丁德智 侯現(xiàn)增 劉廣存

·綜述·

復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的研究進展

丁德智 侯現(xiàn)增 劉廣存

膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)是成人最常見且惡性程度最高的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，即使采用手術、放射治療和化學治療等綜合治療，GBM患者仍極容易復發(fā)且很快死于腫瘤。近年來,復發(fā)性GBM的生物學基礎知識才漸漸浮現(xiàn)出來。該文回顧了目前對復發(fā)性GBM的研究成果，并且提出能否通過治療來改變腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性、分子特性和GBM的生長方式，在某種程度上來幫助我們制定治療策略。通過描述和預測復發(fā)性GBM在治療過程中所引起的變化有助于將GBM控制在慢性疾病的狀態(tài)。

復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤；分子生物學；個體化治療

大多數(shù)新診斷的GBM患者的治療標準包括手術切除腫瘤和術后放化療。然而，幾乎所有的腫瘤患者最終都將復發(fā)，并且對于復發(fā)腫瘤的治療效果不如原發(fā)腫瘤敏感，且多數(shù)情況下復發(fā)腫瘤已經(jīng)侵襲了腦功能區(qū)，失去了二次手術切除的機會[1-2]。目前，復發(fā)性GBM沒有明確的治療標準，多數(shù)患者在初次診斷后的12～15個月里死于腫瘤[2]。目前對于GBM的研究主要集中在原發(fā)性GBM，而對于復發(fā)性GBM的生物學方面的了解較少，我們可以在某種程度上斷定復發(fā)性GBM的分子生物學知識將有助于我們完善其治療方案。在此，我們將回顧復發(fā)性GBM的現(xiàn)有研究成果，并且提出問題，能否通過治療來改變腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性、分子特性、免疫原性和GBM的生長模式，并將此應用于治療方案的制定上。

一、GBM的復發(fā)類型

GBM的復發(fā)多數(shù)是局部的，即約2/3的腫瘤復發(fā)位于原發(fā)腫瘤邊緣2 cm內(nèi)[3]。1/3的復發(fā)性GBM遠離原發(fā)腫瘤，即位于不同的腦葉、對側(cè)大腦半球，甚至位于幕下。直到現(xiàn)在，原發(fā)腫瘤和遠處復發(fā)腫瘤的基因關系在很大程度上仍然是未知的。一些研究推測，首次手術后的5～10年的遠離原發(fā)腫瘤的遠處復發(fā)，實際上是新的原發(fā)腫瘤，這些腫瘤獨立生長且可能是由于輔助放射、化學治療而產(chǎn)生的。然而，另一些研究發(fā)現(xiàn)遠處復發(fā)腫瘤和原發(fā)腫瘤之間充分的基因相似性，認為遠處復發(fā)腫瘤是原發(fā)腫瘤在遠處的復發(fā)，而不是獨立的原發(fā)GBM[4]。

在最近的一項大型研究中，研究者發(fā)現(xiàn)原發(fā)和復發(fā)腫瘤之間存在較高的突變基因保留率，而年齡、性別、基因表達亞型、放射治療、化學治療、異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)/O-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)狀態(tài)、腫瘤位置和驅(qū)動突變的類型等方面無統(tǒng)計學相關性，唯一例外的是，低突變基因保留率和遠處復發(fā)腫瘤之間具有相關性[5]。事實上，遠處復發(fā)腫瘤與原發(fā)腫瘤的相同的突變基因平均只有25%，而原位復發(fā)腫瘤與原發(fā)腫瘤達到了70%?；谶@些研究結(jié)果，研究者推斷遠處復發(fā)確實起源于原發(fā)腫瘤，但是源于疾病早期彌漫性侵犯腦組織的腫瘤細胞。毫無疑問，這項研究對于遠處復發(fā)患者的靶向治療具有臨床意義，尤其是對于那些不能進行二次全切手術的患者。

二、腫瘤干細胞(GSC)

GSC作為GBM腫瘤中的一小部分亞細胞群，具有高度增殖、自我更新、分化的能力，并且增加了對放射、化學治療的抵抗性和高成瘤潛能，因此被看作是腫瘤易復發(fā)的主要原因[6-7]。關于GSC如何導致腫瘤的治療抵抗及復發(fā)，主要包括兩個理論。一是與正常干細胞類似，GSC增強了放射治療的抵抗性，例如通過DNA損傷修復酶的過表達以及活化DNA損傷檢測點，使腫瘤細胞能夠在低氧狀態(tài)下生長，從而抵抗放射治療。二是GSC增加了與耐藥性相關的膜蛋白的表達，造成腫瘤對于化學治療藥物的高度抗藥性[8]。然而，最近的研究發(fā)現(xiàn)GSC在GBM復發(fā)中有另一個作用，即GBM進行不對稱細胞分裂，使腫瘤細胞快速繁殖生長，包括治療敏感的腫瘤細胞以及GSC這類耐藥腫瘤細胞[9-12]。通過旁分泌和細胞接觸，相鄰的腫瘤細胞似乎可以使GSC處于休眠狀態(tài)，這與增加耐藥性相關(因為化學治療藥物主要是針對增殖細胞)[12]。靜止細胞具有保留其自我更新的潛力，并且與周圍(抑制)細胞隔開后可以重新獲得增殖能力，因此，靜止GSC可能有治療后再生腫瘤以及致使鄰近增殖細胞死亡的能力，從而導致GBM復發(fā)?；谶@一點，復發(fā)性GBM細胞中GSC應該是豐富的。 CD133是復發(fā)性GBM中GSC的最常用的標記物之一[13]。一些報道將較差的患者生存率與原發(fā)性GBM組織中CD133的表達增加相聯(lián)系，并發(fā)現(xiàn)在復發(fā)性GBM組織中CD133陽性細胞富集[14-16]。大多數(shù)的報道僅僅假設了GSC在腫瘤復發(fā)中的作用，但是對于復發(fā)性GBM的GSC研究的實際數(shù)據(jù)仍然是稀缺且必要的。

三、GBM的個體化治療

1.手術切除

目前一些研究證據(jù)表明，原位腫瘤手術切除方式可以影響復發(fā)的模式和時間。例如，De Bonis等[3]的研究發(fā)現(xiàn)切除范圍對腫瘤復發(fā)位置的影響。接受“擴大切除”的患者(切緣距離原位腫瘤邊緣1～2 cm)與接受“邊界切除”的患者(切緣在腫瘤邊緣)相比，他們存活率更高，且復發(fā)類型多為遠處復發(fā)。

2.替莫唑胺化學治療

替莫唑胺是原發(fā)性GBM的一線治療藥物，所以了解其對GBM的基因型的影響對于復發(fā)性GBM的治療至關重要。Johnson等[17]報道應用替莫唑胺治療低級別膠質(zhì)瘤會誘導一部分腫瘤產(chǎn)生超突變表型，這些腫瘤復發(fā)為GBM，且與原發(fā)性腫瘤相比具有高于10倍的突變率，這些基因突變與替莫唑胺相關，且導致腫瘤進一步獲得耐藥性。Andor等[18]也發(fā)現(xiàn)接受放射治療和替莫唑胺治療的GBM患者與沒有接受放射、化學治療的患者相比表現(xiàn)出一種趨勢，即在復發(fā)時有更高的基因突變率。

另一方面，Kim等[5]在21例GBM患者中發(fā)現(xiàn)1例復發(fā)樣本為超突變表型，這些突變涉及了錯配修復基因PMS1 和 MSH5。有趣的是此例樣本還攜帶了IDH1突變，相比之下，另外20例IDH1野生型腫瘤的突變總數(shù)無顯著增加，他們認為研究樣本中IDH1基因突變可能是超突變的誘因。IDH1被公認為誘導膠質(zhì)瘤的超甲基化表型，也可能沉默MGMT從而提高替莫唑胺對腫瘤的治療效果[19]。Kim等[5]研究的GBM患者平均接受5.1個周期的帶有替莫唑胺的聯(lián)合放射、化學治療，而Johnson等[17]發(fā)現(xiàn)低級別膠質(zhì)瘤患者接受明顯較高劑量的替莫唑胺治療(11.7個周期)。這就引出了一個問題，即是否長期應用替莫唑胺能夠?qū)е鲁蛔?，是否替莫唑胺治療后IDH1突變誘發(fā)超突變，又或是兩者在超突變樣本中共同發(fā)揮作用，這些問題有待更深入的研究，且對于復發(fā)性GBM的治療具有重大意義。

3.放射治療

Brandes等[20]評價了95個診斷為原發(fā)性GBM患者的MGMT甲基化狀態(tài)，且這些患者接受了放射、化學治療，并進行了MRI隨訪。有趣的是，MGMT非甲基化狀態(tài)的GBM患者的腫瘤復發(fā)位于放射治療范圍內(nèi)或其邊緣(占85%)，而MGMT甲基化患者的腫瘤復發(fā)位于放射治療范圍外(占57.9%)。似乎證明了腫瘤細胞復發(fā)位置的某種治療相關性。放射外科通常不作為一線放射治療手段，但在復發(fā)時可以采用[21]。再次放射治療的選擇主要與前次治療的劑量、靶體積、腫瘤的部位和體積以及與本次的時間間隔有關，其中以腫瘤體積較小、自診斷至復發(fā)的時間較短和患者年齡較小者立體定向放射外科(SRS)治療的效果較好[22]。Park等[23]報道了11例復發(fā)GBM，既往均進行了術后外照射+替莫唑胺，應用SRS進行再放射治療，劑量16Gy(13～18Gy)。SRS治療后有7例出現(xiàn)病情進展，進展時間為13.7個月(4.6～28.3個月)，無進展生存期(PFS)為15個月，半年、1年PFS為73%、55%，SRS后中位總生存期為18個月，1年生存率73%，僅1例出現(xiàn)較重的放射反應，與既往未用貝伐單抗的44例患者對比，本組PFS和總生存期顯著延長，放射治療反應明顯減輕。SRS治療聯(lián)合替莫唑胺、貝伐單抗等藥物，治療復發(fā)性GBM有較好療效，然而對于有關細節(jié), 如放射治療的聯(lián)合治療方式、劑量分割模式及藥物應用的適應證等需要進行更加深入的研究。

4.貝伐單抗

應用抗血管生成藥物貝伐單抗治療復發(fā)性病灶也與一些分子變化相關，這些分子變化與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路聯(lián)系[24-25]。近幾年，隨著人們對GBM形成的分子機制研究的不斷深入，在許多臨床研究中應用貝伐單抗作為潛在的放射治療增敏劑。有研究模型證明腫瘤血管通過上調(diào)VEGF的表達而降低放射治療的敏感性，貝伐單抗通過高度選擇性地作用于VEGF來阻斷腫瘤生長的同時增加放射治療敏感性[26]。另一方面，貝伐單抗能夠提高正常血管功能并降低腫瘤間液壓力，從而提高腫瘤對于化學治療的敏感性。最近一項研究結(jié)果也證實，復發(fā)GBM患者應用貝伐單抗聯(lián)合放射治療的療效較好。應用貝伐單抗聯(lián)合SRS治療20例復發(fā)性GBM患者，患者的6個月無進展生存率達65%，PFS達7.3個月，總體生存期達12.5個月；而且其副作用與貝伐單抗聯(lián)合化學治療的副作用相當[27]。應用貝伐單抗治療的復發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤的患者在影像學上往往表現(xiàn)出對比增強及水腫程度的顯著降低，但是卻沒有相應的臨床緩解表現(xiàn)，這種現(xiàn)象被稱之為假性有效反應，這是由于抗血管生成藥物貝伐單抗使具備高滲透性的腫瘤血管正常化，從而修復了其血腦屏障[28]。Kothari等[29]報道對于應用抗血管生成藥物治療后，限制性光譜成像對于患者的影像學表現(xiàn)上的腫瘤反應的解讀有著顯著的優(yōu)勢，從而抵抗假性有效反應。

5. 免疫治療

GBM具有獨特的免疫逃避機制，包括減少其微環(huán)境中免疫應答細胞CD8+T細胞水平，增加免疫抑制T 細胞水平，低表達甚至不表達大腦中協(xié)同刺激分子而表達協(xié)同抑制分子如B7-H1，形成抑制免疫應答的膠質(zhì)瘤干細胞以持續(xù)破壞宿主的抗腫瘤免疫應答等[30-31]。免疫治療的主要原則是通過適當增強免疫效應功能，促使宿主的免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細胞。目前主要腫瘤免疫治療策略包括細胞因子治療、被動免疫治療以及主動免疫治療。很多研究已嘗試將上述3種治療用于復發(fā)性GBM中。細胞因子療法利用增殖的介質(zhì)和免疫激活來誘導抗腫瘤免疫反應。目前已被研究的細胞因子有IL-2、IL-15、IL-21、IL-7 和IL-12 等[12]。IL-7、IL-12 在一項臨床前膠質(zhì)瘤模型研究中顯示出能增加局部炎癥反應、免疫反應、腫瘤排斥等效能[32]。然而，由于細胞因子治療的免疫效應無特異性，常會導致廣泛的毒性反應，并且在腫瘤微環(huán)境中存在著多種免疫逃避機制，比如免疫檢查點的相互作用，持續(xù)抑制免疫活性而影響到細胞因子在GBM治療上的成功應用。

被動免疫療法是利用免疫檢查點的靶向抑制或腫瘤抗原產(chǎn)生抗體而殺滅腫瘤。由于腫瘤能通過在局部建立免疫抑制的微環(huán)境而出現(xiàn)免疫逃逸，影響了應用腫瘤相關抗體的治療效果。因此對于免疫通路也就是免疫檢查點的靶向抑制劑的研究至關重要，并以此克服免疫耐受。CTLA-4是一種白細胞分化抗原，能通過與效應T 細胞上的CD28相互競爭位于抗原呈遞細胞(APC)表面的B7家族免疫分子受體，來抑制效應T細胞的反應，增加免疫抑制T 細胞活性。依匹單抗是一個針對CTLA-4的人源單克隆抗體，依匹單抗可以同貝伐單抗、亞硝基脲等聯(lián)合應用于復發(fā)GBM，且安全性高，同貝伐單抗聯(lián)用可以減少激素用量。腫瘤主動免疫療法具有獨特的優(yōu)勢，疫苗刺激免疫細胞能靶向殺滅每個細胞周期的細胞，且對腫瘤有高度特異性，能克服化學治療過程中的原發(fā)性或者獲得性的藥物耐受。最近，一項Ⅱ期多中心研究評估了一種靶向?qū)贡砥どL因子受體Ⅲ型突變體(EGFRvⅢ)免疫區(qū)的肽類疫苗的療效，EGFRvⅢ普遍存在于GBM中[33]。新診斷的具有EGFRvⅢ表達的GBM患者被納入這項疫苗研究，在11個復發(fā)性GBM中，82%在復發(fā)時丟失了EGFRvⅢ免疫區(qū)，這個結(jié)果表明GBM患者在一段PFS后出現(xiàn)了免疫逃逸。另外一項隨機、雙盲Ⅱ期臨床研究正在進行，旨在闡明EGFRvⅢ疫苗聯(lián)合貝伐單抗對EGFRvⅢ過表達的復發(fā)GBM患者PFS的影響。如果研究得到陽性的臨床結(jié)果，EGFRvⅢ疫苗將對于復發(fā)性GBM的治療具有重大意義。

6.分子標志物

GBM的分子生物學標志能更好地指導針對不同患者的個體化治療，從而提高GBM的診斷水平并改善患者預后。GBM的分子標志物包括IDH突變、MGMT啟動子甲基化、染色體lp/19q缺失、EGFR擴增和EGFRvⅢ重排、PTEN基因突變、TP53基因突變、BRAF融合和點突變、Ki-67、iR-181d。IDH突變型的患者預后較好。MGMT啟動子甲基化提示GBM患者預后較好，對于年齡>70歲的老年患者，如果有MGMT啟動子甲基化，放射治療聯(lián)合輔助化學治療或單純化學治療可以延長生存期，改善生活質(zhì)量；無MGMT啟動子甲基化的老年患者不建議輔助化學治療。對于有l(wèi)p/19q聯(lián)合缺失的少突或間變性少突膠質(zhì)細胞瘤患者，推薦化學治療或聯(lián)合放射、化學治療。有EGFR擴增的大于60歲的GBM患者預后差。miRNA-181d對于GBM是一個預測預后的可靠指標。臨床檢測miRNA-181d的表達水平能提示GBM患者對替莫唑胺化學治療的敏感性。

四、復發(fā)性GBM的腫瘤微環(huán)境變化

復發(fā)性GBM的治療與腫瘤微環(huán)境的變化相關，例如受骨髓細胞影響的血管生成因子的分泌亦或是氧含量的降低[34-35]。低氧環(huán)境被認為會產(chǎn)生替代血管生長因子例如成纖維細胞生長因子2，血小板源生長因子α和其他生長因子，這些生長因子替代了VEGF在腫瘤細胞和內(nèi)皮細胞之間所起的作用。成纖維細胞生長因子2可直接刺激血管生成，類似于成纖維細胞生長因子2，VEGF受體2(VEGFR2)導致了腫瘤對貝伐單抗的耐藥性[35]。VEGFR2似乎通過VEGF以自分泌的方式被激活，并與促進細胞增殖、腫瘤生長及血管樣結(jié)構的形成有關，進而使腫瘤獨立于正常血管內(nèi)皮源性血管系統(tǒng)[36]。

五、結(jié)論和展望

過去GBM被看做是具有剛性遺傳特性的均質(zhì)且靜態(tài)的腫瘤，而現(xiàn)在我們漸漸對這種腫瘤有了一個更全面的認識。通過回顧近期有關復發(fā)性GBM的開創(chuàng)性研究，拓寬了我們對于GBM發(fā)生和進展的理解，但是一些相關問題也有待進一步的研究，且有可能影響治療決策的制定。復發(fā)性GBM的研究進一步表明了GBM是持續(xù)進化改變的。沿著這一思路，對于復發(fā)性GBM患者可能需要采取一種新的治療方案。因此，預測腫瘤變化并使GBM維持在一個慢性疾病的狀態(tài)也許是治療復發(fā)性GBM的目標。治療復發(fā)性GBM在神經(jīng)腫瘤學中最具挑戰(zhàn)性，因此治療策略的設計必須考慮到原發(fā)性及復發(fā)性GBM的分子生物學知識。

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(本文編輯：楊江瑜)

Research progress on recurrent glioblastoma

DingDezhi,HouXianzeng,LiuGuangcun.

TaishanMedicalUniversity,Taian271000,China

,LiuGuangcun，E-mail: 13791126712@139.com

Glioblastoma (GBM) is the most common malignant primary intracranial tumor in adults. GBM is likely to recur and leads to death even after combined treatment of surgery, radiotherapy and chemotherapy. In recent years, fundamental biological knowledge of recurrent GBM has been gradually understood. Here, current research progress on recurrent GBM was summarized to investigate whether intra-tumor heterogeneity, molecular traits and growth pattern of GBM can be changed by clinical interventions, which provides certain evidence for establishing therapeutic regime. Description and prediction of the changes of recurrent GBM during the course of treatment contributes to maintaining the chonic state of GBM.

Recurrent glioblastoma; Molecular biology; Individual therapy

10.3969/j.issn.0253-9802.2016.12.002

271000 泰安，泰山醫(yī)學院(丁德智)；250000濟南，山東省千佛山醫(yī)院(丁德智，侯現(xiàn)增，劉廣存)

，劉廣存，E-mail: 13791126712@139.com

2016-09-06)