(shù)量等方面的改變。重塑可能是適當(dāng)?shù)?，比如在正常的肺生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中或?qū)p傷的急性反應(yīng)過(guò)程中。當(dāng)重塑為慢性而且與組織結(jié)構(gòu)和功能的異常改變相關(guān)時(shí)，重塑可能是不適當(dāng)?shù)模缦?、COPD或纖維性肺泡炎[7]。各種有害顆?；驓怏w進(jìn)入氣道后首先引起氣道上皮的防御反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的聚集活化，并通過(guò)自分泌和旁分泌的方式釋放各種介質(zhì)，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等，這些介質(zhì)作用于氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞包括上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等，引起氣道管壁增厚、上皮下層纖維化、平滑肌增生肥大、肌成纖維細(xì)胞增生、黏液腺上皮化生和細(xì)胞外基質(zhì)沉積增加等病理改變，這一過(guò)程即為氣道重塑。COPD外周氣道(內(nèi)徑小于2 mm的小支氣管和細(xì)支氣管)重塑是COPD氣流受限、氣體潴留的主要病理基礎(chǔ)。

COPD氣道慢性炎癥反應(yīng)引起實(shí)質(zhì)組織破壞，并破壞正常的修復(fù)和防御機(jī)制，導(dǎo)致氣道重塑、狹窄和肺血管重塑，這些病理改變進(jìn)一步導(dǎo)致進(jìn)行性加重的氣流受限和氣體潴留，繼續(xù)發(fā)展則導(dǎo)致肺氣腫、肺動(dòng)脈高壓、心肌重塑，繼發(fā)慢性肺源性心臟病。

2COPD氣道炎癥和氣道重塑的中醫(yī)藥干預(yù)研究進(jìn)展

目前中醫(yī)藥對(duì)COPD氣道炎癥和氣道重塑的干預(yù)，主要從痰、瘀、虛等方面入手進(jìn)行辨證論治，使用中藥湯劑、顆粒劑、丸劑、膠囊和注射液等不同劑型，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床研究中，顯示出抑制炎癥介質(zhì)和生長(zhǎng)因子表達(dá)，減輕氣道炎癥反應(yīng)和氣道重塑的作用。

2.1氣道炎癥的中醫(yī)藥干預(yù)

2.1.1動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究夏錦芳等[8]研究發(fā)現(xiàn)，留蘭香油灌胃能明顯降低SD大鼠COPD模型支氣管肺泡灌洗液(BALF)中白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞數(shù)量，減輕細(xì)支氣管炎、肺間質(zhì)炎及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，明顯減少肺泡破壞，能使細(xì)支氣管壁變薄及抑制杯狀細(xì)胞增生，明顯降低氣道壁膠原沉積厚度，同時(shí)能降低肺組織勻漿中的IL-8含量和肺組織CC-亞族趨化因子受體2(CCR2)表達(dá)水平，從而對(duì)氣道炎癥有改善作用。王振偉等[9]使用百部濃煎劑干預(yù)SD大鼠COPD模型，結(jié)果百部濃煎劑能降低COPD大鼠血清及BALF中TNF-α、IL-8和LTB4，改善炎癥和肺氣腫等病理改變和肺功能指標(biāo)，可能是通過(guò)抑制炎性介質(zhì)的釋放來(lái)減輕和改善COPD大鼠的氣道重塑，進(jìn)而起到延緩肺功能惡化的作用。董克州等[10]使用河車蟲草膠囊(組成：紫河車、紅參、參三七、蛤蚧、鹿角霜、川貝、蟲草菌絲)干預(yù)SD大鼠COPD模型，能減輕支氣管上皮纖毛排列紊亂，Ⅰ、Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞變性，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體腫脹，板層小體排空，肺泡腔內(nèi)游離碎片等病理改變的程度，降低肺組織TNF-α蛋白表達(dá)，抑制氣道炎癥反應(yīng)。郭建輝等[11]研究發(fā)現(xiàn)，使用健脾益肺口服液(組成：黨參、白術(shù)、黃精、茯苓、山藥、黃芪、防風(fēng)、扁豆、雞內(nèi)金、陳皮、丹參)灌胃可增強(qiáng)COPD“肺脾氣虛證”SD大鼠模型肺組織I-κB活性，抑制核因子-κB，從而推斷其可能通過(guò)抑制核因子-κB改善COPD免疫功能，抑制其氣道炎癥。李樹強(qiáng)等[12]在常規(guī)西藥治療(口服茶堿緩釋片、鹽酸氨溴索片)基礎(chǔ)上加服三子養(yǎng)親湯合桃紅四物湯治療COPD穩(wěn)定期患者(處方：紫蘇子、白芥子、萊菔子、桃仁、紅花、熟地、當(dāng)歸、白芍、川芎)能有效降低血漿IL-8、TNF-α、C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平，減輕炎癥反應(yīng)。

2.1.2臨床研究杜強(qiáng)等[13]使用百令膠囊(主要成分為發(fā)酵蟲草菌粉)口服聯(lián)合信必可都保(布地奈德福莫特羅粉吸入劑)吸入治療中重度COPD穩(wěn)定期患者，該方案能降低誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞比例，升高巨噬細(xì)胞比例，對(duì)抗氣道炎癥，并能顯著改善第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)及FEV1占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)等肺功能指標(biāo)。李威等[14]使用痰熱清注射液(主要成分：黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹)靜滴聯(lián)合抗感染、解痙平喘等治療COPD急性加重期(AECOPD)患者，結(jié)果表明痰熱清注射液能降低誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞百分比(PMN%)、hs-CRP、IL-8、TNF-α等的水平，減輕氣道炎癥反應(yīng)。韓健等[15]在靜滴阿奇霉素、吸入硫酸特布他林氣霧劑及氧療的基礎(chǔ)上，給予肺舒顆粒(組成：西洋參、蛤蚧、黃芪、金銀花、蒲公英、炙杷葉、桔梗、苦杏仁)口服治療AECOPD患者，能有效改善中醫(yī)證候，提高臨床療效，并通過(guò)降低血液IL-8、TNF-α水平以減輕氣道炎癥。李樹強(qiáng)等[16]在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用清氣化痰湯(組成：陳皮、苦杏仁、枳實(shí)、黃芩、瓜蔞仁、茯苓、膽南星、制半夏、生姜)口服治療AECOPD患者,可改善患者臨床癥狀及體征,降低血漿IL-8、TNF-α水平，從而減輕氣道炎癥。夏敬文等[17]研究表明，連花清瘟膠囊聯(lián)合AECOPD基礎(chǔ)治療可有效降低誘導(dǎo)痰細(xì)胞因子IL-8、TNF-α、白介素-17(IL-17)、白介素-23(IL-23)水平，顯著改善AECOPD患者的臨床療效，其作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制炎癥因子的釋放，從而達(dá)到減輕氣道炎癥反應(yīng)的作用。孫杰等[18]研究發(fā)現(xiàn)，咳喘寧膠囊(組成：烈香杜鵑、黃芩、浙貝母、百部、莪術(shù)、淫羊藿)能有效降低COPD穩(wěn)定期患者痰上清液白介素-6(IL-6)、IL-8及LTB4水平，痰中性粒細(xì)胞下降、巨噬細(xì)胞增多，對(duì)氣道炎癥細(xì)胞及炎性介質(zhì)釋放有明顯的抑制作用。

2.2氣道重塑的中醫(yī)藥干預(yù)

2.2.1動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究馮淬靈等[19]使用芪蛭益肺顆粒(組成：黃芪、黃精、水蛭、當(dāng)歸、陳皮)灌胃干預(yù)Wistar大鼠COPD模型，該藥可通過(guò)下調(diào)肺組織及小氣道上皮TGF-β1表達(dá)來(lái)干預(yù)小氣道重塑。劉建博等[20]研究表明，肺康顆粒(組成：黃芪、西洋參、茯苓、靈芝、丹參、甘草、法半夏、冬蟲夏草菌粉)灌胃能降低SD大鼠COPD模型小氣道管壁厚度及支氣管肺組織TGF-β1的表達(dá)，在一定程度上改善氣道重塑。劉恩順等[21]使用清肺消炎丸(組成：麻黃、石膏、杏仁、地龍、牛蒡子、葶藶子、牛黃、羚羊角)灌胃干預(yù)Wistar大鼠COPD模型，該藥能抑制COPD大鼠肺組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)表達(dá)，改善MMP-9/TIMP-1比例失衡，從而防治氣道重塑。曾亮等[22]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方薤白膠囊(組成：薤白、瓜蔞、半夏、黃連)對(duì)Wistar大鼠COPD模型的支氣管-肺組織的相關(guān)損傷起一定保護(hù)作用，可有效降低COPD大鼠支氣管-肺組織MMP-9、TIMP-1的分布及表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)和支氣管壁及平滑肌增厚，較好地修復(fù)和緩解COPD模型的病理改變，抑制COPD大鼠模型的氣道重塑。卞瑤等[23]使用四物湯(組成：熟地、當(dāng)歸、白芍、川芎)干預(yù)SD大鼠COPD氣道重塑模型，該方能降低COPD氣道重塑大鼠血清中TGF-β1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)含量，調(diào)節(jié)MMP-9/TIMP-1失衡狀態(tài)，抑制成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，降解膠原的合成以及支氣管壁和血管壁的基質(zhì)沉積，減緩COPD氣道重塑病變。

2.2.2臨床研究鄭育清[24]研究發(fā)現(xiàn)，金水寶膠囊(主要成分為冬蟲夏草菌粉)口服能降低COPD穩(wěn)定期患者血清TNF-α和TGF-β1水平，可能通過(guò)阻止炎性反應(yīng)、干預(yù)氣道重塑發(fā)揮作用。陳平等[25]使用加味補(bǔ)中益氣湯(組成：黃芪、甘草、紅參、當(dāng)歸、川芎、橘皮、半夏、升麻、柴胡、茯苓、白術(shù)、桔梗、枳殼、杏仁、桃仁)口服能降低COPD穩(wěn)定期患者血中血小板衍化生長(zhǎng)因子-BB(PDGF-BB)含量,從而抑制氣道平滑肌細(xì)胞增殖，抑制氣道重塑并能提高COPD穩(wěn)定期患者FEV1%、FEV1/FVC%，改善肺通氣功能。曹登瑞等[26]使用杏根青龍湯(組成：杏仁、山豆根、麻黃、桂枝、細(xì)辛、干姜、半夏、白芍、五味子、甘草)口服可有效降低COPD穩(wěn)定期患者誘導(dǎo)痰細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞比例，降低誘導(dǎo)痰MMP-9水平，長(zhǎng)期治療有望改善氣道重塑。李竹英等[27]用益氣補(bǔ)腎活血方(組成：黨參、黃芪、五味子、熟地黃、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、紫苑、款冬花、紫蘇子、姜半夏、蘇木、山萸肉、黃精、甘草)聯(lián)合沙美特羅氟替卡松粉吸入劑治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者，該方案能有效降低患者外周血中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)、α-抗胰蛋白酶(α-AT1)、TGF-β1、肺表面活性蛋白D(SP-D)水平，從而改善氣道重塑及抑制氣道炎癥。

3小結(jié)

在世界范圍內(nèi)，COPD發(fā)病率和死亡率逐年上升，在導(dǎo)致死亡的疾病中排名第四，預(yù)計(jì)到2020年將上升到第三。COPD給患者帶來(lái)很大痛苦，并導(dǎo)致巨大且逐漸增加的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)，根據(jù)世界銀行及WHO發(fā)表的研究，至2020年COPD將成為世界疾病負(fù)擔(dān)的第5位。因此COPD的防治是對(duì)公共衛(wèi)生的一個(gè)嚴(yán)重挑戰(zhàn)。

慢性氣道炎癥和氣道重塑是COPD發(fā)生、發(fā)展的主要機(jī)制，是COPD氣流受限和相關(guān)癥狀、體征的主要病理基礎(chǔ)。氣道炎癥和氣道重塑的有效干預(yù)是預(yù)防和治療COPD的關(guān)鍵，進(jìn)一步可預(yù)防肺動(dòng)脈高壓、心肌重塑、慢性肺源性心臟病的發(fā)生，從而減輕患者痛苦，改善生存質(zhì)量，降低COPD死亡率，減輕經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)，具有重要的醫(yī)學(xué)和社會(huì)意義，深刻體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)“治未病”的思想。中醫(yī)藥對(duì)COPD的氣道炎癥、氣道重塑均顯示出一定的治療作用，但仍缺乏被醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)可的理論、可全面推廣的治法和方藥，可從以下幾個(gè)方面進(jìn)行更深入的研究，為COPD的預(yù)防和治療探索新的途徑：①?gòu)闹嗅t(yī)理論入手，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，在已有認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，更全面深入地研究COPD的中醫(yī)病機(jī)，闡明COPD氣道慢性炎癥和氣道重塑的中醫(yī)機(jī)制；②進(jìn)一步探究COPD的中醫(yī)治則，尤其是針對(duì)氣道慢性炎癥和氣道重塑的具體治法；③尋求能有效阻斷COPD氣道慢性炎癥，控制甚至逆轉(zhuǎn)氣道重塑的有效中草藥、方劑或其他傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)療法。

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[收稿日期]2015-09-25

[中圖分類號(hào)]R563.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)13-1474-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.13.039

[基金項(xiàng)目]廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳科研課題(Z2013171)