周游，李作孝

(四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川　瀘州　646000)

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在多發(fā)性硬化中的作用

周游，李作孝

(四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川瀘州646000)

多發(fā)性硬化是以炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕卣鞯闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中除神經(jīng)元外的另一大類細(xì)胞，目前研究證明神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在多發(fā)性硬化的炎性脫髓鞘過程中發(fā)揮了重要作用。本文對小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞在多發(fā)性硬化中的作用進(jìn)行綜述。

多發(fā)性硬化;神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞;星形膠質(zhì)細(xì)胞;少突膠質(zhì)細(xì)胞;小膠質(zhì)細(xì)胞

優(yōu)先數(shù)字出版地址:http://www．cnki．net/kcms/detail/51.1688．R.20151228.1653.012．htm l

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種常見的以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)炎性脫髓鞘病變?yōu)樘卣鞯淖陨砻庖咝约膊　Ｋ窃诙喾N因素作用下自身免疫系統(tǒng)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行攻擊，導(dǎo)致髓鞘破壞，繼而造成對運(yùn)動(dòng)、感覺、視覺等的損傷。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)與MS在臨床、病理、免疫等方面有相同特征，是公認(rèn)的MS經(jīng)典動(dòng)物模型。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(neuroglial cell)廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，是神經(jīng)系統(tǒng)的間質(zhì)細(xì)胞，其數(shù)量比神經(jīng)元多得多，成年腦中近90%的細(xì)胞是膠質(zhì)細(xì)胞。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞主要包括星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte，AST)、少突膠質(zhì)細(xì)胞(oligodendrocytes，OLs)、小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia，MG)、室管膜細(xì)胞、施萬細(xì)胞、衛(wèi)星細(xì)胞，它們不僅起支持、營養(yǎng)、再生、協(xié)助代謝等作用，還參與炎癥反應(yīng)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、傳遞，在神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮作用，其中小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞在MS的發(fā)病過程中有重要作用。

1　小膠質(zhì)細(xì)胞

1.1小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫學(xué)特性小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia，MG)是膠質(zhì)細(xì)胞中最小的一種，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，是具有免疫和炎癥雙重功能的膠質(zhì)細(xì)胞，大約占神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的10%～20%。Fu等［1］提出MG作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)定居的吞噬細(xì)胞，在MS等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中能迅速激活，分泌炎性細(xì)胞因子，移植到病變區(qū)域，吞噬細(xì)胞碎片或損壞的神經(jīng)元。目前一致認(rèn)為MG是CNS的主要免疫效應(yīng)細(xì)胞，具有類似于外周巨噬細(xì)胞的作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)中扮演兩面的角色:它們一方面可以發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和生長促進(jìn)作用，另一方面還通過炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生加速組織損傷［2］。

在生理狀態(tài)下，MG具有監(jiān)視作用，當(dāng)CNS微環(huán)境發(fā)生改變時(shí)立即被激活，引起細(xì)胞形態(tài)、行為、基因、蛋白質(zhì)表達(dá)方面的變化，同時(shí)釋放出多種細(xì)胞因子如IL－1β、TNF－α、IL－6等，引起各種不同程度的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡［3］。關(guān)于MG的活化目前認(rèn)為主要是通過由IFN－γ和IL－17介導(dǎo)的經(jīng)典激活途徑和由IL－4和IL－13介導(dǎo)的旁路激活途徑。

1.2MG在MS中的作用目前認(rèn)為MG在MS的炎性脫髓鞘過程中具有兩面性作用，它既是髓鞘的攻擊者和致病因素，又是損傷組織的清道夫。

1.2.1抗原提呈作用MG是腦內(nèi)主要免疫效應(yīng)細(xì)胞，其表面可表達(dá)MHCⅡ、共刺激分子CD80CD86 CD40，使其能夠向細(xì)胞遞呈抗原。另一方面，Goverman［4］認(rèn)為在炎癥情況下，MG能通過交叉提呈功能將髓鞘蛋白提呈給細(xì)胞，但MS/EAE病灶中能夠提呈MHC－Ⅰ限制性髓鞘蛋白表位的細(xì)胞類型仍不明確，有待進(jìn)一步地研究。

1.2.2分泌生物活性物質(zhì)在MS中，活化的MG能夠分泌多種生物活性物質(zhì)，如TNF－α、IFN－γ、IL－4、IL－6、IL－1β、IL－12、IL－8、IL－23、IL－17以及前列腺素類化合物等，起神經(jīng)毒性和神經(jīng)保護(hù)的作用。Centonze等［5］發(fā)現(xiàn)在EAE的早期病灶中，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可以釋放大量的TNF－α，提高紋狀體中氨基酸的傳輸、釋放，通過谷氨酸的興奮性毒性作用損傷CNS神經(jīng)細(xì)胞，從而促進(jìn)突觸變性和樹突棘損失。IL－17是MS發(fā)病中另一個(gè)重要的促炎細(xì)胞因子，IL－17和IL－23通過結(jié)合MG上相應(yīng)受體，促進(jìn)MG分泌趨化因子進(jìn)而增強(qiáng)MS中炎癥反應(yīng)。NO是近年來研究較多的一個(gè)重要因子，內(nèi)生的NO已經(jīng)被證明是由活化的MG和AST產(chǎn)生，NO和超氧陰離子反應(yīng)生成的過氧亞硝酸鹽是強(qiáng)氧化劑，能氧化損傷組織，Yeo等［6］的實(shí)驗(yàn)證明在EAE模型中CD137配體激活的MG可以通過釋放活性氧誘導(dǎo)OLs的凋亡。Jana等［7］的研究也表明它可以導(dǎo)致OLs的死亡。此外，MG分泌的IL－6、IL－23、IL－12等可使Th0極化為Th1和Th17，參與EAE發(fā)?。?］。另一方面，MG分泌的TNF－α、IFN－γ、IL－4等也起神經(jīng)保護(hù)作用。Patel等［9］認(rèn)為TNF－α與TNFR2的結(jié)合可以介導(dǎo)髓鞘再生，它的作用機(jī)理可能與誘導(dǎo)趨化因子CXCL12在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的表達(dá)，促進(jìn)少突膠質(zhì)祖細(xì)胞(oligodendrocyte progenitor cells，OPC)的分化和成熟有關(guān)。Mangalam等［10］的研究表明，在EAE模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的IFN－γ通過下調(diào)IL－17和GM－CSF的表達(dá)，誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)因子生成，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。IL－4是一種抗炎因子，能通過促進(jìn)MG分泌低量IFN－γ和下調(diào)TNF－α表達(dá)發(fā)揮抗炎作用。

1.2.3吞噬髓鞘碎片MS病灶中有大量的變性神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生的髓鞘碎片，MG通過吞噬髓鞘蛋白可觸發(fā)前炎癥因子和NO的釋放，促進(jìn)神經(jīng)炎癥的發(fā)生發(fā)展。另一方面，髓鞘殘片中含有生長抑制因子如NogoA，對OLs的成熟和軸突的生長具有抑制作用，通過吞噬髓鞘碎片促進(jìn)軸突的再生［11］。

1.2.4招募干細(xì)胞和促進(jìn)神經(jīng)形成成人神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)祖細(xì)胞平時(shí)處于相對靜止?fàn)顟B(tài)，具有自我更新和分化為神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞的潛力。有學(xué)者認(rèn)為在MS病灶中MG可以分泌神經(jīng)生長因子如IGF－1，促進(jìn)少突膠質(zhì)祖細(xì)胞的招募和神經(jīng)的再生，參與維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完整性和穩(wěn)定性［12］。

2　少突膠質(zhì)細(xì)胞

2.1少突膠質(zhì)細(xì)胞的免疫學(xué)特性少突膠質(zhì)細(xì)胞(oligodendrocytes，OLs)是CNS內(nèi)的髓鞘形成細(xì)胞，主要與神經(jīng)元間的信息系統(tǒng)交流、形成神經(jīng)纖維髓鞘、抑制神經(jīng)元突觸生長有關(guān)。MS是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘病變?yōu)橹鞯募膊?，在MS中，OLs作為髓鞘形成細(xì)胞是炎癥和免疫攻擊的目標(biāo)，它的凋亡或壞死導(dǎo)致髓鞘的缺失。在MS患者腦組織切片顯示早期病灶部位OLs突起減少，此后細(xì)胞消失;隨著病情加重，最終病變部位的前體細(xì)胞群減少，產(chǎn)生膠質(zhì)細(xì)胞的能力減弱。目前已發(fā)現(xiàn)的MS病灶中OLs的死亡機(jī)理主要是興奮性氨基酸毒性作用、NO及活性氧的氧化損傷、TNF、IFN－γ和細(xì)胞效應(yīng)因子介導(dǎo)的細(xì)胞溶解和凋亡［13］。

2.2OLs在MS中的作用目前認(rèn)為MS中的OLs可以通過產(chǎn)生趨化因子從而促進(jìn)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對髓鞘的侵襲吞噬作用，另一方面，OLs的死亡可能增強(qiáng)環(huán)境中髓鞘抗原和“危險(xiǎn)信號”，從而加快抗原呈遞和免疫刺激的過程［13］。除此之外，OLs是由OPC直接分化而來，在MS中，OLs的死亡可以促進(jìn)OPC增殖分化為OLs從而促進(jìn)髓鞘再生。Cui等［14］的研究表明在MS中OPC比OLs對損傷更敏感，OPC能夠上調(diào)外在的凋亡前體蛋白的表達(dá)，對TNF介導(dǎo)的細(xì)胞死亡更加敏感。

3　星形膠質(zhì)細(xì)胞

3.1星形膠質(zhì)細(xì)胞的免疫學(xué)特性星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte，AST)是CNS中數(shù)量最多的膠質(zhì)細(xì)胞，起到維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、營養(yǎng)支持、再攝取神經(jīng)介質(zhì)以及支持血腦屏障(blood－brain barrier，BBB)等作用。有部分學(xué)者提出MS可能不是原發(fā)于髓鞘或OLs，而是一種AST源性疾?。?5］。

3.2AST在MS中的作用

3.2.1抗原提呈作用一些學(xué)者認(rèn)為在MS中，AST也可以轉(zhuǎn)化為抗原提呈細(xì)胞，在體外表達(dá)MHCⅠ類和Ⅱ類分子，直接激活T細(xì)胞。研究表明，經(jīng)IFN－γ刺激的AST能夠激活和細(xì)胞［16］。

3.2.2釋放活性物質(zhì)在MS中，活化的AST一方面被認(rèn)為是有害的，它可以釋放細(xì)胞因子NO、TNF、IL－6等促炎因子加重MS病理變化。Saikali等［17］證明AST可以合成IL－15，破壞CD8+T細(xì)胞的激活，加重MS發(fā)病中的組織損傷。另一方面，它可以通過合成生長因子與神經(jīng)營養(yǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)元的存活。Mishra等［18］的實(shí)驗(yàn)稱在小鼠的EAE模型中，AST的瘦素可以幫助清除CNS中浸潤的白細(xì)胞從而減輕自身免疫損傷。Watzlawik等［19］的實(shí)驗(yàn)也表明在EAE中，AST可以合成PDGF，促進(jìn)IgM所介導(dǎo)的OPC增殖，有利于髓鞘再生。

3.3形成瘢痕在MS病灶中，AST出現(xiàn)增生肥大，分泌營養(yǎng)因子和細(xì)胞因子，形成膠質(zhì)瘢痕，阻滯少突膠質(zhì)祖細(xì)胞的遷移，從而阻礙髓鞘及軸突再生［20］。

4　展望

到目前為止，MS仍沒有特效藥，治療效果差，易復(fù)發(fā)，難以治愈，通過對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在MS中的作用機(jī)理的進(jìn)一步研究，抑制MG及AST分泌促炎因子減輕它的神經(jīng)毒性作用，增強(qiáng)其神經(jīng)保護(hù)作用，促進(jìn)OLs的增殖、分化、成熟從而髓鞘再生，有望為MS的治療提供新的有效的思路和方法。

［1］FU Ruying，SHEN Qingyu，XU Pengfei，et al．Phagocytosis of microglia in the central nervous system diseases［J］．MolNeurobiol，2014，49(3):1422－1434．

［2］VOGEL D Y，VEREYKEN E J，GLIM J E，et al．Macrophages in inflammatorymultiple sclerosis lesions have an intermediate activation status［J］．JNeuroinflammation，2013，10:35．

［3］FIGUERA－LOSADA M，ROJAS C，SLUSHER B S．Inhibition ofmicroglia activation as a phenotypic assay in early drug discovery［J］．JBiomol Screen，2014，19(1):17－31．

［4］GOVERMAN J．Autoimmune T cell responses in the central nervous system［J］．Nat Rev Immunol，2009，9(6):393－407．

［5］CENTONZE D，MUZIO Luca，ROSSIS，et al．Inflammation triggers synaptic alteration and degeneration in experimental autoimmune encephalomyelitis［J］．J Neurosci，2009，29 (11):3442－3452．

［6］YEO Y A，MARTíNEZGóMEZ JM，CROXFORD JL，et al．CD137 ligand activated microglia induces oligodendrocyte apoptosis via reactive Oxygen species［J］．J Neuroinflammation，2012，9:173．

［7］JANA M，PAHAN Kalipada．Down－regulation of Myelin Gene Expression in Human Oligodendrocytes by Nitric Oxide: Implications for Demyelination in Multiple Sclerosis［J］．JClin Cell Immunol，2013，4:

［8］FLETCHER JM，LALOR S J，SWEENEY CM，et al．T cells in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis［J］．Clin Exp Immunol，2010，162(1):1－11．

［9］PATEL JR，WILLIAMS J L，MUCCIGROSSO M M，et al．Astrocyte TNFR2 is required for CXCL12－mediated regulation of oligodendrocyte progenitor proliferation and differentiation within the adult CNS［J］．Acta Neuropathol，2012，124(6): 847－860．

［10］MANGALAM A K，LUO N，LUCKEY D，et al．Absence of IFN－γincreases brain pathology in experimental autoimmune encephalomyelitis－susceptible DRB1*0301．DQ8 HLA transgenicmice through secretion of proinflammatory cytokine IL－17 and induction of pathogenic monocytes/microglia into the central nervous system［J］．J Immunol，2014，193(10): 4859－4870．

［11］LEE JY，PETRATOSS．Multiple sclerosis:does Nogo play a role?［J］．Neuroscientist，2013，19(4):394－408．

［12］BUTOVSKY O，LANDA G，KUNISG，et al．Induction and blockage of oligodendrogenesis by differently activated microglia in an animalmodel ofmultiple sclerosis［J］．JClin Invest，2006，116(4):905－915．

［13］PATEL J，BALABANOV R．Molecular mechanisms of oligodendrocyte injury in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis［J］．Int JMol Sci，2012，13 (8):10647－10659．

［14］CUI Qiao－ling，KUHLMANN T，MIRON V E，et al．Oligodendrocyte progenitor cell susceptibility to injury in multiple sclerosis［J］．Am JPathol，2013，183(2):516－525．

［15］PARRATT J D，PRINEAS JW．Neuromyelitis optica:a demyelinating disease characterized by acute destruction and regeneration of perivascular astrocytes［J］．Mult Scler，2010，16(10):1156－1172．

［16］WILMS H，SIEVERS J，RICKERT U，et al．Dimethylfumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing the synthesis of nitric oxide，IL－1beta，TNF－alpha and IL－6 in an in－vitro model of brain inflammation［J］．JNeuroinflammation，2010，7:30．

［17］SAIKALIP，ANTEL JP，PITTETC L，etal．Contribution of astrocyte－derived IL－15 to CD8 T cell effector functions in multiple sclerosis［J］．J Immunol，2010，185(10):5693－5703．

［18］MISHRA PK，HSUCHOU H，OUYANG Suidong，etal．Loss of astrocytic leptin signalingworsens experimental autoimmune encephalomyelitis［J］．Brain Behav Immun，2013，34:98－107．

［19］WATZLAWIK JO，WARRINGTON A E，RODRIGUEZ M．PDGF is required for remyelination－promoting IgM stimulation of oligodendrocyte progenitor cell proliferation［J］．PLoSOne，2013，8(2):e55149．

［20］BROSNAN C F，RAINE C S．The astrocyte in multiple sclerosis revisited［J］．Glia，2013，61(4):453－465．

R744.5+1

A

10.11851/j.issn.1673－1557.2016.01.007

李作孝，393616720@qq．com

2015－05－21)