鄒小娟　丁卓伶　張標(biāo)　楊遠(yuǎn)榮

434000 荊州，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院藥劑科

?

·綜述·

亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性與癌癥研究進(jìn)展

鄒小娟丁卓伶張標(biāo)楊遠(yuǎn)榮

434000 荊州，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院藥劑科

【摘要】亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是一個(gè)多形態(tài)的酶，參與葉酸的代謝。到目前為止，MTHFR 677TT基因多態(tài)性已經(jīng)被報(bào)道與多種癌癥相關(guān)，但許多研究結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。該文就MTHFR基因多態(tài)性與乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、食管腺癌、肺癌相關(guān)性的研究進(jìn)展做一綜述，分析MTHFR基因多態(tài)性是否為癌癥的易感因素，為更進(jìn)一步的深入研究提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】亞甲基四氫葉酸還原酶； 基因多態(tài)性；癌癥

亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是一個(gè)多形態(tài)的酶，參與葉酸的代謝，不可逆地催化5，10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化為5-甲基四氫葉酸。5-甲基四氫葉酸是葉酸在血漿內(nèi)的主要存在形式，一方面為甲硫氨酸的合成提供甲基，直接參與DNA的甲基化。另一方面DNA合成所需要的胸腺嘧啶是由脫氧尿苷一磷酸轉(zhuǎn)化而成，這個(gè)過程也需要5，10-亞甲基四氫葉酸的參與。MTHFR基因位于1號(hào)染色體短臂上(1p36.3)，基因的cDNA全長(zhǎng)為2.2 kb，包含10個(gè)內(nèi)含子和11個(gè)外顯子[1]。MTHFR基因多態(tài)性具有臨床意義的兩個(gè)位點(diǎn)是C677T和A1298C，關(guān)于C677T多態(tài)性的研究比較多，該突變是第677位核苷酸胞嘧啶C變?yōu)樾叵汆奏后使得丙氨酸被纈氨酸替代，導(dǎo)致酶的穩(wěn)定性和活性下降。與677位野生型CC基因型相比，突變型677TT純合子基因型使得酶活性下降70%，677CT雜合子基因型使得酶活性下降35%，這導(dǎo)致了DNA低甲基化、基因組不穩(wěn)定以及原癌基因阻遏而增加癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。由葉酸介導(dǎo)的一碳單位代謝以甲基團(tuán)的轉(zhuǎn)移為特征，并通過誘導(dǎo)表觀遺傳改變和影響DNA的合成來影響腫瘤細(xì)胞的形成。葉酸的缺乏已經(jīng)證明與神經(jīng)管缺陷、心血管疾病和貧血相關(guān)，近年來有研究表明葉酸的缺乏與迅速增長(zhǎng)的癌癥發(fā)病率相關(guān)[2-4]。MTHFR 677TT基因多態(tài)性也已經(jīng)被報(bào)道與多種癌癥相關(guān)，但很多結(jié)果并不一致，存在爭(zhēng)議性。本文就MTHFR基因多態(tài)性與癌癥關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述，分析MTHFR基因多態(tài)性是否為癌癥的易感因素，幫助闡明癌癥發(fā)生及發(fā)展的分子遺傳學(xué)機(jī)制，以助于對(duì)癌癥患者進(jìn)行早期篩選及干預(yù)。

一、MTHFR基因多態(tài)性與乳腺癌相關(guān)性研究

乳腺癌是全球女性的一種常見疾病，在2012年所有癌癥患者中約有25%為女性乳腺癌患者，約1.67億人[5]。乳腺癌家族史是乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，另外月經(jīng)初潮早(小于12歲)、絕經(jīng)遲(大于55歲)、未婚、未育、晚育、未哺乳、患乳腺良性疾病未及時(shí)就診和有激素替代治療史是患乳腺癌的危險(xiǎn)因素。盡管很多女性暴露在這些危險(xiǎn)因素中，但僅少部分人發(fā)展成為乳腺癌，這表明遺傳因素在乳腺癌易感性方面起了非常重要的作用[6]。

He等[7]調(diào)查了中國(guó)人葉酸的攝入量和MTHFR基因多態(tài)性與乳腺癌的關(guān)系，其收集了342例乳腺癌患者治療前及416名健康志愿者的外周血樣，對(duì)其MTHFR C677T、A1298C 和MTR A2756G基因多態(tài)性進(jìn)行了分析，結(jié)果表明，與TT基因型相比，MTHFR 677CC基因型能顯著增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.70，95%CI=1.06～1.73)，同樣，與C等位基因攜帶者相比，T等位基因攜帶者有更高的患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.34，95%CI=1.06～1.70)。但是，He等沒有發(fā)現(xiàn)MTHFR A1298C 和MTR A2756G基因多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病率間存在相關(guān)性。由于種族差異，MTHFR C677T基因多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病率相關(guān)性的不同研究結(jié)果也存在一定的偏差，例如高長(zhǎng)明等[8]對(duì)中國(guó)乳腺癌患者的研究表明兩者之間不存在相關(guān)性，Akram等[9]對(duì)巴基斯坦乳腺癌患者的研究卻得出相反結(jié)論。因此，為了得到更準(zhǔn)確的結(jié)論，還需要進(jìn)行多中心、大樣本的研究。

二、MTHFR基因多態(tài)性與前列腺癌相關(guān)性研究

前列腺癌是常見的男性惡性腫瘤之一，雖然在亞洲人群中的發(fā)病率相對(duì)較低，但仍呈迅速增長(zhǎng)趨勢(shì)[10]。年齡、種族、家族史是前列腺癌的危險(xiǎn)因素[11]。前列腺癌的發(fā)病機(jī)制仍未明確，目前有研究表明，前列腺癌的形成涉及大量基因，而并非與某個(gè)單獨(dú)的基因有明確的相關(guān)性，但是基因組相關(guān)性研究已表明某些基因突變能增加前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。

Abedinzadeh等[14]通過搜索PubMed 和Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)的所有病例對(duì)照研究探討了MTHFR C677T基因多態(tài)性與前列腺癌的關(guān)系，該Meta分析共有22個(gè)獨(dú)立的研究，包括10 832例病例和11 993名對(duì)照，結(jié)果顯示，在5個(gè)遺傳模型組里，MTHFR C677T基因多態(tài)性與前列腺癌之間無明顯相關(guān)性，MTHFR C677T基因多態(tài)性不會(huì)增加前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這與Bai等[15]及Zhang等[16]的Meta分析結(jié)果一致。但是，有研究卻表明臺(tái)灣人MTHFR C677T和A1298C兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性以及吸煙習(xí)慣與前列腺癌易感性相關(guān)[17]。該研究包括436名健康人(對(duì)照組)和218例前列腺癌患者(病例組)，研究者對(duì)其DNA 進(jìn)行基因分型，結(jié)果顯示MTHFR C677T基因多態(tài)性與前列腺癌的發(fā)生存在顯著的相關(guān)性。研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，C等位基因與前列腺癌發(fā)病率之間具有顯著的相關(guān)性，T等位基因能顯著降低臺(tái)灣人前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。而且具有CT或TT基因型吸煙者比具有CC基因型吸煙者的前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低。鑒于MTHFR C677T基因多態(tài)性與前列腺癌相關(guān)性研究的爭(zhēng)議性，Guo等[18]進(jìn)行了新的Meta分析，分析截止至2015年1月，資料來源于Medline、中國(guó)知網(wǎng)、考克蘭圖書館的所有相關(guān)研究，共23個(gè)研究涉及13個(gè)國(guó)家，包括11 348例前列腺癌患者和12 676名健康對(duì)照者。全面分析沒有發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T 任何基因型與前列腺癌易感性具有相關(guān)性，但分層分析結(jié)果顯示在亞洲人群中MTHFR基因多態(tài)性對(duì)前列腺癌的發(fā)病具有保護(hù)作用。

三、MTHFR基因多態(tài)性與結(jié)腸癌相關(guān)性研究

張艷玲等(2008年)的研究顯示，MTHFR基因多態(tài)性可能與結(jié)腸癌相關(guān)，與突變型雜合子677CT型和野生型相比，具有677TT突變型純合子基因型的個(gè)體結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低了40%～50%。但此現(xiàn)象僅在體內(nèi)葉酸水平達(dá)標(biāo)的受試者中觀察到，對(duì)于那些體內(nèi)葉酸水平不足或者大量飲酒的個(gè)體來說，MTHFR 677TT基因型不會(huì)減少結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

有部分研究報(bào)道了MTHFR 基因多態(tài)性能減少結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，Kim等(2007年)探討了MTHFR 基因多態(tài)性和大量飲酒的韓國(guó)人結(jié)腸癌的相關(guān)性，結(jié)腸癌患者和對(duì)照組均選自韓國(guó)的同一家醫(yī)院，共243例患者和225名對(duì)照者，但其沒有發(fā)現(xiàn)CC或CT基因型會(huì)增加結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

四、MTHFR基因多態(tài)性與食管腺癌易感性研究

為了驗(yàn)證高加索人中MTHFR C677 基因多態(tài)性與食管腺癌的相關(guān)性，Keld等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，對(duì)48例患者和58例非癌癥患者進(jìn)行基因分型，并測(cè)定其血清葉酸、同型半胱氨酸、維生素B12的水平，記錄腫瘤分期、分化和存活率，結(jié)果表明，MTHFR基因多態(tài)性會(huì)增加癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。另已有研究證實(shí)(薛恒川等，2008年)食管鱗狀上皮細(xì)胞癌和賁門腺癌與中國(guó)人MTHFR基因多態(tài)性相關(guān)。

五、MTHFR基因多態(tài)性與肺癌相關(guān)性研究

蔡祖勛等[20]探討了河南地區(qū)漢族人MTHFR基因 677 位和1 298位單核苷酸多態(tài)性與肺癌發(fā)生的關(guān)系。結(jié)果顯示肺癌組與對(duì)照組CC、CT、TT基因亞型分布頻率分別為26.7%和34.2%，50.5%和55.4%，22.8%和10.4%，采用χ2檢驗(yàn)分析，2組TT基因型分布頻率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，攜帶TT基因型患肺癌的OR值為2.542，95%CI為1.453～4.444；而2組A1298C位點(diǎn)基因型分布無差異，提示河南漢族地區(qū)肺癌患者M(jìn)THFR基因C677T位點(diǎn)TT亞型與肺癌的發(fā)病明顯相關(guān)。金川等[21]研究了廣東地區(qū)肺癌患者和正常人群MTHFR基因C677T和A1298C分布情況，結(jié)果顯示MTHFR基因A1298C基因多態(tài)性分布在兩者間無明顯差異。孫良等[22]的Meta分析共入選8篇文獻(xiàn)，包括了1 857例中國(guó)肺癌患者和2 449名對(duì)照者，結(jié)果顯示MTHFR基因多態(tài)性與肺癌易感性不相關(guān)。

六、總結(jié)

綜上所述，MTHFR基因多態(tài)性與多種腫瘤的易感性的關(guān)系存在不確定性，相關(guān)研究之間仍存在爭(zhēng)議性，其中涉及的因素包括種族、地理環(huán)境、樣本量、研究對(duì)象入組與排除標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定的不同等。因此，我們需要選擇具體人群及擴(kuò)大樣本量來研究MTHFR基因多態(tài)性與腫瘤易感性的相關(guān)關(guān)系，為腫瘤的早期預(yù)防與患者個(gè)體化治療提供依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1]García-Closas R, García-Closas M, Kogevinas M, Malats N, Silverman D, Serra C, Tardón A, Carrato A, Castao-Vinyals G, Dosemeci M, Moore L, Rothman N, Sinha R.Food, nutrient and heterocyclic amine intake and the risk of bladder cancer. Eur J Cancer， 2007，43(11):1731-1740.

[2]Kwasniewska A, Tukendorf A, Semczuk M. Folate deficiency and cervical intraepithelial neoplasia. Eur J Gynaecol Oncol, 1997, 18(6):526-530.

[3]Eichholzer M, Liithy J, Moser U, Fowler B. Folate and the risk of colorectal, breast and cervix cancer: the epidemiological evidence. Swiss Med Wkly, 2001, 131(37-38):539-549.

[4]Marchal C, Redondo M, Reyes-Engel A, Perea-Milla E, Gaitan MJ, Machuca J, Diaz F, Caballero J, Carnero J. Association between polymorphisms of folate-metabolizing enzymes and risk of prostate cancer. Eur J Surg Oncol， 2008，34(7):805-810.

[5]World Health Organization. GLOBOCAN2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. http://globocan.iarc.fr/Default.aspx

[6]Szakács G, Paterson JK, Ludwig JA, Booth-Genthe C, Gottesman MM. Targeting multidrug resistance in cancer. Nat Rev Drug Discov, 2006,5(3):219-234.

[7]He JM, Pu YD, Wu YJ, Qin R, Zhang QJ, Sun YS, Zheng WW, Chen LP. Association between dietary intake of folate and MTHFR and MTR genotype with risk of breast cancer. Genet Mol Res，2014，13(4):8925-8931.

[8]高長(zhǎng)明,Takezaki Toshiro,吳建中,丁建華,劉燕婷,李蘇平,蘇平,胡旭,徐天亮,Hamajima Nobuyuki,Tajima Kazuo.亞甲基四氫葉酸還原酶基因型、飲食習(xí)慣與胃癌的易感性. 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志, 2009, 43(7):576-581.

[9]Akram M, Malik FA, Kayani MA. Mutational analysis of the MTHFR gene in breast cancer patients of Pakistani population. Asian Pac J Cancer Prev， 2012,13(4):1599-1603.

[10]Li D, Tian T, Guo C. No association of the MTHFR gene A1298C polymorphism with the risk of prostate cancer: a meta-analysis. Exp Ther Med, 2012, 3(3):493-498.

[11]Albright F, Stephenson RA, Agarwal N, Teerlink CC, Lowrance WT, Farnham JM, Albright LA. Prostate cancer risk prediction based on complete prostate cancer family history. Prostate， 2015,75(4):390-398.

[12]Nelson WG, De Marzo AM, Isaacs WB. Prostate cancer. New Engl J Med, 2003, 349(4):366-381.

[13]Lee WH, Isaacs WB, Bova GS, Nelson WG. CG island methylation changes near the GSTP1 gene in prostatic carcinoma cells detected using the polymerase chain reaction: a new prostate cancer biomarker. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev， 1997，6(6):443-450.

[14]Abedinzadeh M, Zare-Shehneh M, Neamatzadeh H, Abedinzadeh M, Karami H. Association between MTHFR C677T Polymorphism and Risk of Prostate Cancer: Evidence from 22 Studies with 10,832 Cases and 11,993 Controls. Asian Pac J Cancer Prev， 2015，16(11):4525-4530.

[15]Bai JL, Zheng MH, Xia X, Ter-Minassian M, Chen YP, Chen F. MTHFR C677T polymorphism contributes to prostate cancer risk among Caucasians: a meta-analysis of 3511 cases and 2762 controls.Eur J Cancer, 2009, 45(8):1443-1449.

[16]Zhang WB, Zhang JH, Pan ZQ, Yang QS, Liu B. The MTHFR C677T polymorphism and prostate cancer risk: new findings from a meta-analysis of 7306 cases and 8062 controls. Asian Pac J Cancer P, 2012, 13(6):2597-2604.

[17]Wu HC, Chang CH, Tsai RY, Lin CH, Wang RF, Tsai CW, Chen KB, Yao CH, Chiu CF, Bau DT, Lin CC. Significant association of methylenetetrahydrofolate reductase single nucleotide polymorphisms with prostate cancer susceptibility in Taiwan. Anticancer Res， 2010，30(9):3573-3577.

[18]Guo SQ, Jiang XK, Chen XB, Chen L, Li XJ, Jia YJ. The protective effect of methylenetetrahydrofolate rcductase C677T polymorphism against prostate cancer risk: evidence from 23 case-control studies. Gene, 2015,565(1):90-95.

[19]Keld R, Thian M, Hau C, Sajid J, Kumar N, Ang Y. Polymorphisms of MTHFR and susceptibility to oesophageal adenocarcinoma in a Caucasian United Kingdom population. World J Gastroenterol. 2014，20(34):12212-12216.

[20]蔡祖勛，黃飛飛，張險(xiǎn)萍，楊艷麗，王濤，李前程，丁雪冰，廖世秀.河南漢族人群MTHFR基因多態(tài)性與肺癌的關(guān)系.中華實(shí)用診斷與治療雜志, 2014, 28(9): 866-868.

[21]金川，張永暉，彭美芳，李衛(wèi)東，馬磊，陳文晟. MTHFR基因C677T和A1298C多態(tài)性與肺癌的關(guān)系. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2007, 12(9): 671-675.

[22]孫良，孫業(yè)桓，萬俊峰，杜杰，朱理業(yè)，宋秀萍，韓騰偉，吳振強(qiáng)，王鐵柱. 亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性與中國(guó)人群肺癌易感性的Meta分析. 全國(guó)腫瘤流行病學(xué)和腫瘤病因?qū)W學(xué)術(shù)會(huì)議，2011:39.

(本文編輯：洪悅民)

Research progress on methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and cancer

ZouXiaojuan,DingZhuoling,ZhangBiao,YangYuanrong.

DepartmentofPharmacy,JingzhouHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Jingzhou434000,China

【Abstract】Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) is a polymorphous enzyme, which is involved in the metabolism of folate acid. Up to date, it has been reported that MTHFR polymorphism is correlated with multiple carcinomas. However, relevant research findings remain debatable. This article aims to summarize the research progress on the association between MTHFR polymorphism and varying cancers including breast cancer, prostate cancer, rectal cancer, esophageal cancer and lung cancer. We try to analyze whether MTHFR polymorphism is a susceptibility factor for the incidence of cancer and provide consolidate evidence for subsequent investigation.

【Key words】Methylenetetrahydrofolate reductase; Polymorphism; Cancer

(收稿日期：2015-11-11)

Corresponding author,Yang Yuanrong, E-mail:jzyyyjk@sina.com

通訊作者，楊遠(yuǎn)榮， E-mail: jzyyyjk@sina.com

DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.02.003