周建美，魯琪，沈喻

分子靶向治療藥物治療老年非小細(xì)胞肺癌臨床研究進(jìn)展

周建美，魯琪，沈喻

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是臨床中最為常見的肺癌類型，約占所有患者的80%，因本病癌細(xì)胞在機(jī)體中生長、擴(kuò)散及分裂的速度相對較慢，故而臨床中轉(zhuǎn)移時(shí)間較長。同時(shí)在發(fā)病初期，本病一般無明顯臨床癥狀，不易引起注意。在臨床就診患者出現(xiàn)較為明顯的癥狀時(shí)往往已經(jīng)處于中晚期階段，此時(shí)縱使經(jīng)過積極治療，5年存活率亦相對較低。近年隨著分子生物學(xué)及藥學(xué)開發(fā)技術(shù)的不斷發(fā)展和突破，腫瘤治療藥物亦呈現(xiàn)多樣化和個(gè)體化趨勢，其中分子靶向治療藥物是一種新型的臨床效果突出的藥物，與傳統(tǒng)藥物相比而言，不僅對腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的殺傷力，而且對正常細(xì)胞的不良作用更低，故現(xiàn)今逐漸成為治療NSCLC的臨床常用藥。本文對分子靶向治療藥物治療老年NSCLC的相關(guān)臨床報(bào)道進(jìn)行綜述，以期為疾病的治療和臨床用藥提供依據(jù)。

1　以表皮生長因子受體（EGFR）為靶點(diǎn)的治療藥物

EGFR自身即具有絡(luò)氨酸激酶的活性表現(xiàn)，其在機(jī)體中與表皮生長因子（EGF）結(jié)合后可有效激活細(xì)胞核中的相關(guān)基因，促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分裂。有研究發(fā)現(xiàn)肺癌尤其是NSCLC患者體內(nèi)均存在較高水平的EGFR或其配體，此類患者不僅具有較高的惡性程度，而且臨床治療效果往往不佳，預(yù)后較差，現(xiàn)今對于EGFR靶向治療藥物主要包括兩類，即表皮生長因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）和抗EGFR單克隆抗體。

1.1EGFR-TKIs藥物EGFR-TKIs藥物在臨床中應(yīng)用后，可直接作用于EGFR胞內(nèi)的蛋白酪氨酸激酶處，進(jìn)而與 ATP競爭性地在酪氨酸激酶功能域處結(jié)合，不可逆或可逆地對酪氨酸激酶磷酸化進(jìn)行抑制，進(jìn)而達(dá)到治療目的。目前臨床中應(yīng)用的藥物主要包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）、?？颂婺幔▌P美納）及阿法替尼等。

王樂等[1]對EGFR-TKIs聯(lián)合用藥治療NSCLC相關(guān)臨床研究進(jìn)行綜述，認(rèn)為雖然EGFR-TKIs對NSCLC患者單個(gè)基因或蛋白的靶點(diǎn)治療有一定的局限性，但臨床中若聯(lián)合其他藥物進(jìn)行多靶點(diǎn)的治療，多可在降低不良反應(yīng)的同時(shí)提高臨床治療效果，共同增強(qiáng)抗腫瘤的功效，這點(diǎn)值得在臨床中進(jìn)一步探討、分析。白皓等[2]應(yīng)用吉非替尼與厄洛替尼對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行觀察治療，認(rèn)為兩種藥物對EGFR突變陽性的腦轉(zhuǎn)移患者具有較好的治療效果，可將其作為臨床治療藥物，且兩種藥物在腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床治療效果和患者預(yù)后方面均無顯著差異，值得臨床中推廣應(yīng)用。李雅等[3]應(yīng)用吉非替尼對40例NSCLC患者進(jìn)行治療，結(jié)果有效率約72%，中位有效時(shí)間為8～10個(gè)月，并認(rèn)為吉非替尼對于有EGFR基因突變的NSCLC患者療效顯著，可有效延長生存期，提高生活質(zhì)量，值得臨床應(yīng)用。張記良等[4]應(yīng)用特羅凱對晚期NSCLC男性患者進(jìn)行治療，結(jié)果總有效率與化療效果相似，但臨床獲益率顯著優(yōu)于化療組，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，認(rèn)為特羅凱對晚期肺癌男性患者具有顯著治療效果，且不良反應(yīng)多可耐受，值得臨床應(yīng)用。

1.2抗 EGFR單克隆抗體類藥物抗EGFR單克隆抗體藥物是另外一種腫瘤靶向類治療藥物，在臨床中主要用于NSCLC、直腸癌等的治療中，此類藥物在應(yīng)用過程中不僅可直接殺傷有EGFR突變基因的腫瘤細(xì)胞，而且還能增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能，間接增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷力。王靜等[5]對晚期NSCLC治療中應(yīng)用單克隆抗體的研究進(jìn)行綜述，認(rèn)為各類單克隆抗體藥物在臨床治療中均具有積極治療作用，但如何在進(jìn)一步提高臨床療效基礎(chǔ)上降低不良反應(yīng)，仍是目前臨床中面臨的難題?，F(xiàn)今臨床中應(yīng)用較為廣泛的此類藥物主要包括西妥昔單抗、帕尼單抗等。其中西妥昔單抗是一種特異針對EGF受體的IgG1單克隆抗體，在臨床用藥后，可顯著抑制絡(luò)氨酸激酶，阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳導(dǎo)途徑，進(jìn)而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡。肖悅等[6]對西妥昔單抗輔助化療治療進(jìn)展期NSCLC的臨床療效和安全性進(jìn)行Meta分析，認(rèn)為此藥對于進(jìn)展期NSCLC的臨床療效頗佳，但在臨床應(yīng)用過程中應(yīng)密切防止不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)對于臨床報(bào)道，還缺乏大樣本、高質(zhì)量的RCT匯報(bào)。

2　抗腫瘤血管生長的靶向治療藥物

機(jī)體內(nèi)任意器官、組織的生長均離不開血管的血液供應(yīng)，腫瘤在機(jī)體中的生長和轉(zhuǎn)移亦是如此，若腫瘤瘤體失去血管供應(yīng)，亦會(huì)凋亡。近年對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的相關(guān)研究較多，主要是通過抑制 VEGF在機(jī)體中的過度表達(dá)，進(jìn)而起到控制腫瘤的目的。現(xiàn)今臨床中此類藥物主要包括血管內(nèi)皮抑制素和抗VEGF單克隆抗體兩大類。

2.1血管內(nèi)皮抑制素藥物血管內(nèi)皮抑制素藥物是一種對血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖有特異性抑制作用的藥物，不僅可有效抑制血管內(nèi)皮遷移和增殖，而且還能加快血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而起到抑制腫瘤生長的作用。秦海峰等[7]對重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）治療NSCLC的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，認(rèn)為此藥是晚期NSCLC患者治療時(shí)可選用的較為安全、有效的治療方案，這與羅興洪等[8]的研究結(jié)果相似。

2.2抗 VEGF單克隆抗體現(xiàn)今臨床中，此類藥物以貝伐單抗為主，貝伐單抗是美國第一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成藥物，在臨床應(yīng)用中主要通過抑制人類血管內(nèi)皮生長因子進(jìn)而起到抗腫瘤的作用。戚川等[9]對貝伐單抗治療NSCLC的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，認(rèn)為此藥對于晚期非鱗NSCLC患者具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，且具有很好的臨床應(yīng)用前景。張濤等[10]對貝伐單抗聯(lián)合化療治療NSCLC的臨床療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，認(rèn)為貝伐單抗可顯著提高晚期NSCLC患者有效率及生存期，值得臨床聯(lián)合應(yīng)用。

3　多靶點(diǎn)治療藥物

此類藥物最大的臨床特點(diǎn)為可針對多個(gè)不同靶點(diǎn)對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行作用，即在應(yīng)用過程中可通過多個(gè)途徑對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行抑制和殺傷，同時(shí)還具有抗血管生成、增殖的雙重機(jī)制，此類藥物在應(yīng)用過程中不宜與多種單靶點(diǎn)藥物聯(lián)用，因聯(lián)用可能會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)疊加的情況，此類藥物的臨床應(yīng)用具有低毒、高安全性等優(yōu)勢。在臨床中應(yīng)用最為廣泛的藥物包括凡德他尼、舒尼替尼及索拉菲尼等。劉旭春等[11]對多靶點(diǎn)藥物治療NSCLC的臨床報(bào)道進(jìn)行綜述，認(rèn)為多靶點(diǎn)藥物對肺癌具有較好的治療效果，是肺癌分子靶向治療的一個(gè)較好的發(fā)展方向，同時(shí)此類藥物可為臨床治療提供更多選擇，可作為肺癌尤其是晚期患者首選藥物之一，這與周彩存[12]的研究結(jié)果相一致。

4　結(jié)語

分子靶向藥物是一類利用正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞分子生物學(xué)上存在的差異，特定對腫瘤細(xì)胞起抑制作用，最終使其死亡的藥物，其作用途徑主要包括調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖時(shí)信號(hào)傳導(dǎo)的途徑、調(diào)節(jié)血管生成的途徑及抑制腫瘤相關(guān)生成基因的丟失傳導(dǎo)等。在臨床應(yīng)用過程中，分子靶向治療藥物比現(xiàn)今臨床應(yīng)用的放化療等治療方法更為有效，不良反應(yīng)也較小，故而被視為治療腫瘤的最佳治療方法。

近年，隨著分子靶向治療藥物的不斷研發(fā)，個(gè)體化治療方案逐漸成為NSCLC臨床治療新的方向，因此類治療方式不僅臨床效果更佳，且毒副作用更小。在臨床應(yīng)用分子靶向藥物治療過程中，需要醫(yī)護(hù)工作人員較為準(zhǔn)確的掌握相關(guān)藥物分子學(xué)知識(shí)，選擇性的應(yīng)用分子靶向藥物進(jìn)行治療，這不僅能取得較好的臨床治療效果，而且還能控制毒副作用。相信隨著分子生物學(xué)相關(guān)知識(shí)的不斷拓展和分子靶向藥物的不斷研發(fā)和改進(jìn)，越來越多的患者將獲得更佳的治療。

[1]王樂,李明春.表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合用藥治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2015,29(26):1-5.

[2]白皓,熊麗紋,韓寶惠,等.吉非替尼與厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2015,20(11): 1028-1031.

[3] 李雅,常紅莉,王哲,等.吉非替尼靶向治療中晚期非小細(xì)胞肺癌40例[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2015,23(20):2959-2961.

[4]張紀(jì)良,肖昕,鄒金金,等.分子靶向藥(特羅凱)治療晚期非小細(xì)胞肺癌男性患者的臨床療效[J].實(shí)用癌癥雜志,2015,30 (12):1840-1842.

[5]王靜,李峻嶺.單克隆抗體在晚期非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用[J].癌癥進(jìn)展,2012,10 (4):322-325.

[6]肖悅,任春麗,繆李麗.西妥昔單抗輔助化療治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌療效和安全性的Meta分析[J].中國藥房,2015,26(27): 3812-3815.

[7]秦海峰,高紅軍.重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)治療非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展[J].軍事醫(yī)學(xué),2011,35(7):553-555+560.

[8] 羅興洪,趙巖,錢海波,等.重組人血管內(nèi)皮抑制素治療肺癌的研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志,2014,23(13):1525-1531.

[9] 戚川,周彩存.貝伐單抗一線治療NSCLC研究進(jìn)展[J].腫瘤學(xué)雜志,2011,17(4): 294-297.

[10]張濤,袁帥飛,王子平,等.貝伐單抗聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的meta分析[J].中國肺癌雜志,2013,16(2):82-90.

[11]劉旭春,蔣國華.非小細(xì)胞肺癌多靶點(diǎn)藥物治療研究進(jìn)展[J].腫瘤學(xué)雜志,2010,16 (12):918-921.

[12]周彩存.個(gè)體化治療時(shí)代多靶點(diǎn)藥物究竟何去何從-多靶點(diǎn)藥物治療非小細(xì)胞肺癌最新臨床進(jìn)展綜述[J].中國肺癌雜志, 2011,14(11):874-879.

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.02.076

R734.2

C

1671-0800(2016)02-079-02

2015-09-01

（本文編輯：陳志翔）

310002杭州，杭州市腫瘤醫(yī)院

周建美，Email：zhoujianmei1209@163.com