楊夢　張星星　寧允葉 綜述　　李強 審校

(第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科， 上海 200433)

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Transgelin在肺部疾病的作用研究進展*

楊夢張星星寧允葉 綜述李強 審校

(第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科， 上海 200433)

【摘要】鈣調(diào)蛋白家族的轉凝蛋白(Transgelin，TAGLN)是一種重要的細胞骨架相關蛋白，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，它在肺部疾病的許多生理病理過程如細胞遷移、增殖、分化及凋亡中均發(fā)揮重要作用。本文對Transgelin的基因結構調(diào)控、蛋白表達和功能以及其在多種肺部疾病中的作用進行綜述，為深入探討Transgelin在肺部疾病中的重要作用及相關機制奠定基礎。

【關鍵詞】Transgelin； 肺癌； 肺動脈高壓； 哮喘； 肺纖維化

Research progress about the effect of transgelin in lung diseasesYANG Meng, ZHANG Xingxing,NING Yunyereviewing, LI Qiangchecking

(DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,ChanghaiHospital,TheSecondMilitaryMedical

University,Shanghai200433,China)

【Abstract】Trasngelin is an important shape change sensitive actin-binding protein of the calponin family. Recent evidence suggests that transgelin is both involved in many pathophysiological processes such as migration, proliferation, differentiation or apoptosis in lung diseases. We summarize researches about its structure, expression regulation and function in lung diseases and wish to be helpful for extended studies about the mechanism of transgelin in the treatment of lung diseases.

【Key words】Transgelin; Lung cancer; Pulmonary hypertension; Asthma; Lung fibrosis

轉凝蛋白(Transgelin，TAGLN)，又稱平滑肌蛋白22α(smooth muscle 22 alpha，SM22α)是鈣調(diào)蛋白家族的一員，可與肌動蛋白相互作用，是一種重要的細胞骨架相關蛋白[1]，在細胞骨架重構、表型轉化、細胞生長以及細胞外基質降解中發(fā)揮重要作用。

近年來Transgelin在呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用日益受到重視，本文綜述了其在肺部疾病中的研究進展，以期為深入探討Transgelin在呼吸系統(tǒng)相關疾病的重要功能及相關干預提供理論指導。

1Transgelin的基因結構及調(diào)控

1987年，Lees-Miller及其團隊[2]首先在雞胃部平滑肌細胞發(fā)現(xiàn)這種大小約22kDa的蛋白表達，并將其命名為SM22，此后又有研究報道發(fā)現(xiàn)了Transgelin[3]及WS3-10[4]蛋白。直到1997年，Lawson等[5]才證實SM22與Trasgelin實為同一物質，并證實其在多種細胞株內(nèi)均有其表達。小鼠、大鼠、雞及人類的基因組中均有檢測到Transgelin的存在[6]，且其序列在物種間有高度同源性和保守性[7]，提示其在生物進化過程中具有重要意義。在胚胎發(fā)育時，Transgelin在平滑肌、心肌、骨骼肌均有表達，但至成人后只表達與平滑肌細胞[8]。除此之外，在間充質干細胞[3]、上皮細胞[1]也可見其表達。

人類的Transgelin基因定位于第11號染色體q23.2帶，全長約為5.4kb。包含了5個外顯子區(qū)域和4個內(nèi)含子區(qū)域，其轉錄本長約1556bp，編碼了一條包含201個氨基酸殘基的肽鏈[7]。Transgelin基因的轉錄起始點至5’端上游-445bp的側翼的啟動子區(qū)具有決定該基因組織特異性表達的多種順式作用元件，包括兩個CArG盒、三個YY1結合位點、一個Spl和AP2結合位點、一個TCE盒和一個TATA盒[9]。其中，兩個CArG盒分別位于轉錄起始位點上游-283區(qū)和-156區(qū)。

血清應答因子(serum response factor, SRF)和轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)在Transgelin基因轉錄中起到重要作用。SRF可與-156區(qū)的CArG盒的共有序列CC(A/T)6GG結合，從而自發(fā)募集其他轉錄因子與SRF或CArG側翼序列結合，形成有活性的多聚蛋白復合物，參與平滑肌細胞的表達調(diào)控，在心肌、骨骼肌和平滑肌的分化過程中具有十分重要的作用[10]。然而，僅有SRF與CArG 的結合不足以使Transgelin啟動子活化。心肌素(Myocardin)是近年發(fā)現(xiàn)的一種SRF協(xié)同因子，是平滑肌細胞標志基因的轉錄共激活因子。Du等研究發(fā)現(xiàn)[11]Myocardin是Transgelin轉錄激活所必需的調(diào)控因子，但是這種作用又依賴于SRF的存在。Yoshida等[12]證實Myocarain可以以依賴CArG盒方式調(diào)控Transgelin轉錄。Qiu等[10]還發(fā)現(xiàn)Myocardin可通過非依賴CArG盒的方式增強Smad3介導的Transgelin轉錄激活，第一次證明了Myocardin可以以非依賴CArG盒方式調(diào)控平滑肌信號表達。除此之外，Transgelin的激活也可在GTP酶RoA的介導下，通過非Smad依賴途徑，促進胞漿的SRF及心肌素相關轉錄因子(Myocardin-related transcription factors, MRTFs)向核內(nèi)遷移進行[13]。TGF-β可通過Smad依賴途徑直接與TCE盒相互作用調(diào)控Transgelin表達[14]，也可以通過促進SRF表達，或誘導Smad與SRF或Smad與Myocaratin相互作用，進而調(diào)控Transgelin基因表達[15]。除平滑肌細胞外，業(yè)已證實TGF-β在成人的前列腺間充質細胞[16]、正常間充質細胞[5]以及纖維母細胞[17]中都能增加transgelin的mRNA表達量，這意味著平滑肌細胞之外的Transgelin的表達可能主要是受TGF-β的驅動。此外，Wnt/β-catenin信號通路也參與Transgelin轉錄激活。Shafer等[18]證實活化Wnt3a可激活其啟動子區(qū)-213到-192間的CAGAG元件從而啟動Transgelin轉錄。

2Transgelin的蛋白結構及功能

Transgelin蛋白含201個氨基酸殘基，其氨基末端有一單一的CH結構域[19]，研究表明[20]，單一的CH結構不能使Transgelin結合肌動蛋白纖維，但是卻能使其與含有肌動蛋白結合域(actin binding domain, ABD)結構域的絲束蛋白(fimbrin)競爭肌動蛋白結合位點，這說明該結構域可能對信號分子正確定位于肌動蛋白細胞骨架起一定作用。Fu等[21]發(fā)現(xiàn)人Transgelin蛋白的氨基端還有一個PKC磷酸化位點和兩個CKII磷酸化位點存在，具體作用尚待研究。同時，該研究也證實Transgelin蛋白羧基末端則是由鈣調(diào)節(jié)蛋白樣模體(CLR)的串聯(lián)重復序列組成，這是鈣調(diào)蛋白家族的特異性結構。Gimona等研究發(fā)現(xiàn)[22]，CLR構成了一個獨立的肌動蛋白結合位點(actin binding site，ABS)，使其對肌動蛋白的結合可以不與含ABD結構域的其他肌動蛋白結合蛋白競爭肌動蛋白結合位點，這種非競爭性結合使其具有穩(wěn)定肌動蛋白細胞骨架的作用。此外，Transgelin蛋白還含有一個EF手形的鈣結合域，目前研究認為其存在并不影響蛋白的功能，其作用尚待研究[21]。

細胞的增殖、分化、信號轉導、轉移、粘附等重要的生命活動均與細胞骨架密切相關，Transgelin通過與肌動蛋白結合，在細胞骨架的構建和收縮等過程中均起到重要作用。

平滑肌細胞中Transgelin是分化成熟的平滑肌細胞標志，而當細胞發(fā)生亞型轉化時其表達下降[23]。本課題組既往研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的氣道平滑肌細胞由分化成熟型向增殖遷移型轉化的過程中，Transgelin蛋白表達降低，當抑制這種細胞表型轉化時，Transgelin 蛋白下調(diào)表達的趨勢被逆轉[24]。Han及其同事[25]研究表明，Transgelin有助于維持分化成熟的平滑肌細胞肌動蛋白微絲呈束狀，從而使細胞保持分化成熟狀態(tài)。盡管Transgelin敲除小鼠的血管平滑肌及其它富有平滑肌細胞的組織未見畸形或發(fā)育異常[26]，然而血管平滑肌收縮力下降，其肌動蛋白表達量降低[27]。Je等人證實[28]Transgelin對平滑肌收縮力的影響主要是通過經(jīng)典的Ca2+依賴性肌動球蛋白收縮和肌動蛋白骨架變化進行的。除此之外，Transgelin的存在與平滑肌偽足形成有關，當平滑肌形成偽足時，Transgelin會向偽足形成處聚集[29]。

Transgelin在非平滑肌細胞的表達研究相對較少，已證實在成纖維細胞和上皮細胞均有Transgelin表達。當成纖維細胞向惡性方向轉化，呈非粘附狀態(tài)時，Transgelin表達下降[3]，而衰老的成纖維細胞和其分化的肌成纖維細胞Transgelin表達升高[30]。在損傷后的腎上皮細胞[31]及纖維化的肺泡上皮細胞[32]均有關于Transgelin表達升高的報道。Shapland[3]認為Transgelin主要與這些非平滑肌細胞的張力纖維有關，從而影響其遷移及收縮。

3Transgelin與肺部疾病

Transgelin作為一種重要的細胞骨架相關蛋白，在呼吸系統(tǒng)多種疾病的發(fā)生、進展中發(fā)揮作用，甚至有可能成為診斷及治療靶點。

3.1Transgelin與肺癌細胞骨架肌動蛋白的結構改變是腫瘤細胞表型改變過程中的一個基本事件。與Transgelin啟動密切相關的TGF-β可誘導腫瘤細胞應力纖維的形成，并可抑制腫瘤細胞的遷移及侵襲[14]。Ras/Raf/MEK/ERK信號通路可以抑制Transgelin啟動，下調(diào)其表達[33]。在確定腫瘤相關基因而進行的大量基因表達分析中，Transgelin已被證實是一種重要的下調(diào)蛋白，提示其異常低表達在腫瘤早期可能起促進腫瘤進展的作用[34]。研究發(fā)現(xiàn)[35]，Transgelin也可抑制基質金屬蛋白酶-9(Matrix Metalloprotease-9，MMP-9)的表達，而MMP-9是非常重要的細胞外基質的蛋白水解酶，能降解除多糖外的所有細胞外基質成分，Transgelin的表達下降將增強癌細胞的侵襲能力，促進腫瘤細胞侵入臨近組織及向遠處轉移，提示Transgelin的下調(diào)表達可能與腫瘤進展及預后密切相關。

2014年，美國有約224,210位患者被診斷為支氣管肺癌，而肺癌死亡人數(shù)約為16萬，均居惡性腫瘤首位[36]。據(jù)我國腫瘤登記中心2014年發(fā)布的數(shù)據(jù)，2010年我國新發(fā)肺癌病例60.59萬，居惡性腫瘤首位，占惡性腫瘤新發(fā)病例的19.59%。而肺癌死亡人數(shù)為48.66萬，占惡性腫瘤死因的24.87%[37]。肺癌的五年生存率很低，這是因為85%的肺癌患者都是在晚期才得到診斷，而I期周圍型肺癌術后10年預期生存率則高達92%。因此，尋找肺癌相關的早期標志分子具有重要意義。Li等人[38]最初通過凝膠電泳檢測了3例肺鱗狀細胞癌、3例肺腺癌、4例肺大細胞癌、4例肺基底細胞癌共14例標本，發(fā)現(xiàn)Transgelin在腫瘤組織表達下降。但是Rho等[39]通過免疫組化比較了5組正常肺組織及肺腺癌組織，發(fā)現(xiàn)Transgelin在肺腫瘤組織及周圍基質有明顯升高。這種實驗結果差異可能是由于病例數(shù)過少及選用標本種類不同造成的。Transgelin2是miR-133a作用的靶蛋白之一，Moriya[40]發(fā)現(xiàn)miR-133a在肺腺癌細胞中表達下降，而在體外培養(yǎng)的肺腺癌細胞中，恢復miR-133a表達會抑制腫瘤細胞增殖。而Wu[41]等最新研究結果也表明，與正常癌旁組織相比，Transgelin在肺腺癌組織表達升高，Transgelin表達的升高與TNM分期進展、腫瘤淋巴結轉移及分化程度相關，而在體外培養(yǎng)的肺腺癌細胞中，干擾Transgelin表達降低了細胞遷移能力，提示Transgelin與肺腺癌增殖、遷移密切相關。進一步明確Transgelin在非小細胞肺癌甚至小細胞肺癌中的作用及機制將有利于尋找新的肺癌標志分子或治療靶點。

3.2Transgelin與肺動脈高壓肺動脈高壓(pulmonary artery hypertension, PAH)是一類以肺動脈壓力增高，伴或不伴有小肺動脈病變?yōu)樘卣鞯膼盒苑窝芗膊?，往往引起右心功能衰竭甚至死亡，它病因廣泛，有原發(fā)性可能，也可能繼發(fā)于結締組織病、左心疾病、肺疾病等[42]全身性疾病。據(jù)統(tǒng)計，PAH患病率約為15～50/百萬[43]。它是一種無法治愈的慢性致死性病，因此，明確機制、尋找針對改善癥狀、延長生存期的治療有重要意義。

低氧型肺動脈高壓的是肺動脈高壓最主要的亞型之一[44]，肺血管重塑會造成肺小動脈肌化、以及肺血管壁增厚，從而阻礙血流通氣灌注，加重低氧損傷[45]。血管平滑肌細胞的肥大、增殖是肺血管重塑的重要機制之一[46]，Zhang 等[47]通過研究證實，人肺動脈平滑肌細胞(human pulmonary arterial smooth muscle cells, PAMSCs)在低氧環(huán)境下體外培養(yǎng)，會上調(diào)表達Transgelin ，而在體外干擾低氧誘導的PAMSC細胞transgelin表達，細胞遷移能力下降。并且這種低氧對Transgelin的影響與最常見的低氧誘導因子1α(hypoxia inducible factor1α, HIF-1α)無關，而是通過低氧誘導因子2α(hypoxia inducible factor2α, HIF-2α)引起TGFβ募集，從而通過TGF-β/Smad3途徑與Transgelin啟動子結合，從而促進其轉錄與表達。在低氧誘導的小鼠模型中，通過慢病毒干擾Transgelin表達可以改善血管平滑肌重塑，從而緩解低氧造成的右心室收縮壓升高，這提示Transgelin有可能成為治療PAH的新靶點。

3.3Transgelin與哮喘據(jù)2014GINA統(tǒng)計，全球哮喘患者高達3億人，每年病死人數(shù)高達35萬，而其發(fā)病率仍在增加。到2025年，全球哮喘患者有可能增加1億[48]。哮喘的主要特征是慢性氣道炎癥、氣道高反應性及間斷性通氣阻塞，晚期可能出現(xiàn)氣道重塑。而氣道平滑肌細胞對哮喘中氣道高反應性及氣道重塑的形成具有重要意義[49]。

通常認為，氣道平滑肌的縮短速率增加(Vmax)是氣道高反應性的誘因之一[50]。Léguillette R[51]發(fā)現(xiàn)哮喘患者快速肌球蛋白重鏈亞型(SM-B)、Transgelin及肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)無論在RNA水平還是蛋白水平表達均升高，但Transgelin并不影響肌動蛋白的伸長。

而氣道重塑的機制與氣道高反應性不同，它主要是與氣道平滑肌的增殖、遷移相關。本課題組研究發(fā)現(xiàn)在小鼠哮喘模型中檢測到平滑肌細胞Transgelin表達升高，提示其可能參與了哮喘氣道平滑肌重塑過程[52]。而Schuliga 等[53]通過體外實驗檢測了在哮喘中聚集的堿性成纖維細胞增長因子(Basic fibroblast growth factor，bFGF)對氣道平滑肌細胞中的TGFβ的作用，證實bFGF能通過ERK1/2依賴性途徑抑制TGFβ引起的Transgelin表達增加。但這些研究都不足以提供證據(jù)證明是否可以針對Transgelin進行哮喘的相關治療或是改善其預后。Transgelin的異常表達在哮喘發(fā)病中的地位和作用仍需深入研究。

3.4Transgelin與肺纖維化特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)是一種以成纖維細胞活化、細胞外基質沉積為特點的肺部疾病，其病理過程主要通過TGF-β信號通路介導[54]。由于其發(fā)生機制不明，尚無有效治療方案。其病理改變主要有：反復的上皮細胞損傷和修復、遷移，上皮間質轉化(EMT)，炎性因子介導的Ⅱ型肺泡上皮及成纖維細胞基因表達改變[55]。近來研究表明，肺部成纖維細胞聚集活化來源主要有三種：上皮細胞通過EMT轉化形成纖維細胞，肺部固有纖維細胞活化增殖以及骨髓來源的纖維細胞遷移入肺。無論哪種來源的成纖維細胞，TGF-β都是主要的誘導因子[56]。

Yu及其團隊[55]通過Smad3免疫沉淀分析證實，在TGF-β刺激下，Smad3與人氣道上皮細胞株A549中的Transgelin啟動子區(qū)域相結合，從而促進Transgelin表達，增加上皮細胞的遷移能力，而通過siRNA敲干擾Transgelin后，TGFβ誘導的上皮細胞A549細胞遷移能力下降。同時，在博來霉素誘導的肺纖維化小鼠模型和特發(fā)性肺纖化患者的肺組織中，他們都檢測到Transgelin表達顯著上升。除上皮細胞以外，Popova[57]從呼吸窘迫的早產(chǎn)兒氣道吸出物分離出間充質干細胞(Mesenchymal Stem Cells，MSCs)進行體外培養(yǎng)。在培養(yǎng)過程中，加入TGF-β1，會誘導Transgelin 的RNA及蛋白表達增加，促使其向肌成纖維細胞方向轉化。而骨髓來源的MSC在TGF-β1刺激下并不能發(fā)生上述反應，提示肺部MSC影響肺組織纖維化與Transgelin有關。這都說明Transgelin有望成為肺間質纖維化防治的潛在靶點。

4小結與展望

細胞骨架相關蛋白Transgelin在細胞增殖、遷移、轉化等過程中均發(fā)揮著重要作用。TGF-β/Smad通路在其活化過程中發(fā)揮重要作用。本文從基因表達與蛋白功能兩個方面詳細介紹了Transgelin的調(diào)控及功能，又回顧了關于Transgelin與肺癌、肺動脈高壓、哮喘、肺纖維化等常見肺部疾病的研究進展，為進一步研究Transgelin在肺部疾病中的作用提供一些理論指導。Transgelin敲除不影響小鼠模型的生長發(fā)育，但可以改善疾病進程，這為其成為新的治療靶點提供了可能。深入探討Transgelin在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用及相關機制，有可能為臨床肺部疾病的診斷和治療帶來新的啟發(fā)。

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(收稿日期：2015-11-02； 編輯： 陳舟貴)

通訊作者：李強，E-mial：liqressh@hotmail.com

基金項目：國家自然科學基金(81100012)

【中圖分類號】R 56

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.01.038