鄒小娟　丁卓伶　張標　楊遠榮

434000 荊州，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬荊州醫(yī)院藥劑科

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·綜述·

亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性與癌癥研究進展

鄒小娟丁卓伶張標楊遠榮

434000 荊州，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬荊州醫(yī)院藥劑科

【摘要】亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是一個多形態(tài)的酶，參與葉酸的代謝。到目前為止，MTHFR 677TT基因多態(tài)性已經(jīng)被報道與多種癌癥相關(guān)，但許多研究結(jié)果仍存在爭議。該文就MTHFR基因多態(tài)性與乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、食管腺癌、肺癌相關(guān)性的研究進展做一綜述，分析MTHFR基因多態(tài)性是否為癌癥的易感因素，為更進一步的深入研究提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】亞甲基四氫葉酸還原酶； 基因多態(tài)性；癌癥

亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是一個多形態(tài)的酶，參與葉酸的代謝，不可逆地催化5，10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化為5-甲基四氫葉酸。5-甲基四氫葉酸是葉酸在血漿內(nèi)的主要存在形式，一方面為甲硫氨酸的合成提供甲基，直接參與DNA的甲基化。另一方面DNA合成所需要的胸腺嘧啶是由脫氧尿苷一磷酸轉(zhuǎn)化而成，這個過程也需要5，10-亞甲基四氫葉酸的參與。MTHFR基因位于1號染色體短臂上(1p36.3)，基因的cDNA全長為2.2 kb，包含10個內(nèi)含子和11個外顯子[1]。MTHFR基因多態(tài)性具有臨床意義的兩個位點是C677T和A1298C，關(guān)于C677T多態(tài)性的研究比較多，該突變是第677位核苷酸胞嘧啶C變?yōu)樾叵汆奏后使得丙氨酸被纈氨酸替代，導致酶的穩(wěn)定性和活性下降。與677位野生型CC基因型相比，突變型677TT純合子基因型使得酶活性下降70%，677CT雜合子基因型使得酶活性下降35%，這導致了DNA低甲基化、基因組不穩(wěn)定以及原癌基因阻遏而增加癌癥的發(fā)病風險。由葉酸介導的一碳單位代謝以甲基團的轉(zhuǎn)移為特征，并通過誘導表觀遺傳改變和影響DNA的合成來影響腫瘤細胞的形成。葉酸的缺乏已經(jīng)證明與神經(jīng)管缺陷、心血管疾病和貧血相關(guān)，近年來有研究表明葉酸的缺乏與迅速增長的癌癥發(fā)病率相關(guān)[2-4]。MTHFR 677TT基因多態(tài)性也已經(jīng)被報道與多種癌癥相關(guān)，但很多結(jié)果并不一致，存在爭議性。本文就MTHFR基因多態(tài)性與癌癥關(guān)系的研究進展做一綜述，分析MTHFR基因多態(tài)性是否為癌癥的易感因素，幫助闡明癌癥發(fā)生及發(fā)展的分子遺傳學機制，以助于對癌癥患者進行早期篩選及干預。

一、MTHFR基因多態(tài)性與乳腺癌相關(guān)性研究

乳腺癌是全球女性的一種常見疾病，在2012年所有癌癥患者中約有25%為女性乳腺癌患者，約1.67億人[5]。乳腺癌家族史是乳腺癌發(fā)生的危險因素，另外月經(jīng)初潮早(小于12歲)、絕經(jīng)遲(大于55歲)、未婚、未育、晚育、未哺乳、患乳腺良性疾病未及時就診和有激素替代治療史是患乳腺癌的危險因素。盡管很多女性暴露在這些危險因素中，但僅少部分人發(fā)展成為乳腺癌，這表明遺傳因素在乳腺癌易感性方面起了非常重要的作用[6]。

He等[7]調(diào)查了中國人葉酸的攝入量和MTHFR基因多態(tài)性與乳腺癌的關(guān)系，其收集了342例乳腺癌患者治療前及416名健康志愿者的外周血樣，對其MTHFR C677T、A1298C 和MTR A2756G基因多態(tài)性進行了分析，結(jié)果表明，與TT基因型相比，MTHFR 677CC基因型能顯著增加乳腺癌的發(fā)病風險(OR=1.70，95%CI=1.06～1.73)，同樣，與C等位基因攜帶者相比，T等位基因攜帶者有更高的患乳腺癌的風險(OR=1.34，95%CI=1.06～1.70)。但是，He等沒有發(fā)現(xiàn)MTHFR A1298C 和MTR A2756G基因多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病率間存在相關(guān)性。由于種族差異，MTHFR C677T基因多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病率相關(guān)性的不同研究結(jié)果也存在一定的偏差，例如高長明等[8]對中國乳腺癌患者的研究表明兩者之間不存在相關(guān)性，Akram等[9]對巴基斯坦乳腺癌患者的研究卻得出相反結(jié)論。因此，為了得到更準確的結(jié)論，還需要進行多中心、大樣本的研究。

二、MTHFR基因多態(tài)性與前列腺癌相關(guān)性研究

前列腺癌是常見的男性惡性腫瘤之一，雖然在亞洲人群中的發(fā)病率相對較低，但仍呈迅速增長趨勢[10]。年齡、種族、家族史是前列腺癌的危險因素[11]。前列腺癌的發(fā)病機制仍未明確，目前有研究表明，前列腺癌的形成涉及大量基因，而并非與某個單獨的基因有明確的相關(guān)性，但是基因組相關(guān)性研究已表明某些基因突變能增加前列腺癌的發(fā)病風險[12-13]。

Abedinzadeh等[14]通過搜索PubMed 和Web of Science數(shù)據(jù)庫的所有病例對照研究探討了MTHFR C677T基因多態(tài)性與前列腺癌的關(guān)系，該Meta分析共有22個獨立的研究，包括10 832例病例和11 993名對照，結(jié)果顯示，在5個遺傳模型組里，MTHFR C677T基因多態(tài)性與前列腺癌之間無明顯相關(guān)性，MTHFR C677T基因多態(tài)性不會增加前列腺癌發(fā)病風險，這與Bai等[15]及Zhang等[16]的Meta分析結(jié)果一致。但是，有研究卻表明臺灣人MTHFR C677T和A1298C兩個單核苷酸多態(tài)性以及吸煙習慣與前列腺癌易感性相關(guān)[17]。該研究包括436名健康人(對照組)和218例前列腺癌患者(病例組)，研究者對其DNA 進行基因分型，結(jié)果顯示MTHFR C677T基因多態(tài)性與前列腺癌的發(fā)生存在顯著的相關(guān)性。研究者進一步發(fā)現(xiàn)，C等位基因與前列腺癌發(fā)病率之間具有顯著的相關(guān)性，T等位基因能顯著降低臺灣人前列腺癌的發(fā)病風險。而且具有CT或TT基因型吸煙者比具有CC基因型吸煙者的前列腺癌發(fā)病風險低。鑒于MTHFR C677T基因多態(tài)性與前列腺癌相關(guān)性研究的爭議性，Guo等[18]進行了新的Meta分析，分析截止至2015年1月，資料來源于Medline、中國知網(wǎng)、考克蘭圖書館的所有相關(guān)研究，共23個研究涉及13個國家，包括11 348例前列腺癌患者和12 676名健康對照者。全面分析沒有發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T 任何基因型與前列腺癌易感性具有相關(guān)性，但分層分析結(jié)果顯示在亞洲人群中MTHFR基因多態(tài)性對前列腺癌的發(fā)病具有保護作用。

三、MTHFR基因多態(tài)性與結(jié)腸癌相關(guān)性研究

張艷玲等(2008年)的研究顯示，MTHFR基因多態(tài)性可能與結(jié)腸癌相關(guān)，與突變型雜合子677CT型和野生型相比，具有677TT突變型純合子基因型的個體結(jié)腸癌的發(fā)病風險降低了40%～50%。但此現(xiàn)象僅在體內(nèi)葉酸水平達標的受試者中觀察到，對于那些體內(nèi)葉酸水平不足或者大量飲酒的個體來說，MTHFR 677TT基因型不會減少結(jié)腸癌的發(fā)病風險。

有部分研究報道了MTHFR 基因多態(tài)性能減少結(jié)腸癌的發(fā)病風險，Kim等(2007年)探討了MTHFR 基因多態(tài)性和大量飲酒的韓國人結(jié)腸癌的相關(guān)性，結(jié)腸癌患者和對照組均選自韓國的同一家醫(yī)院，共243例患者和225名對照者，但其沒有發(fā)現(xiàn)CC或CT基因型會增加結(jié)腸癌的發(fā)病風險。

四、MTHFR基因多態(tài)性與食管腺癌易感性研究

為了驗證高加索人中MTHFR C677 基因多態(tài)性與食管腺癌的相關(guān)性，Keld等[19]進行了一項病例對照研究，對48例患者和58例非癌癥患者進行基因分型，并測定其血清葉酸、同型半胱氨酸、維生素B12的水平，記錄腫瘤分期、分化和存活率，結(jié)果表明，MTHFR基因多態(tài)性會增加癌癥發(fā)病風險。另已有研究證實(薛恒川等，2008年)食管鱗狀上皮細胞癌和賁門腺癌與中國人MTHFR基因多態(tài)性相關(guān)。

五、MTHFR基因多態(tài)性與肺癌相關(guān)性研究

蔡祖勛等[20]探討了河南地區(qū)漢族人MTHFR基因 677 位和1 298位單核苷酸多態(tài)性與肺癌發(fā)生的關(guān)系。結(jié)果顯示肺癌組與對照組CC、CT、TT基因亞型分布頻率分別為26.7%和34.2%，50.5%和55.4%，22.8%和10.4%，采用χ2檢驗分析，2組TT基因型分布頻率比較差異有統(tǒng)計學意義，攜帶TT基因型患肺癌的OR值為2.542，95%CI為1.453～4.444；而2組A1298C位點基因型分布無差異，提示河南漢族地區(qū)肺癌患者MTHFR基因C677T位點TT亞型與肺癌的發(fā)病明顯相關(guān)。金川等[21]研究了廣東地區(qū)肺癌患者和正常人群MTHFR基因C677T和A1298C分布情況，結(jié)果顯示MTHFR基因A1298C基因多態(tài)性分布在兩者間無明顯差異。孫良等[22]的Meta分析共入選8篇文獻，包括了1 857例中國肺癌患者和2 449名對照者，結(jié)果顯示MTHFR基因多態(tài)性與肺癌易感性不相關(guān)。

六、總結(jié)

綜上所述，MTHFR基因多態(tài)性與多種腫瘤的易感性的關(guān)系存在不確定性，相關(guān)研究之間仍存在爭議性，其中涉及的因素包括種族、地理環(huán)境、樣本量、研究對象入組與排除標準設定的不同等。因此，我們需要選擇具體人群及擴大樣本量來研究MTHFR基因多態(tài)性與腫瘤易感性的相關(guān)關(guān)系，為腫瘤的早期預防與患者個體化治療提供依據(jù)。

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(本文編輯：洪悅民)

Research progress on methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and cancer

ZouXiaojuan,DingZhuoling,ZhangBiao,YangYuanrong.

DepartmentofPharmacy,JingzhouHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Jingzhou434000,China

【Abstract】Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) is a polymorphous enzyme, which is involved in the metabolism of folate acid. Up to date, it has been reported that MTHFR polymorphism is correlated with multiple carcinomas. However, relevant research findings remain debatable. This article aims to summarize the research progress on the association between MTHFR polymorphism and varying cancers including breast cancer, prostate cancer, rectal cancer, esophageal cancer and lung cancer. We try to analyze whether MTHFR polymorphism is a susceptibility factor for the incidence of cancer and provide consolidate evidence for subsequent investigation.

【Key words】Methylenetetrahydrofolate reductase; Polymorphism; Cancer

(收稿日期：2015-11-11)

Corresponding author,Yang Yuanrong, E-mail:jzyyyjk@sina.com

通訊作者，楊遠榮， E-mail: jzyyyjk@sina.com

DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.02.003